Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica. Universidad de La Sabana. Campus Biomédico

1. CASO CLINICO TERAPÉUTICO
SOAD AMIRA YUSEF MEJIA
RESIDENTE I, MEDICINA CRITICA Y CUIDADO INTENSIVO
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPÉUTICA
UNIVERSIDAD DE LA SABANA

2. Objetivos
 Exponer el caso clínico
 Breve acercamiento a la fisiopatología del TBI
 Revisión farmacológica de los sedantes utilizados en TBI.
 Recomendaciones actuales para sedación en TBI.
 ¿En qué casos y por qué se justifica la profilaxis antibiótica en
TBI?
 Cuál es la evidencia de profilaxis ATB en TBI.

3. Datos personales
 DRC
 EDAD: 49 Años
 ORIGEN: Medellín.
 PROCEDENCIA: Chía.
 OCUPACION: Abogado, docente universitario.
 MOTIVO DE CONSULTA: Traumatismo al caer desde un segundo piso.
 ENFERMEDAD ACTUAL: Paciente ingresa el 14 de noviembre al servicio de
urgencias, traído por bomberos, por cuadro clínico de aproximadamente 15
min de evolución, consistente en caída desde 2 piso, mecanismo de trauma
desconocido. Fue hallado por su esposa, postrado en piso en decúbito prono,
con sangrado en cara, cianótico e inconsciente. Recupera transitoriamente el
estado de conciencia, refiriendo dolor no localizado. Posteriormente se torna
somnoliento y es trasladado a la institución.

4. ANTECEDENTES
 PATOLOGICOS: Hepatitis B?
 QUIRURGICOS: Negativos
 FARMACOLOGICOS: Niega
 ALERGICOS: Penicilinas
 TOXICOS: Niega
 FAMILIARES: Papá hipertenso, Mamá y hermana con Ca. mama.
 REVISION POR SISTEMAS: Niega.

5. EXAMEN FISICO
 Signos vitales: TA 109/63 mmHg TAM 78 mmHg FC 110 lpm FR 21
rpm T 36ºC
 A: Vía aérea permeable con varios episodios de emésis, traquea
central, se deja collar cervical.
 B: Respiración espontánea, sin alteración en la mecánica
respiratoria. Pared torácica sin lesiones, expansión simétrica.
Murmullo vesicular simétrico, conservado.
 C: Palidez mucocutanea generalizada, llenado capilar prolongado,
normotenso.
 D: Anisocoria derecha 5 mm, izquierda 2 mm, Glasgow 9/15, sin
focalización motora. Ojos de mapache.
 E: Se realiza exposición y control de la temperatura, se evidencia
hematoma frontoparietal derecho con crepitación, sin solución de
continuidad del cuero cabelludo, antebrazo izquierdo con deformidad
y crepitación.

6. PARACLINICOS
 Hemograma: leucocitos 16999 N 48.2% L 44.8% HB 15.9 g/dL Hto
48% Plaquetas 417000.
 Cr 1.04 BUN 11.8 TFG 97 ml/min/1.73 m2
 INR 1.14 TTP 24
 NA 146 K 2.78 Cl 109
 Lactato: 3.9

7. ESTUDIOS DE IMAGEN
 TAC DE CRANEO SIMPLE:
 Colección extraaxial compatible con hematoma epidural agudo en
región frontal izquierda, con herniación subfalcial anterior secundaria
de 9.6 cm .
 Zona temprana de contusión hemorrágica en el aspecto inferior de
ambos lóbulos frontales y cerebelosa derecha.
 Hemorragia subaracnoidea en las regiones frontales.
 Fracturas múltiples que comprometen huesos frontales, maxilares y
esfenoides, con afectación de las paredes de las órbitas.
 Fragmento óseo con probable compromiso de trayecto del nervio
óptico.
 Hemoseno secundario.

9.  TAC DE COLUMNA CERVICAL:
 No hay signos de inestabilidad de la columna cervical.
 Cambios degenerativos a nivel atlanto-odontoidea.
 Rx de tórax:
 Silueta cardíaca de forma y tamaño normal
 No se observan lesiones parenquimatosas pulmonares
 Angulos costo y cardiofrénicos libres
 Rx Pelvis:
 No se observan lesiones oseas de origne traumático agudo.

10. Plan
 Se asegura vía aérea mediante IOT. Secuencia de intubación rápida: Midazolam 100 mcg,
Etomidato 20 mg, Rocuronio 50 mg IV.
 Sln salina 0.9% Bolo de 2000 cc, continúa 150 cc/h
 Bolo de sln salina 7.5% 200 cc
 Epaminización: fenitoína 1 gr y continua 125 mg cada 8 horas IV.
 Drenaje de hematoma epidural frontal de 150 cc aproximadamente, comportamiento
intraoperatorio estable.
 Ingreso a UCI: Clínica de edema cerebral e Hipertensión endocraneana, se instauran medidas
de neuroprotección.
 VMI parámetros protectores
 Sedación con Fentanyl 100 mcg/h -Midazolam 3 mg/h para RASS -5
 Cubrimiento antibiótico profiláctico por fracturas en base de cráneo con: Cefazolina 2 gr IV
cada 8 horas/ Metronidazol 500 mg IV cada 8 horas/ Ceftriaxona 2 gr IV cada 12 horas.
 Fenitoína 125 mg IV cada 8 horas

11. Diagnósticos
1. Politraumatismo, mecanismo caída de gran altura.
2. Trauma craneoencefálico moderado. Glasgow de ingreso
9/15.
1. Hematoma Epidural frontal izquierdo
2. Hematoma epidural tardío frontal derecho
3. Contusión hemorrágica frontal bilateral
4. Hemorragia subaracnoidea traumática
5. Fractura conminuta frontotemporal derecha

