Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de rivaroxaban en pacientes con síndrome coronario agudo reciente. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir rivaroxaban 2.5 mg, rivaroxaban 5 mg o placebo. Rivaroxaban redujo significativamente el riesgo combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en comparación con placebo, sin un aumento significativo en hemorragias fatales. Sin embargo, rivaroxaban aumentó el riesgo de hemorragias mayores.

1. Medicina interna
Análisis critico de un
ensayo clínico
Farmacología clínica
30/08/2012

3. Datos Generales
• 1. Título del Artículo Ribaroxaban en pacientes con un
síndrome coronario agudo reciente
• 2. Autor (es):
Jessica L. Mega, M.D., M.P.H., Eugene Braunwald, M.D., Stephen
D. Wiviott, M.D., Jean-Pierre Bassand, M.D., Deepak L. Bhatt,
M.D., M.P.H., Christoph Bode, M.D., Paul Burton, M.D., Ph.D.,
Marc Cohen, M.D., Nancy Cook-Bruns, M.D., Keith A.A. Fox,
M.B., Ch.B., Shinya Goto, M.D., Sabina A. Murphy, M.P.H., Alexei
N. Plotnikov, M.D., David Schneider, M.D., Xiang Sun, Ph.D.,
Freek W.A. Verheugt, M.D., and C. Michael Gibson, M.D., for the
ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators

4. • 3.Fuente: The new England journal of
medicine
Vol 336 No 1 Año 2012
• 4. Tipo de Estudio
Ensayo clínico controlado doble ciego
aleatorizado
• Nivel de Evidencia Ib

5. 5 ¿Se realizó la asignación de los pacientes a los
tratamientos de manera aleatoria?
Si.
Enrollment occurred within 7 days after hospital admission for an acute
coronary syndrome. The condition of patients needed to be stabilized
before enrollment, with the initial management strategies (e.g.,
revascularization) completed (for details, see the Supplementary
Appendix, available with the full text of this article at NEJM.org). All
patients provided written informed consent. Patients were randomly
assigned in a 1:1:1 fashion to twice-daily administration of either 2.5
mg or 5.0 mg of rivaroxaban or placebo, with a maximum follow-up of
31 months. All patients were to receive standard medical therapy,
including low-dose aspirin; they were to receive a thienopyridine (either
clopidogrel or ticlopidine) according to the national or local guidelines.
Randomization was stratified on the basis of planned use of a
thienopyridine. Patients were then to be seen at 4 weeks, at 12 weeks,
and thereafter every 12 weeks.

6. • El enrolamiento se realizó los primeros 7 días después de haber
ingresado al hospital por Síndrome Coronario Agudo. La condicione
de los pacientes necesitaba ser estabilizada antes del ingreso al
estudio con las estrategias iniciales de manejo (ej.
revascularización)
• Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1:1 para recibir
2.5 mg o 5 mg de rivaroxaban o placebo con un seguimiento
máximo de 31 meses.
• Los pacientes recibieron además manejo médico estándar según las
guías locales o nacionales.
• La aleatorización se estratificó en base a la utilización prevista de
una tienopiridina ( clopidogrel o ticlopidina).
• Los pacientes serían vistos a las 4 semanas, 12 semanas y después
cada 12 semanas.

7. un seguimiento
completo?
No, ya que se presento:
• Discontinuación prematura:
• 26.9% en pacientes con dosis de 2.5mg de
rivaroxaban
• 29.4% en pacientes con dosis de 5 mg de
rivaroxaban
• 26.4% en queines recibieron placebo
razón mas frecuente de discontinuación de
rivaroxaban: reacciones adversas y elección del
paciente.

8. • 7¿Se consideraron todos los pacientes en la
conclusión del ensayo? (Pérdidas)Si, No.
• No se consideraron todos lo pacientes en la
conclusión ya que 184 fueron excluidos del
analisis del estudio antes del
esenmascaramiento de los resultados, dado
que se presentaron violaciónes de buena
práctica Clínica en tres sitios

10. • 8 ¿Se analizaron los pacientes en los grupos a los
cuales fueron asignados de manera aleatoria
(intención de tratar) Si
• El análisis de eficacia se realiza de acuerdo a la
intensión de tratamiento que incluye los
paciente aleatorizados y los eventos que se
produjeron luego de su aleatorización pero no
luego de la terminación del estudio. Teniendo
en cuenta la evaluación 30 días posterior a
descontinuar el medicamento en un grupo y
en el segundo grupo que no recibió el
medicamento 30 días luego.

