4. Estructura Química
Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):
5. Mecanismo de Acción
Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):
6. Mecanismo de Acción
http://watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Pharmacology/microbesBacterialMembranes
9. Perfil Farmacocinético
Colistimetato Sódico
(CMS)
Colistina Base Polimixina B
Cmax NA 5- 7.5mcg/mL 1.8 mcg/mL
Tmax NA 10min IV N
V. Distribución No No No
U. proteinas No Conocido, baja 50% 79 -92%
Metabolismo Pro fármaco: hidrolisis No conocido No conocido
Vida media 2 -3 horas 5 horas 4.3 -6 horas
Eliminación 60% renal
Sin cambios
80% renal
Sin cambios
0.04 -0.86% en
orina sin cambios
10. Farmacocinética
100%
61.1%
7%
31%
Vm: 23.6 min
Vm: 55.7 min
Bergen PJ, Bulitta JB, Forrest A, Tsuji BT, Li J, Nation RL. Pharmacokinetic/pharmacodynamic investigation of colistin against Pseudomonas aeruginosa using an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother. 2010;
54:3783–3789
11. Pacientes admitidos en UCI que recibían Colistina como tratamiento de BGN
MR, que no estuvieran en terapia de reemplazo renal.
Se administró CMS 3’UI (240mg CB) inf 15 min en 100cc SSN cada 8 horas
Concentraciones a los 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, y 465 min despues del
final de la 1ra y la 4ta dosis.
12.
13.
14. 24 pacientes críticos, quienes recibían Polimixina B IV. Fueron enrolados, se
colectaron muestras de sangre y orina a las 48h de tratamiento. Para
determinar concentración y análisis farmacocinético.
15.
16.
17.
18. Discusión
Las concentraciones plasmáticas adecuadas se alcanzan mas
lentamente en Colistina, en comparación a Polimixina B, debido
a su lenta formación desde CMS (y su PK individual).
Los modelos matemáticos proponen dosis de carga para
Colistina y Polimixina B para alcanzar Concentraciones optimas lo
mas rápido posible.
22. Susceptibilidad y MICs
Activo contra Bacterias Gram negativas
Bacterias Gram positivas son usualmente resistentes.
La susceptibilidad para Polimixinas se debe realizar
preferiblemente con disco de difusión.
Los puntos de corte de susceptibilidad varían, en estudios
y organizaciones.
23. Susceptibilidad y MICs
Bergen PJ, Landersdorfer CB, Zhang J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ‘old’ polymyxins: what is new? Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 74(3):213–223
24. Susceptibilidad y MICs
Bergen PJ, Landersdorfer CB, Zhang J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ‘old’ polymyxins: what is new? Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 74(3):213–223
25. Mecanismos de Resistencia
Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):
26. Mecanismos de Resistencia
Modificación de LPS:
• Sustitución de los fosfatos con grupos cargados
positivamente por expresión de PhoP-PohQ
• Modificación del polisacárido del antígeno O
Sobre expresión de genes para formar biofilm.
• fosfolípidos, lipoproteína y poliß1,6-N-acetilglucosamina.
Bombas de flujo:
• expresión de mexAB-oprM, AcrAB-TolC
Enterobacterias
Enterobacterias
K. Peumoniae
P. aeruginosa
K. Peumoniae
P. aeruginosa
27. Mecanismos de Resistencia
expresión de OprH :
• Estabilización de membrana en ausencia de Mg2+
Expresion de Proteasas, periplasmaticas
Perdida del LPS
• Mutacion de genes LpxA, LpxC, LpxD
K. Peumoniae
P. aeruginosa
B. Cenocepacia
Enterobacterias
K. Peumoniae
P. aeruginosa
30. Precauciones y Contraindicaciones
Contraindicaciones
• Hipersensibilidad
• Miastenia Gravis
• Oliguria
• Embarazo
• Enfermedad renal
Precauciones
• Puede inhibir la
transmisión
neuromuscular
• Discontinuar si aumento
de BUN/Cr o disminución
del gasto urinario.