12. 1. Trauma facial
1. Fractura de los pilares frontomalares bilaterales desplazados
2. Fractura de las paredes laterales y mediales de las órbitas
3. Fractura de los rebordes orbitarios y del piso de la órbita
derecha
4. Atrapamiento de los músculos rectos inferiores bilaterales
5. Fractura de los pilares maxilomalares bilaterales
6. Fractura conminuta de las paredes anteriores de los senos
maxilares bilaterales.
2. Hemoseno bilateral
3. Neuropatía optica derecha postraumática
4. Fractura de antebrazo, tercio distal izquierdo
5. Síndrome febril en estudio

13. Evolución
 Evolución clínica estacionaria, toleró desmonte de soporte
vasopresor, adecuada mecánica respiratoria acoplado a VMI, se
documenta atelectasia basal derecha en manejo con maniobras de
reclutamiento.
 De la parte infecciosa con síndrome febril persistente, leucocitosis
en descenso. Hemocultivos y urocultivo del 17/11 son negativos.
Culminó manejo antibiótico con Cefazolina/Metronidazol y
Ceftriaxona (72 horas de tratamiento), pero ante síndrome febril
persistente y Minibal positivo para E. Coli, el 21/11 se inicia manejo
antibiótico con Piperacilina tazobactam 4.5 gr cada 6 horas.

14.  Se suspendió sedación con fentanyl/midazolam el 17/11 con
switch a dexmedetomidina, sin embargo, no se ha logrado un
despertar adecuado, evidenciando algunos movimientos
espontaneos en tronco y extremidades, sin establecer
contacto con el medio.
 Se decidió suspender dexmedetomidina y continuar analgesia
con hidromorfona. No se documenta nuevos signos de
focalización neurológica.

15. SEDACION EN TRAUMA
CRANEOENCEFALICO

16. Epidemiología
 1.5 millones en USA y 2.5 millones en Europa cada año
 30-45% Mortalidad
 5.3/7.7 millones, discapacidad
 Daño primario: Trauma
 Daño secundario: Microvascular/disregulación del FSC. Puede ser
prevenible!!
Traumatic brain injury-induced autoregulatory dysfunction and spreading depression-related neurovascular uncoupling: Pathomechanisms, perspectives, and therapeutic implications. Peter Toth. J Physiol.
Heart. 2016

17. FSC
Autoregulación
del FSC
Acoplamiento
neurovascular
Ajusta el FSC a
las necesidades
metabolicas
Ajustar RVC en respuesta
a cambios en PPC para
mantener un FSC casi
constante
PPC=PAS -PIC
Integra mecanismos
miogénicos, metabólicos
y simpáticos.
Estrés
oxidativo
Deterioro
cognitivo
Traumatic brain injury-induced autoregulatory dysfunction and spreading depression-related neurovascular uncoupling: Pathomechanisms, perspectives, and therapeutic implications. Peter Toth. J Physiol.

18. Traumatic brain injury-induced autoregulatory dysfunction and spreading depression-related neurovascular uncoupling: Pathomechanisms, perspectives, and therapeutic implications. Peter Toth. J Physiol.
Heart. 2016

19. Consecuencias
 Edema citotóxico: hipermetabolismo neural, pérdida de gradientes
iónicos, liberación de glutamato.
 Aumento de PIC por aumento en el volumen cerebrovascular.
 “Vasoparálisis”
 Lesión microvascular inducida por presión (Aumento del CVB) con
disrupción de BHE y edema vasogénico.
 Desacople neurovascular: deterioro cognitivo. (proteína tau, B-
amiloide, Fibronectina)
Traumatic brain injury-induced autoregulatory dysfunction and spreading depression-related neurovascular uncoupling: Pathomechanisms, perspectives, and therapeutic implications. Peter Toth. J Physiol.
Heart. 2016

21. Traumatic brain injury-induced autoregulatory dysfunction and spreading depression-related neurovascular uncoupling: Pathomechanisms, perspectives, and therapeutic implications. Peter Toth. J Physiol.
Heart. 2016

22. Despolarizaciones recurrentes
 Alteración en la homeostasis iónica
 Edema, hiperlactatemia, acidosis metabólica, liberación de
glutamato y Ca.
 En la zona de isquemia y penumbra: alteración oferta-
demanda metabólica.
 Silenciamiento de actividad eléctrica cerebral: depresión
expansiva (K/glutamato)
Traumatic brain injury-induced autoregulatory dysfunction and spreading depression-related neurovascular uncoupling: Pathomechanisms, perspectives, and therapeutic implications. Peter Toth. J Physiol.
Heart. 2016

23. Traumatic brain injury-induced autoregulatory dysfunction and spreading depression-related neurovascular uncoupling: Pathomechanisms, perspectives, and therapeutic implications. Peter Toth. J Physiol.
Heart. 2016

24. Hiperactividad simpática paroxística
(PSH)
 Asociada a peores desenlaces.
 79.4% Asociada a TCE
 Hipermetabolismo
 Glasgow, funcionalidad, estancia hospitalaria, deterioro
cognitivo.
 Inmunosupresión, hipertermia, daño cardíaco, pérdida de peso
(25%)
Perkes, I., Menon, D., Nott, M., & Baguley, I. (2011). Paroxysmal sympathetic hyperactivity after acquired brain injury: A review of
diagnostic criteria. Brain Injury, 25(10), 925-32.

25. Perkes, I., Menon, D., Nott, M., & Baguley, I. (2011). Paroxysmal sympathetic hyperactivity after acquired brain injury: A review of
diagnostic criteria. Brain Injury, 25(10), 925-32.

26. Perkes, I., Menon, D., Nott, M., & Baguley, I. (2011). Paroxysmal sympathetic hyperactivity after acquired brain injury: A review of
diagnostic criteria. Brain Injury, 25(10), 925-32.