12. 9. ¿ Se mantuvo enmascarada la aplicación
del
tratamiento hacia los pacientes del ensayo,
los clínicos y el personal del estudio?
R: SI

13. 10 ¿Eran similares los grupos, en sus
características de base, al iniciar el ensayo?
Si No
• RESPUESTA: SI

14. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute
Coronary Syndrome

15. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute
Coronary Syndrome

16. •11 ¿Aparte de la
intervención experimental
bajo estudio, se trataron
los grupos de la misma
forma en otras co-
intervenciones?

17. RESPUESTA: SI

19. 12 COMO SE EVALUAN LOS
RESULTADOS?
• Reducción Absoluta de Riesgo (RAR) 1.8
• Riesgo Relativo (RR) 0.83
• Reducción del Riesgo relativo (RRR) 0.16
RR: 8.9/10.7: 0.83
RAR: 10.7 – 8.9: 1.8
RRR + RR: 1
RRR: 0.16
NNT: 1/RAR: 0.55

20. • EFFICACY END POINTS
• Rivaroxaban significantly reduced the primary
efficacy end point of death fromcardiovascular
causes, myocardial infarction, or stroke, as
compared with placebo, with rates of 8.9%
and 10.7%, respectively (hazard ratio, 0.84;
95% confidence interval [CI], 0.74 to 0.96;
P=0.008) (Fig. 1). These results were
consistent in the intention-to-treat analysis
(P=0.002)

21. • ¿Según la magnitud de la RRR, es eficaz el tratamiento?
RTA// Si XXXX 0.16

22. 13
• La estimación del efecto es precisa (Intervalo de
Confianza)? Si
• El intervalo de confianza utilizado fue? > 90% 50% -
89% <50%
• El grado de significancia estadística fue P< 0.05 p>
0.05 iv.
• El tamaño de muestra utilizado, fue calculado ? y su
número fue:

27. 14 Aplicación de los Resultados
• ¿Pueden aplicarse los resultados del
estudio a la asistencia de mis
pacientes?
• ¿ Se consideraron los resultados
clínicamente importantes?

28. • Si, puede aplicarse a los pacientes el
medicamento RIVAROXABAN, puesto que en
cuanto a disponibilidad es factible.
• Hay disponibilidad de datos para comparar
con medicamentos anticoagulantes como la
warfarina y ximelagatrán con el cual se el
RIVAROXABAN presenta disminución de riesgo
cardiovascular y disminución del riesgo de
sangrado, aunque este continua presente.

29. • Las características de los pacientes utilizadas en el estudio
incluyen:
• Edad, sexo, raza, peso, TFG, historia medica de DMT2,
HTA, hipercolesterolemia, enfermedad coronaria, tipo de
diagnostico, intervencion realizada (PCI y bypass coronario)
• Región estudiada: importante que se incluyen pacientes de
SURAMERICA
• Medicacion recibida concomitantemente
• En la practica clínica se aplican este tipo de pacientes
estudiados, por lo que las características de mis pacientes son
equiparables a las del estudio.
• En el estudio se incluyen pacientes de SURAMERICA, aunque
no se especifica las regiones especificas estudiadas.

30. • El seguimiento clínico fue visto a las 4 semanas, a las 12 semanas, y
posteriormente cada 12 semanas. No se conocen mas datos de
seguimiento.
“LA DECISIÓN DE SI UN TRATAMIENTO ES O NO MAS EFICAZ QUE EL
DE REFERENCIA NO DEBE BASARSE EXCLUSIVAMENTE EN EL
RESULTADO DE UNA PRUEBA DE SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA”.

31. • DESCENLACES CLINICOS IMPORTANTES:
• La variable principal de eficacia se compone de muerte por
enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio o accidente
cerebro vascular.