• IM -> dolor
32. Se evaluó la prevalencia de Nefrotoxicidad, definida por criterio RIFLE, en 225
pacientes con FR normal (121 CMS, 104 Polimixina B) que habían recibido mínimo
72 horas de terapia con Polimixinas. Estudio de cohorte multicentrico.
Table 1. In vitro toxicity (IC50) of various drugs in different 411 cell linesa
412
Cell line Polymyxin B (mM)a Colistin (mM) Gentamicin (mM)
HEK 293 0.383 ± 0.182 0.456 ± 0.0656 16.3 ± 14.4
NRK-52E 0.713 ± 0.102 1.48 ± 0.441 21.6 ± 7.76
413
414 All drugs tested were USP mixture of sulfate salts; working molecular weights for the mixtures
415 were 1302 (polymyxin B), 1155 (colistin), and 576 (gentamicin).
33. Table 2. Characteristics of all patients
Abdomen
Other
6 (5.1)
Colistin cohort
5 (4.3)
1 (1.0)
Polymyxin B cohort
2 (1.9)
0.12
0.45
Infecting organisme
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Other
(n = 121)
66 (55.9)
33 (28.0)
3 (2.5)
21 (17.8)
7 (5.9)
(n = 104)
37 (35.6)
41 (39.4)
8 (7.7)
31 (29.8)
10 (9.6)
0.003
0.09
0.12
0.04
0.32
Hospital mortality 10 (8.3) 32 (30.8) <0.001
Nephrotoxicity within 30 days
Overall
Risk
Injury
Failure
41 (33.9)
17 (14.0)
14 (11.6)
10 (8.3)
24 (23.1)
5 (4.8)
7 (6.7)
12 (11.5)
0.08
0.02
0.25
0.50
430 431
a N < 121 due to missing patient data; b 432 N < 104 due to missing patient data;
p-value
Age, years, mean ± SD
Male, n (%)
Caucasian
Actual body weight (ABW), kg
Ideal body weight (IBW), kg
Length of hospital stay, days
Duration of therapy, days
Total daily dose, mg/dayc
Daily dose by ABW, mg/kg/dayc
Daily dose by IBW, mg/kg/dayc
Baseline creatinine, mg/dl
Number of concurrent
nephrotoxin
46.4 ± 18.9
60 (49.6)
67 (61.5) a
68.8 ± 22.0
61.5 ± 12.1a
29.0 ± 31.2
10.5 ± 9.7
275.2 ± 106.8d
4.1 ± 1.0d
4.6 ± 1.8 a,d
0.7 ± 0.3
1.3 ± 1.2
71.4 ± 17.0
48 (46.2)
64 (61.5)
71.6 ± 20.4
57.7 ± 10.6b
39.2 ± 35.6
11.7 ± 7.2
103.9 ± 40.1
1.5 ± 0.5
1.8 ± 0.6b
0.8 ± 0.3
1.9 ± 1.0
<0.001
0.69
1.00
0.33
0.02
0.03
0.33
-
-
-
0.23
<0.001
Comorbidities
Hypertension
51 (42.1)
16 (15.4)
<0.001
34. Table 3. Risk factors of nephrotoxicity associated with 441 colistin therapy
442
Variable Univariate analysis
OR (95% CI)
P value
Multivariate
analysis
OR (95% CI)
P value
Age
Male gender
Ethnicity
Caucasian
African American
Hispanic
1.06 (1.03-1.09)
1.28 (0.60-2.72)
0.98 (0.43-2.22)
0.80 (0.30-2.14)
1.26 (0.42-3.79)
<0.001
0.52
0.96
0.65
0.68
1.04 (1.00-1.07) 0.03
Duration of therapy
Total daily dose
Daily dose by ABW
Daily dose by IBW
Number of concurrent
nephrotoxins
1.03 (0.99-1.08)
1.01 (1.00-1.01)
1.36 (0.94-1.98)
1.50 (1.15-1.95)
1.54 (1.10-2.16)
0.12
0.002
0.11
0.003
0.01
1.08 (1.02-1.15)
1.40 (1.05-1.88)
0.02
0.02
Comorbidities
Hypertension
Cystic fibrosis
Diabetes mellitus
3.81 (1.73-8.42)
0.03 (0.004-0.22)
0.96 (0.44-2.10)
0.001
0.001
0.92
0.03 (0.001-0.79)