27. OBJETIVOS
Sincronía VMI
CMRO2
PIC
FSC
Convulsiones
Dolor/ansiedad
Agitación
PPC
VSC
Spreading
depession

28. PROPOFOL

29. Características
 Derivado del Fenol, ácido débil.
 Fosprofol: profarmaco
 Sln intravenosa 1% (10 mg/ml): emulsión 10% de aceite de soya, 2.25% glicerol y
1.2% glicerofosfolípido purificado de huevo.
 1ml: 0.1 gr grasa (1.1 Kcal)
 EDTA o metabisulfito de sodio para inhibir crecimiento bacteriano.

31. Farmacocinética
 pKa 11
 Luego de bolo rápido equilibrio entre [plasmática] y
[cerebral]: 1-3 min
 El equilibrio se alcanza dependiendo de la tasa y duración
de la infusión.
 Equilibrio lento entre tejido adiposo-muscular y plasma con
infusiones prolongadas.

33. Unión fuerte
a proteínas
(97 - 98%)
Volumen de
distribución
3-6 L/kg (955
Vs 1666 L)
Metabolismo
hepático
Excreción
renal 88%
Vida media
Aclaramiento 2 L/min
(1.6 a 3.4 L/min en un
adulto 70 kg). 1.46
L/min
Eliminación por conjugación ha
metabolitos inactivos: 2,6-di-
isopropil-1,4-quinol
Sulfoconjugación/Glucoronoconjug
ación 50% dosis
Hydroxypropofol- (33% la
potencia hipnótica)
Hidroxilación del anillo bencenico en la
posición 4 por el citocromo 2B6
Terminal luego de 10 días de
infusión: 1 a 3 días.
Terminal: 5-31 horas
Contextual 5-10 min

34. Dosis
 Infusión inicial 0.3 mg/kg/h por 5 min
 Incrementar 0.3-0.6 mg/kg/h cada 5 a 10 min
 Mantenimiento 0.3-3 mg/kg/h
 No exceder 4 mg/kg/h

35. Oddo, M., Crippa, I., Mehta, S., Menon, D., Payen, J., Taccone, F., & Citerio, G. (2016). Optimizing sedation in patients with acute brain
injury. Critical Care (London, England), 20(1), 128.

36. Síndrome de infusión de propofol (PRIS)
Resulta en varias alteraciones metabólicas asociadas con una
crisis celular energética debido a un desequilibrio entre la
oferta y la demanda de energía. Puede conducir a estrés y
necrosis de células musculares periféricas y cardiacas.
Signos tempranos causados por inhibición de la
cadena respiratoria.
Signos tardíos por inhibición de la oxidación de
ácidos grasos.
The pathophysiology of propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome. Beatrice Vasile. Intensive Care Med (2003)

37. Factores de riesgo
 Infusión >5 mg/kg/h por >48 horas
 Utilizar altas concentraciones (2% vs
1%)
 Niños/ancianos
 Pacientes críticos, obesos, con baja
ingesta de carbohidratos y trastornos
innatos de la oxidación mitocondrial
de ácidos grasos.
 Infusión concomitante con
catecolaminas y esteroides.
Manifestaciones clínicas
 Acidosis metabólica
 Arritmias
 Falla cardíaca
 Rabdomiolisis
 Hiperlipidemia
 Hígado graso
The pathophysiology of propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome. Beatrice Vasile. Intensive Care Med (2003)

38. Correlaciones significativas
 Entre arritmias y otros cambios ECG (R = 0.87, p < 0.001), dosis
acumulada (R = 0.47, p < 0.001) y tasa de infusión (R = 0.38, p < 0.001).
 Edad >55 años y ambos: dosis alta (R = –0.34, p < 0.001) y arritmia (R =
–0.39, p < 0.001).
 Altas dosis, infusiones prolongadas, fiebre y TCE se asocian con mayor
mortalidad.
 Acidosis metabolica y falla cardíaca ocurren tempranamente: Dosis
dependiente
 Arritmias y otros cambios ECG, rabdomiolisis, tardías: Duración de la
infusión.
The pathophysiology of propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome. Beatrice Vasile. Intensive Care Med (2003)

39. Fisiopatología
 Estructura similar a la coenzima Q, bloquea la transferencia de
electrones a los complejos
 Complejo I más sensible a la inhibición por propofol
 Pérdida de protones por disfunción de la ATP sintasa.
 Pérdida del potencial transmembrana
The pathophysiology of propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome. Beatrice Vasile. Intensive Care Med (2003)

40.  INHIBICION DE LA B-OXIDACION
 Niveles elevados de C4 carnitina
 Inhibición del transportador de AG carnitina- acyl transferasa I,
que es activada por AMPK.
 Altera de señalización por coenzima Q atenuando la
activación de la oxidación de AG por la AMPK.
The pathophysiology of propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome. Beatrice Vasile. Intensive Care Med (2003)

41. The propofol infusion ‘syndrome’ in Intensive Care Unit : from pathophysiology to prophylaxis and treatment. V. PAPAIOANNOU. Acta Anaesth. Belg., 2008

42. Toxicidad cardíaca
 ALTERACIONES BIOQUIMICAS:
 Antagonismo B-adrenérgico y de los canales de Ca: Alteración en
contractilidad.
 Inhibición de la B-oxidación: Aumento de AGL como factor pro-
arrítmico.
 Acumulación de L-carnitina: Inhibe la entrada de potasio, up-
regulation de Rc alfa 1, acumulación de Ca. Alteración en
gradientes iónicos, muerte celular.
The propofol infusion ‘syndrome’ in Intensive Care Unit : from pathophysiology to prophylaxis and treatment. V. PAPAIOANNOU. Acta Anaesth. Belg., 2008

43. Trastornos de aprendizaje y memoria
Apoptosis, crecimiento neuronal y formación de sinapsis
Sebastian et al. Neurogenesis en el hipocampo, empeoramiento
neurocomportamiento y función motora.
Receptor p75 de neutrofina (p75NTR) y su ligando Pro-BDNF.
Propofol aumenta la expresión de Pro- BDNF

46. MIDAZOLAM
- 8-cloro-6-(2-fluorofenyl)-1-
metyl-4H-imidazol.
- C18H13CIFN3
- Peso molecular: 362.25

47. pH 2-3.7pH 5-8

49. Presentación
 Midazolam hidrocloride
 Cada ml 1 o 5 mg
 Cada ml contiene ingredientes inactivos:
0.8% cloruro de sodio, 0.01% edetate
disodico, 1% benzyl alcohol como
preservativo
 pH se ajusta a 2.5-3.7 con hidróxido de
sodio o ácido hidroclorhidrico.