32. DESCENLACES CLINICOS
IMPORTANTES:

33. DESCENLACES CLINICOS
IMPORTANTES:
• Las ventajas del RIVAROXABAN se observaron independientemente si los
pacientes presentan una angina inestable, STEMI, IMSEST y a través de las
distintas regiones geográficas.
• Las dos dosis de RIVAROXABAN redujeron significativamente la variable
principal de eficacia.
• En términos de seguridad, las dos dosis de RIVAROXABAN aumentantan
las tasas de hemorragia grave y hemorragia intracraneal, en comparación
con el placebo, sin un aumento significativo de hemorragia fatal.
• La dosis más baja de RIVAROXABAN da menos hemorragia que la dosis
más alta.
• La dosis de 2,5 mg de RIVAROXABAN redujo la variable principal de
eficacia, en comparación con el placebo, y también redujo el riesgo de
muerte por causas cardiovasculares
• Reducción relativa del 34%, la reducción absoluta, 1,4 puntos porcentuales
• Reducción relativa , el 32%, la reducción absoluta, 1,6 puntos porcentuales
• Las tasas de eventos adversos, distintos episodios de sangrado, fueron
similares en el grupo combinado de rivaroxaban y el grupo placebo.

35. 15 Los beneficios de la intervención
compensan los riesgos, costos o efectos
secundarios de la intervención?
• Si, puesto que el beneficio en cuanto a mortalidad superaría el riesgo de
sangrado , en el contexto de su utilizacion a bajas dosis ya que en
términos de eficacia , el rivaroxaban tiene un impacto estadisticamente
significativo a dosis de 2.5 mg sobre la mortalidad cardiovascular (razón
de riesgo, 0,84, 95% intervalo de confianza [IC], 0,74 a 0,96, p = 0,008

37. LOS BENEFICIOS DE LA INTERVENCIÓN COMPENSAN LOS
RIESGOS, COSTOS O EFECTOS SECUNDARIOS DE LA
INTERVENCIÓN?
• Además, rivaroxaban redujo el riesgo de trombosis del stent
(razón de riesgo, 0,69, 95% CI, 0,51 a 0,93; P = 0,02).

38. LOS BENEFICIOS DE LA INTERVENCIÓN COMPENSAN COMPENSANLOS
RIESGOS, COSTOS O EFECTOS SECUNDARIOS DE LA INTERVENCIÓN?
• En cuanto al perfil de seguridad del farmaco se puede decir que
pese a que es un claro factor de riesgo para hemorragia mayor (RR,
3,96, 95% CI, 2,46 a 6,38, P <0,001). No hubo diferencia
significativa en las tasas de hemorragia fatal asociado con
rivaroxaban en comparación con placebo (0,3% frente a 0,2%,
P = 0,66).
• La frecuencia de hemorragia estuvo directamente relacionada con
la dosis y se presento en menor frecuencia en el grupo de dosis de
2.5 mg

39. 16 CONCLUSIÓN
Puntos desfavorables
• Incluyeron pacientes con infarto agudo de
miocardio con elevación del ST, infarto agudo del
miocardio sin elevación del ST y angina inestable
• La interrupción del tratamiento se produjo en el
26,9% de los pacientes que recibieron la dosis de
2,5 mg de rivaroxaban, 29,4% que recibieron la
dosis de 5 mg de rivaroxaban,y el 26,4% que
recibieron placebo. Por reacciones adversas y
decisión del paciente.
• No se puede realizar conclusiones en relación a re-
estenosis de STENT ya que no era objetivo del
estudio

40. 16 CONCLUSIÓN
Puntos favorables
• SI especifican las perdidas
• SI especifican intervenciones,
especialmente antiagregacion
concomitante
• Adecuada aleatorización
• Estudio realizado en 44 países

41. 16 CONCLUSIÓN
• Consideramos que los resultados son validos pero no son
completamente aplicables a nuestra población ya que: la
población estudiada fue principalmente caucásicos y
asiáticos , solo un 10% aproximadamente correspondía a
instituciones en Suramérica.
• Es necesario resaltar el aumento del riesgo de
hemorragia mayor, sin importar el no aumento
significativo de hemorragia fatal, por lo que de
considerarse esta terapia deberá ser a dosis mínimas.
Evitarla en pacientes con antecedentes de enfermedad
cerebrovascular incluyendo AIT.