0.04
443
444 Abbreviation: ABW, actual body weight; IBW, ideal body weight. Receiver operating characteristic curve AUC = 0.857.
35. Interacciones Polimixina
No se han identificado interacciones importantes de tipo farmacocinético.
Amino glucósidos Vancomicina
Anfotericina B Contraste
RIESGO DE NEFROTOXICIDAD
37. Presentaciones y Equivalencias
• Vial 1.000.000UI
• Vial 2.000.000UI
• Vial 5.000.000 UI
CMS
• Vial 50 mg (500.000
UI)
Polimixina
B
80 mg de CMS = 1.000.000 UI de CMS
80mg de CMS = 30mg Colistina base
Polimixina B 500.000UI = 50mg
38. Dosificación
• 2.5 -5 mg/kg/día de
Colistina
• Dividido cada 6 -12 h
• No exceder 5mg/kg/día
CMS
• 15000 –
25000UI/kg/día
• Dividido q12h
• No exceder
25000UI/kg/día
Polimixina
B
BASADO EN EL MENOR PESO
ACTUAL IDEAL
39. Ajuste a función renal
Polimixina B Colistimetato
TFG Dosis
>50 dosis normal
10-50 50 -100% q12h
<10 15% q12h
HD No estudios
TFG Dosis
>50 normal
10-50 2.5 -
3.8mg/kg/di
a q12h
<10 2.5mg/kgDia
dividido q 12
h
HD 1,5mg/kg/36
horas
40. Ajustar una dosis de CMS basado en la farmacodinamia y farmacocinética del
medicamentos así como su toxicodinamia con fin de optimizar el beneficio y minimizar el
potencial desarrollo de resistencia, evidenciado recientemente.
105 pacientes críticos:
TFG entre 3 y 169 ml/min/1.73m2
• 89 pacientes sin HD
• 12 pacientes en HD intermitente
• (HD Flow rate: 500-600ml/min)
• 4 pacientes en TRR continua
• (HD Flow rate: 42ml/min)
Bacillus Polymyxa variedad Bacillus colistinus
Desde los 60tas 1980: cae en desuso por alta incidencia de nefrotoxicidad.
Lipopeptidos ciclicos- secuencia decapeptido, que contiene
1) un bucle heptapeptido entre el grupo amino de la cadena lateral del residuo de acido diaminobutirico en la posicion 4 y el grupo carboxilo del C- terminaldel residuo de treonina en la posicion 10.
2) 5 residuos de Dab no proteogenicos que lo hace policationico a un ph de 7.4
3) residuos hidrofobicos en la posicion 6-7 (D-fenilalanina) (d-leucina posicion 6 en colistina) y leucina 7 y un acido graso N terminal. (6-metilactanoil)
Esta mezcla de grupos lipofilico e hidrofilico las hace amfipaticas,
el mecanismo de accion se basa en la membrana celular externa, que contiene predominantemente LPS, proteinas y fosfolipidos
LPS: antigeno O, coreoligosacarido, y el lipido A que funciona como un ancla hidrofobica.
el lipido a esta unido a la membrana por fuerzas de van der waals, mientras que el Mg2+ y Ca+ aasociado a los fosfoesteres funcionan como un puente paralas demas molesculas del LPS. Haciendo la funcion de barrera, acentuada por los restos de fosfodiesteres anionicos del lipido A, como por los fosfatos y carboxilatos ene l nucleo del antigeno O.