50. Sitios de acción
• Acción ansiolítica,
hiponótica,
sedante.
• Cerebelo
GABA-
benzodiacepinínico
1 (ω1)
• Acción relajante
muscular
• Cuerpo estriado y
medula espinal.
GABA-
benzodicepínico 2
(ω2) • Periférico
• Renal
GABA-
benzodiacepínico 3
(ω3)

51. FARMACOCINÉTICA
 Profármaco
 94% Unión a proteínas
 Volumen de distribución: 1 a 3.1 L/Kg
 Vida media de eliminación: 1.8 a 6.4 horas (3 horas)
 Clearance: 0.25 a 0.54 L/h/kg. Disminuye al aumentar la dosis.
 Absorción IM o IV.
 IM: Cmax 50% de la intravenosa

52. Metabolismo
 Biotransformación mediada por citocromo P450 -3A4.
 1-Hidroxy- midazolam (alfa –hidroxymidazolam): producto activo (60-
70%)
 Afinidad por el Rc 20% Rc 7%.
 Excreción urinaria por glucoronidación

53. Excreción
Edad/Falla
cardíaca/Cirrosis/Bajo
gasto
1-hydroxy-midazolam,
glucoronido
conjugación. 57%
Pequeñas cantidades:
4-hydroxy- y
dihydroxy-midazolam.
0.5% Inalterado

54. Sedación en TCE
 Más susceptible a acumulación tisular por su liposolubilidad.
 Despertar tardío, retraso en weaning.
 Taquifilaxis: hace difícil el control de PIC.
 25 Vs 15% Disminución MAP.
 Efectividad equivalente al propofol en control de PIC y PPC.

55. Oddo, M., Crippa, I., Mehta, S., Menon, D., Payen, J., Taccone, F., & Citerio, G. (2016). Optimizing sedation in patients with acute brain
injury. Critical Care (London, England), 20(1), 128.
Efectos
 ↓ CMRO2, ↓ CBF leve ↓ ICP
 Preserva reactividad cerebral a CO2
 Aumenta umbral convulsivo
 Amnesia
 Rápido inicio de acción: agitación psicomotora
 Menor inestabilidad hemodinámica

56. Desventajas
 Acumulación de metabolitos retrasando al valoración neurológica luego de
suspenderlo.
 Los bolos reduce MAP y PPC
 Síndrome de retirada
 Apnea y supresión de reflejo de la tos.
 Taquifilaxis luego de 72 horas
 Efecto plateau en reducción de PIC: aumentar dosis no tiene efecto.
 Delirium
 Rc Leucocitarios para BZP: Inmunosupresión.
Flower, Oliver, and Simon Hellings. "Sedation in Traumatic Brain Injury." Emergency Medicine International 2012 (2012).

57. DOSIS
 Inducción: 0.1 mg/kg
 Mantenimiento: 0.01–0.2 mg/kg/h
 Estatus convulsivo: 0.05-2 mg/kg/h
Flower, Oliver, and Simon Hellings. "Sedation in Traumatic Brain Injury." Emergency Medicine International 2012 (2012).

58. Midazolam VS Propofol
PIC refractaria:
Propofol por
efecto en
metabolismo
cerebral.
Propofol
disminuye >PPC
Control PIC con
midazolam
requiere >dosis:
bioacumulación,
prolonga coma,
weaning y
estancia.
Propofol más
costoso
Oddo, M., Crippa, I., Mehta, S., Menon, D., Payen, J., Taccone, F., & Citerio, G. (2016). Optimizing sedation in patients with acute brain
injury. Critical Care (London, England), 20(1), 128.

59. INTERACCIONES
Uso concomitante con otros sedantes
• Opiodes/Barbitúricos
P450-3 A4
• Cimetidina/eritromicina/diltiazem/verapamilo/ketoconazol/itraconazol
• Efecto prolongado: disminuye su clearance.
No interacciones significativas
• Premedicación anestésica
• Relajantes neuromusculares.

60. - Sedación profunda y pobres desenlaces a
largo plazo: mortalidad, deterioro. cognitivo y
complicaciones psicológicas
- Instaurar a la par de la reanimación
- Identificar causas de fracaso

61. Sedación “Light sedation”
Regla
3 C
Calmado
Confortable
Cooperativo

64. Valorar agitación
Compromiso de
PPC/Hipoxemia/sepsis/Fiebre/Electrolitos/Medicamentos/Trastornos del
sueño.
Dolor/ansiedad/Síndromes de retirada/disconfort por VMI/disfunción
intestinal/zonas de presión

66. Sedación leve o no sedación: es la clave
 Sedantes de corta acción y fácil titulación
 Propofol/dexmedetomidina
 Estrategias basadas en opioides
 Morfina-haloperidol
 Benzodiacepinas?

67. Benzodiacepinas
 Reservarse para indicaciones específicas: sedación durante
procedimientos, convulsiones, agitación intratable, paliación o
patologías cerebrales graves.
 Administración continua titulada?
 Titular la dosis: infusión continua titulada se prefiere a
continua.
 No suspender sedación

68. Objetivo: Comparar seguridad y eficacia de sedación con
Dexmedetomidina VS Midazolam en pts ventilados
Estudio Prospectivo, doble ciego, aleatorizado.
68 centros en 5 paises (Marzo 2005- Agosto 2007)
Valoración con RASS y CAM-ICU
Dexmedetomidina (0.2-1.4 μg/kg/h [n=244]) o midazolam (0.02-0.1
mg/kg/h [n=122]) titulado para sedación ligera (RASS −2 y 1).
Resultado primario: Porcentaje de tiempo en rango de RASS
Secundario: Delirium

71. 85 Pacientes con TCE severo con infusión de
dexmedetomidina en Vanderbilt University Medical Center
entre 2006–2010.
Durante la infusión de dexmedetomidina el uso de opioides y
sedantes disminuyó significativamente (p < 0.001 and p <
0.05). MAP, SBP, DBP y FC no disminuyó significativamente (p
< 0.001). RASS y GCS mejoraron respecto a valores pre-
infusión

73. Dexmedetomidina
 Efecto alfa-2 agonista predominante
 Disminuye la actividad simpática desde locus ceruleus y actividad
neuronas motoras espinales y vías espinotalamicas.
 Efecto analgesico.
 Hiperactividad simpática paroxísitica
 Preserva función de neutrófilos/inmunomodulador
 Ciclo de sueño-vigilia mas estable.
 No depresión respiratoria.

74. - Dexmedetomidine hydrochloride
- Estéreo isómero de la medetomidina: S-enantiomero de
medetomidina
- (+)-4-(S)-[1-(2,3 dimetilfenil)etil] imidazol monoclorhidrato.

75. Carbono quiral
 Estereoisomero/enantiomero
 “Handedness”: una molécula no se puede superponer a su
imagen en el espejo.
 Las 2 imágenes: enantiomeros
 Carbono quiral: un átomo de carbono con 4 sustituyentes
diferentes.
Chiral Drugs: An Overview. Lien Ai Nguyen1, Hua He2, Chuong Pham-Huy3. International journal of Biomedical science. 2006

76. Importancia
 El cuerpo es un selector quiral. Interactúa con cada fármaco
racémico de manera diferente y metaboliza cada enantiómero
por una vía separada para generar diferentes actividades
farmacológicas.
 Enantiomero biactivo (efecto terapéutico): Eutomero
 Enantiomero menos activo (inactivo, efecto adverso,
toxicidad): Distomero
Chiral Drugs: An Overview. Lien Ai Nguyen1, Hua He2, Chuong Pham-Huy3. International journal of Biomedical science. 2006

80. Farmacocinética
pKa: 7.1
94% Unión a proteínas
• Fentanil, ketorolaco, teofinlina, digoxina y lidocaina.
Volumen de distribución: 2.1-2.6 L/kg
Vida media distribución: 6 min
Vida media: 2 horas
Clearance: 0.7-0.9 L/h/K- 39 L/h

82. Metabolismo
 Biotransformación implica tanto la glucuronidación directa y
el metabolismo mediado por el citocromo P450.
N-glucuronidación
• Metabolitos
inactivos.
Hidroxilación
alifática
• Mediado por
CYP2A6, CYP1A2,
CYP2E1, CYP2D6 y
CYP2C19)
• Genera: 3-hidroxi-
dexmedetomidina,
glucurónido de 3-
hidroxi-
dexmedetomidina, y
3-carboxi-
dexmedetomidina
N-metilación
• 3-hidroxi N-metil-
dexmedetomidina,
dexmedetomidina 3-
carboxi-N-metilo y
dexmedetomidina N-
metil-O-glucurónido.

83. Interacciones CYP2D6

84. Presentación
- 200 mcg/2 mL (100 mcg/mL)
- Diluir en sln salina 0.9%: 4 mcg/mL
- 2 mL en 48 mL de SSN
- Dosis: 0.2-1.4 mcg/kg/h

85. Oddo, M., Crippa, I., Mehta, S., Menon, D., Payen, J., Taccone, F., & Citerio, G. (2016). Optimizing sedation in patients with acute brain
injury. Critical Care (London, England), 20(1), 128.

86. Objetivo: evaluar si la transición de la sedación con BZP a
dexmedetomidina altera la memoria del paciente y la incidencia de
ansiedad, depresión o trastorno por estrés agudo (TEA).
Metodología: Transición de sedación continua con BZP a
dexmedetomidina o midazolam.
Se tituló para lograr puntajes de agitación de sedación de Riker de 3 a
4.
Antes del alta hospitalaria se administró el cuestionario sobre las
experiencias estresantes en UCI, la escala de ansiedad y depresión
hospitalaria para valorar los recuerdos, Depresión y manifestaciones
de TEA.

87. Resultados
 La meta en sedación y analgesia fue similar.
 Dexmedetomidina >dolor y agitación.
 Media de duración de VM: 2.9 VS 3.4 días
 Recuerdo de experiencias: 8.5 VS 18.5 (p= 0.015)
 Ansiedad y depresión similares
 TEA: 12.5 VS 62.5% (p= 0.063)
 Delirium: 1 VS 5 (p= 0.07)

89. ¿Qué sentían?
 Pesadillas 50%
 Miedo a estar solos 50%
 Sentimientos de muerte 62.5%
 Disconfort con el TOT 62.5%
 Angustia por no poder hablar 87.5 VS 50%

90. OPIOIDES
FENTANYL
REMIFENTANYL

91. Mecanismo de acción
AC
SUSTANCIA P
GABA
DOPAMINA
NORADRENALINA
ACETILCOLINAINSULINA/SOMATOSTATINA/GLUC
AGON/VASOPRESINA