El mecanismo preciso no esta descrito
(basados en modelos y estudios) se propuso debido a su naturaleza amfipatica
La protonacion de los residuos de DAB de las polimixinas en el Ph fisiologico, atrae a los fosfatos anionicos del lipido A, resultando en el desplazamiento de los cationes Ca y Mg que permite al acido graso N-terminal y la posicion 6 y 7 hidrofobicos en la membrana externa, lo que
Una gran importancia en estos medicamentos, ya que es dificil de determinar, no sabemos exactamente MICs, ni perfil farmacocinetico, ni dosis adecuada.
Colistimetato de sodio: es un preparado de colistina base, por una reaccion de los residuos de gamma aminos de DAB con formaldehido seguido de bisulfato de sodio. Convirtiendose en un compuesto quimico diferente.
CMS no es estable, y se convierte a colistina por hidrolisis (in vivo: bajas concentraciones de plasma y orina; in vitro en soluciones buffer a 37ºC)
En plasma se forma complejos, de CMS parcialmente sulfametilado y colistina.
Se recupera 80% en orina, no excrecion biliar, se pres
Teoria habla que aprox 20% del CMS se convierte a Colistina.
Hay una gran variabilidad interindividual en la conversion de CMS a colistina
Eliminacion renal de colistina es baja, pero hay bastante conversion de CMS a Colistina en la orina.
(IN VITRO): Después de dosis de CMS (15mg/kg) CMS CLr 11.7 (alto Clearance) en comparación con Colistina que es bajo, a las 24h se recupero 61.1% de CSM en orina, y 30% de colistina. Solo el 7% de la dosis de CMS fue convertido en colistina.
La conversión 37ºC en las celulas tubulares renales, da la concentracion de colistina en orina.
La farmacocinetica de la colistina es independiente de su formcacion con CMS es similar a la colistina base.
Polimixina: la eliminacion renal es minima <1% su reabsorcion es abundante.
No existen datos sobre cinetica en paciente critico. Primer estudio. Si la TFG <50 160mg
15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, and 465 min after the end of the first and fourth infusions
No existen datos sobre cinetica en paciente critico. Si la TFG <50 160mg
Colistina base clearance no se relacionaba con la creatinina en este estudio
El analisis matematico farmacocinetico se realizado con NONMEM
Por la lenta conversion del CMS los pacientes tiene concentraciones suboptimas 2-3 dias antes de alcanzar el SS.
Sin embargo debido al pequeño numero de pacientess es dificil indentificar covariables,, ClCr
(2013) No existen datos sobre cinetica en paciente critico. Primer estudio. Si la TFG <50 160mg
0.45–3.38 mg/kg/day) cada 12 horas
Ajustada a peso ideal, mostro una muy baja variabilidad interindividual.
32.4% coefficient of variation
4.04%
Concentracion tiempo, alcanza rapidamente concentraciones, por encima de la MIC
Ajustada a peso ideal, mostro una muy baja variabilidad interindividual.
32.4% coefficient of variation
4.04%
El clearance de Polimixina B no se altera por el clearance de creatinina, ajustado o no a peso, asi como tasa de reabsorción tubular.
Ajustada a peso ideal, mostro una muy baja variabilidad interindividual.
32.4% coefficient of variation
4.04%
Según modelo matematico la mejor AUC: se alcanza con dosis de carga e infusion continua. 2.5mg/kg dia
Varios estudios in vitro han demostrado que el perfil mas acertado con el menor coeficiente de determinacion, es el perfil de AUC/MIC
2010.
AUC12= 30.3 + 18.4 _ ( 2 – 1)
2
Puntos de corte no son totalmente dilucidados.
El aumento de la resistencia y las mic elevadas, se cree que pueda ser causada por la dosificacion suboptima secundaria de la falta de conocimientos sobre la PkPd de las polimixinas.