92. Péptidos opioides endógenos
Proopiomelanocortina
• B-Endorfina
• ACTH
• MSH
• B- lipoproteína
• Núcleo arqueado y
NTS
• Sistema límbico y
médula espinal
Proencefalina
• Met-encefalina
• Leu-encefalina
• Asta dorsal de la
médula (dolor)
• Hipocampo, corteza
cerebral (afecto)
• Bulbo (SNA)
Prodinorfina
• Dinorfina A
• Dinorfina B
• Neoendorfina

93. Localización de receptores
•Caudado-putamen
•Tálamo/amigdala
•Nucleo del rafe
•Sustancia gris periacueductal
•Ganglios de la raíz dorsal
•Hipocampo
•Corteza
•Cadudado.putamen
•Amígdala
•Ganclios de la raíz dorsal
•Hipotálamo
•Mesencéfalo
•Corteza
•Tubérculo olfatorio
•Amígada
•Accumbens
•Tálamo/hipotálamo
•Sustancia negra
•S. Gris periacueductal
•Ganglios de la raíz dorsal.

94. FENTANYL
- Fentanyl citrato:N-(1-fenetil-4-
piperidil) propionanilide citrato
(1:1).
- Lipofílico
- Peso molecular: 336.5
- pKa: 7.3

95. Presentación
 0.5 mg/10 ml
 500mcg/10 ml
 50 mcg/ml

96. Farmacocinética
Unión a proteínas
• 80-85%
Volumen de distribución
• 3 to 8 L/kg
• 0.8 to 8 L/kg Compromiso hepático.
Metabolismo
• P450 3 A4
• Dentro de 72 h el 75% de la dosis se excreta en la orina
• <10% Inalterado.
• Dealquilación, hidroxilación e hidrólisis amida a metabolitos inactivos
Vida media
• 7 horas
• 3- 12 horas
Clearance
• 27 – 75 L/h
• 3 – 80 L/h Compromiso hepático
• 30 – 78 L/h Lesión renal

97. Efectos
Analgesia
supraespina
l
μ1 Depresión
respiratoria
Bradicardia.
Adicción.
μ2
Sedación
Analgesia
espinal.
κ Analgesia.
Comportami
ento.
Epileptogén
ico
δ

98.  Analgesia como efecto primario.
 Junto con hipnóticos para disminuir dosis
 Hipotensión: supresión tono simpático, liberación de
histamina.
 Aumento de la PIC y disminución PPC: autoregulación
cerebral.
 No cambios significativos en CMO2
Oddo, M., Crippa, I., Mehta, S., Menon, D., Payen, J., Taccone, F., & Citerio, G. (2016). Optimizing sedation in patients with acute brain
injury. Critical Care (London, England), 20(1), 128.

99. Dosis
 Inicial: 2 a 4 mcg/kg
 25 a 50 mcg c/ 15 a 30 min
 Infusión: 0.5 a 2 mcg/kg/h
 Anestesia: 2-10 mcg/kg/h
Flower, Oliver, and Simon Hellings. "Sedation in Traumatic Brain Injury." Emergency Medicine International 2012 (2012).

100. Interacciones
Total
843
512
Mayores
679
Moderadas
12
MenoresAntiretrovirales
Acetaminofen
Epinefrina
Atropina
Amiodarona
Omeprazol
Verapamilo
Fenitoina
Dexametasona
Estradiol
Clonidina

101. Reacciones adversas
Muy común >10%:
Somnolencia,
mareo.
Común 1-
10%:Sedación,
pirexia, fatiga,
letargia, tremor,
dolor de cabeza,
ansiedad, disforia,
irritabilidad,
escalofríos.
SNC
Común 1% al
10%: Taquicardia
Poco común
0.1% al 1%):
Taquicardia
sinusal, dolor
torácico, HTA,
hipotensión,
palpitaciones.
CV Muy común
>10% :
Nausesa
(18%), vómito
(10%),
constipación.
Común 10-
10%: boca
seca,
distención
abdominal,
dispepsia,
RGE,
anorexia,
estomatitis
GI
Poco común
0.1% - 1%:
Retención
urinaria
GU
Flower, Oliver, and Simon Hellings. "Sedation in Traumatic Brain Injury." Emergency Medicine International 2012 (2012).

102. Hematológico
• Anemia, neutropenia, linfadenopatías,
Trombocitopenia, leucopenia
• Hiperglicemia
• Hiperlactatemia
• Hipoalbuminemia
Metabolico
• Astenia
• Pérdida de peso
• Hipokalemia/hiponatremia/Hipocalcemia
Osteomuscular
• Lumbalgia, artralgias, edema en
articulaciones.
• Contracciones musculares involuntarias.
• Rigidez muscular.
Respiratorio
• Disnea, rinitis
• Apnea, depresión respiratoria.
Flower, Oliver, and Simon Hellings. "Sedation in Traumatic Brain Injury." Emergency Medicine International 2012 (2012).

103. Remifentanil
 Agonista de Rc ω
 Metabolizado por esterasas
 Vida media: 8-10 min
 Pertenece al grupo de las 4-
anilidopiperidinas.
 Clorhidrato del éster metílico del ácido 3-
[4 -metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)-
fenilamino]-1-piperidina] propanoico.
 Peso molecular de 412.9D

104. Farmacocinética
 70% unión a proteínas
 Vida media 1-20 min
 Vd: 350 ml/kg
 Metabolismo: Hidrólisis del propanoico acido-metil ester por esterasas no
especificas en sangre y tejidos.
 Excreción renal como metabolito inactivo: acido carboxilico.
 Vida media de eliminación 90 min.
 Clearance 40 ml/min/kg

105. Dosis
 Bolo: 1 mcg/kg
 Infusion: 0.0125– 1 mcg/kg/min
Flower, Oliver, and Simon Hellings. "Sedation in Traumatic Brain Injury." Emergency Medicine International 2012 (2012).