No existen puntos de corte establecidos por la CLSI para polimixina B/colistina en Enterobacteriaceae
Se Ha asociado a dosis suboptimas de polimixinas.
Modificacion de LPS: Sustitucion de los fosfatos con grupos cargados positivamente (4-amino-deoxy –L. Arabinosa y/o fosfoetalonamina.
Expresion de PhoP-PhoQ: hopanoides en condiciones de bajo mg+2 -> activa en enzimas PmrA y PrmB, activa la expresion de genes que realizan las modificaciones mencionadas del LPS
Hopanoides: confieren estbailidad a la membrana. Evida la integracion del acido graso N-terminal de la polimixina.
Modificacion del polisacarido del antigeno O
Sobre expresion de genes para formar biofilm.: fosfolipidos, lipoproteina y poliß1,6-N-acetilglucosamina.
Bombas de flujo: expresion de mexAB-oprM, AcrAB-TolC (K pneumoniae
expresion de OprH : estabilizacion de memebrana en ausencia de Mg2+
Expresion de Proteasas, periplasmaticas (B. Cenocepacia)
pmrA y pmrB
Terminales cargados positviamente: (4-amino-deoxy –L. Arabinosa y/o fosfoetalonamina )
Hopanoides: confieren estbailidad a la membrana. Evida la integracion del acido graso N-terminal de la polimixina.
pmrA y pmrB
Terminales cargados positviamente: (4-amino-deoxy –L. Arabinosa y/o fosfoetalonamina )
Hopanoides: confieren estbailidad a la membrana. Evida la integracion del acido graso N-terminal de la polimixina.
Disnea y taquicardia
Rates of nephrotoxicity have ranged from as high as 100% in older studies to as low as 0% in some of the more recent studies
(2014) In vitro la toxicidad es muy similar entr PB y colistimetato
In Vivo,
(2014) In vitro la toxicidad es muy similar entr PB y colistimetato
In Vivo, fue mayor en colistina explicado porque en vivo hay mayor disponibilidad de colistina en orina que la insignificante de la polimixina. En analisis
Risk: aumento Cr1.5 o disminucion TFG >25%
Injuria: Cr x2 TFG >50%
Falla: Crx3 TFG >75%
(2014) In vitro la toxicidad es muy similar entr PB y colistimetato
In Vivo, fue mayor en colistina explicado porque en vivo hay mayor disponibilidad de colistina en orina que la insignificante de la polimixina. En analisis
Risk: aumento Cr1.5 o disminucion TFG >25%
Injuria: Cr x2 TFG >50%
Falla: Crx3 TFG >75%
Una gran importancia en estos medicamentos, ya que es dificil de determinar, no sabemos exactamente MICs, ni perfil farmacocinetico, ni dosis adecuada.
Polvo para solucion inyectable.
2millones= 160mg CMS = 60mg CB
Modelo farmacocinético de metansulfonato sodico y colistina sulfato en diferentes categorias de pacientes. Metansulfonato sódico y colistina sulfato son medicamentos eficientemente depurados por hemodialisis
Para alcanzar una Css 2.5mg/L a un paciente de 70kg con un CrCL 30
carga: Css objetivo x 2.0 x peso
Mantenimiento: Css objeto (1.50x CrCL + 30) dosis maxima 475mg al dia.
NO HD: dosis maxima 475mg al dia.
En HD: dosis maxima 300mg al dia
En TRRC la dosis es mas alta por la remocion durante la dialisis.
El clearance de Polimixina B no se altera por el clearance de creatinina, ajustado o no a peso, asi como tasa de reabsorcion tubular.
Solo 24 pacientes… el cual ees reconocido como una de las limitaciones del estudio.
Una gran importancia en estos medicamentos, ya que es dificil de determinar, no sabemos exactamente MICs, ni perfil farmacocinetico, ni dosis adecuada.