106. Presentación
 Vial 1 mg en 3 ml
 Vial 2 mg en 5 ml
 Vial 5 mg en 10 ml

107. Ventajas
 Mínimo efecto sobre FSC y CMRO2
 Rápido inicio de acción
 Menos nauseas
 Estabilidad hemodinámica
 Metabolismo independiente de función hepática y renal.
Oddo, M., Crippa, I., Mehta, S., Menon, D., Payen, J., Taccone, F., & Citerio, G. (2016). Optimizing sedation in patients with acute brain
injury. Critical Care (London, England), 20(1), 128.

108. TIOPENTAL
(5-ethyl- 5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbituric
acid)
Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Thiopental . Hélène Russo1 and Françoise Bressolle2 . 1998

109. Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Thiopental . Hélène Russo1 and Françoise Bressolle2 . 1998

112. Farmacocinética
 80% Unión a proteínas
 pK2 7.45
 Vd: 0.417-3.5 L/Kg/h
 Inicio de acción 10 a 40 seg, máximo efecto 1 min.
 Duración por 8 min
 Vida media 3- 22 horas
Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Thiopental . Hélène Russo1 and Françoise Bressolle2 . 1998

113.  Metabolismo: oxidación e hidroxilación en el átomo de
carbono terminal de la cadena lateral de 1-metil-butilo.
 P450 (CYP)
 CYP3A3 y CYP3A4
 Clearance: 0.070 a 0.136 L/h/kg
 TCE: 0.121 L/h/kg
Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Thiopental . Hélène Russo1 and Françoise Bressolle2 . 1998

114. Interacciones
 Relajantes musculares, los precipita.
 Disminuye los efectos de los anticoagulantes, digoxina,
betabloqueantes, corticoides, quinidina y teofilina.
 Prolonga la acción de los IMAO y cloranfenicol
Roberts, Derek, Babar Haroon, and Richard Hall. "Sedation for Critically Ill or Injured Adults in the Intensive Care Unit." Drugs 72, no. 14 (2012):
1881-916.

115. Indicaciones
 Estatus epiléptico refractario
 Elevación de PIC refractaria.
 Cochrane: No está indicado para mantener la sedación ni
profilácticamente para evitar elevación de PIC
 Seguimiento con EEG para titular infusión, >40 mg/dL.
Roberts, Derek, Babar Haroon, and Richard Hall. "Sedation for Critically Ill or Injured Adults in the Intensive Care Unit." Drugs 72, no. 14 (2012):
1881-916.

116. Oddo, M., Crippa, I., Mehta, S., Menon, D., Payen, J., Taccone, F., & Citerio, G. (2016). Optimizing sedation in patients with acute brain
injury. Critical Care (London, England), 20(1), 128.

117. Presentación y dosis
 Inducción: 2–5 mg/kg EEG estallido supresión: 40 mg/kg
 Continuar infusión a 4–8 mg/kg/h, titulado por EEG
 Vial 0,5 y 1 gr
 Reconstituir con sln salina 0.9% o DAD5%:
 1 g en 50 ml de solución ==> 2% <== 0,5 g en 25 ml
 1 g en 40 ml de solución ==> 2,5% <== 0,5 g en 20 ml
 1 g en 20 ml de solución ==> 5% <== 0,5 g en 10 ml
Flower, Oliver, and Simon Hellings. "Sedation in Traumatic Brain Injury." Emergency Medicine International 2012 (2012).

118. KETAMINA
 2-(0-clorofenyl)-2-(metilamino) ciclohexanona hidrochlorato.
 pH 3.5-5.5
 S-enantiomero
 pKa 7,5
Ketamine for Analgosedation in Critically Ill Patients Brian L. Erstad PharmD, Asad E. Patanwala PharmD. Journal of intensive care. Oct.2016

120. Farmacocinética
50% unión a
proteínas
Inicio de
acción 1 min
• Duración
10-15 min
Vida media
5-17 min
• Eliminación
180 min
Vd
• 5 VS 16
L/kg
Metabolismo
hepático
• CYP2B6,
CYP2C8/9
y CYP3A4
• N-
demetilación/
hidroxilación
• Norketamina
(1/5 a 1/3
potencia)
• Hidroxil-
norketamina
Eliminación
renal
Ketamine for Analgosedation in Critically Ill Patients Brian L. Erstad PharmD, Asad E. Patanwala PharmD. Journal of intensive care. Oct.2016

121. Indicaciones
 Amnesia, analgesia y sedación dosis-dependiente.
 Aumento de la PIC? Sólo en alteración del FSC
 Aumento MAP, FSC y mejora PPC
 Potencial epileptogénico?
 Inhibe liberación de glutamato
 Entrada de Ca. : anticonvulsivante. Aumento de Rc NDMA y
disminución GABA
Ketamine for Analgosedation in Critically Ill Patients Brian L. Erstad PharmD, Asad E. Patanwala PharmD. Journal of intensive care. Oct.2016

122.  Activación simpática: mantiene MAP, taquicardia y
broncodilatación.
 Efecto antiinflamatorio: inhibe la producción de citoquinas pro-
inflamatorias.
Roberts, Derek, Babar Haroon, and Richard Hall. "Sedation for Critically Ill or Injured Adults in the Intensive Care Unit." Drugs 72, no. 14 (2012):
1881-916.

123. Oddo, M., Crippa, I., Mehta, S., Menon, D., Payen, J., Taccone, F., & Citerio, G. (2016). Optimizing sedation in patients with acute brain
injury. Critical Care (London, England), 20(1), 128.

124. Desventajas
 Alucinaciones durante la anestesia disociativa.
 Delirium
 Experiencias de disociación corporal
 Flashbacks
 Hiperlagrimación, sialorrea
 Taquicardia
 Aumento del consumo miocárdico de O2.
Roberts, Derek, Babar Haroon, and Richard Hall. "Sedation for Critically Ill or Injured Adults in the Intensive Care Unit." Drugs 72, no. 14 (2012):
1881-916.

125. Presentación y dosis
 10, 50 o 100 mg/ml
 10 mg/ml…. Vial 20 ml
 50 mg/ml ….Vial 10 ml
 100 mg/ml ….Vial 5 ml
 Induccón: 2 mg/kg
 Mantenimiento: 50 mcg/kg/min
Flower, Oliver, and Simon Hellings. "Sedation in Traumatic Brain Injury." Emergency Medicine International 2012 (2012).

126. Interacciones
 Inductores de CYP2C9: carbamazepina, fenitoína,
fenobarbital, rifampicina.
 Inhibidores CYP2C9: Gemfibrozil, Nicardipina, sulfadiazina.
 Inhibidores CYP3A4: Claritromicina, Antiretrovirales, Azoles.
 X: ácido fusidico, zolpidem.

127. Oddo, M., Crippa, I., Mehta, S., Menon, D., Payen, J., Taccone, F., & Citerio, G. (2016). Optimizing sedation in patients with acute brain
injury. Critical Care (London, England), 20(1), 128.

128. Oddo, M., Crippa, I., Mehta, S., Menon, D., Payen, J., Taccone, F., & Citerio, G. (2016). Optimizing sedation in patients with acute brain
injury. Critical Care (London, England), 20(1), 128.

129. PROFILAXIS ANTIBIOTICA EN TBI

130. ¿POR QUÉ DAR PROFILAXIS
ATB?

131.  Las fracturas de la base del cráneo (7.15-8%) predisponen a
meningitis por el posible contacto directo de las bacterias en
los senos paranasales, nasofaringe y oído medio con el CNS
 Las fístulas de LCR (2-20.8%) se ha asociado con un riesgo
mayor de desarrollar meningitis.
 Aunque los ATB profilácticos se han empleado extensamente,
su rol en prevenir la meningitis bacteriana no está establecido.

132. ¿Qué huesos conforman la base del
cráneo?
Conecta y separa el encéfalo con el oído, cavidades nasales, SPN, órbitas y
cuello suprahioideo.
- Frontal
- Etmoides
- Esfenoides
- Temporal
- Occipital

133. ¿Cómo se manifiestan clínicamente?
 Otoliquia, Rinoliquia
 Equimosis periorbitaria bilateral.
 Hemotímpano o perforación de la membrana timpánica con sangre en conducto
auditivo externo.
 Pérdida de la audición.
 Disfunción vestibular
 Anosmia
 Signo de Battle
 Parálisis facial perférica.

134. ¿Cuál es la flora normal?
 S. viridans/S. pneumoniae
 S. aureus/S. epidermidis
 H. influenzae
 Moraxella catarrhalis.
 Anaerobios: Peptoestreptococcus spp., Bifidobacterium spp. y
Actinomyces spp

137. Spectrum and treatment of anaerobic infections. Journal of infection and Chemotherapy. Itzhak Brook. 2015

138.  Metronidazol/Penicilina mas inhibidor de B-
lactamasa/carbapenemicos/Cefepime.
 Penicillina + Metronidazol: intracraneal. Streptococcus micro
aerofilico, Actinomyces y Arachnia spp.
 Penicilina + macrólido: S. aureus y Streptococcus
 Penicilina + clindamicina: Peptoestreptococcus.
Spectrum and treatment of anaerobic infections. Journal of infection and Chemotherapy. Itzhak Brook. 2015

139. Spectrum and treatment of anaerobic infections. Journal of infection and Chemotherapy. Itzhak Brook. 2015

140. Objetivo: Valorar la efectividad de la profilaxis antibiótica en BFS para
prevenir meningitis.
Criterios de selección: Estudios aleatorizados que comparaban ATB VS
placebo VS no intervención. Meta análisis.
Análisis de resultados: 5 Aleatorizados y 17 no aleatorizados. Resultado
primario: meningitis.

141.  No se encontraron diferencias significativas entre el grupo ATB
y el control en términos de reducir la frecuencia de meningitis,
mortalidad asociada a meningitis o necesidad de intervención
quirúrgica por fístula de LCR.
 Sin efectos adversos de ATB, cambio en flora nasofaríngea
con microorganismos mas patogénicos y resistentes.
 Conclusión: La evidencia actual no soporta el uso de ATB
profiláctico en pacientes con BSF. Hacen falta estudios.

144. Valorar el riesgo de selección de bacterias resistentes en pacientes con
trauma en diferentes escenarios que recibieron profilaxis VS placebo.
Metodos: MEDLINE. Estudios que comparaban profilaxis VS placebo en
prevención de VAP, meningitis e ISO.
Resultados: la profilaxis ATB no disminuyó el riesgo de VAP. En los otros
casos el riesgo de resistencia no supera el beneficio posterior.
Conclusión: teniendo en cuenta la selección de bacterias resistentes,no
hay evidencia a favor de profilaxis por mas de 2 días.

146. Presión de resistencia
 Cirugía cardiovascular: 2641 pts, 1094 cultivos positivos, 426
perfil de resistencia.
 40% nueva colonización con bacterias resistentes luego de 48 h
de profilaxis.
 16% MRSA
 50% VRE
 3% P. aeruginosa resistente a ciprofloxacina
 Cefalosporinas 31%/Quinolonas 20% y Macrolidos 19%
Harbarth S, Samore MH, Lichtenberg D, Carmeli Y (2000) Prolonged antibiotic prophylaxis after cardiovascular surgery and its effect on surgical site infections and antimicrobial resistance. Circulation
101: 2916–2921.

147. Conclusiones
 Sedación orientada a conservar la autoregulación cerebral.
 Tener en cuenta cambios farmacocinéticos e interacciones.
 Valoración del delirium
 Ketamina una buena alternativa.
 Sopesar riesgo-beneficio para inicio de profilaxis antibiotica.

148. GRACIAS