Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica. Campus Biomédico. Universidad de La Sabana.

1. CASO CLÍNICO FARMACOLOGÍA
CLÍNICA
ANTIFÚNGICOS EN INMUNOCOMPROMETIDO
REVISIÓN ACADÉMICA
HUGO PÁEZ ARDILA
RESIDENTE INFECTOLOGÍA
UNIVERSIDAD DEL ROSARIO
CLÍNICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA CLINICA Y
TERAPÉUTICA

2. HISTORIA CLÍNICA..
Brote – Fiebre – Cefalea
Natural y procedente: Nemocón
Funcionario público de la alcaldía
Soltero - 33 años
3 días de rash urticariano difuso, pruriginoso,
asociado a fiebre de 39,5 grados centígrados.
Cefalea global que lo despierta en la noche
intensidad 7/10

3. HISTORIA CLÍNICA..
VIH 2005
Lopinavir/ritonavir
Zidovudina/Lamivudina
Trimetrophim 960 mg x 1
Fluconazol 200 mg z1
SUSPENDIDO HACE 1 AÑO
Fumador desde los 15 años IPA: 15
Apendicectomía 2009
Madre con CA Útero

4. HISTORIA CLÍNICA..
Buenas condiciones generales TA: 100/60 FC: 98 x
minuto FR: 22 x minuto T 38,8 grados centígrados
Hidratado, anictérico, mugguet en cavidad oral,
ruídos cardíacos y respiratorios sin agregados,
abdómen blando, no se palpan visceromegalias,
extremidades: pulsos presentes, sin edema, sin
evidencia de eventos embólicos. Neuro rigidez nucal,
demás signos meníngeos negativos.

5. HISTORIA CLÍNICA..
Radiografía de Tórax: Normal
Tiempos de coagulación normales
CH Leucocitos 2830 N 58% L 18% Mon 16,3% Eos 6% Hg
13/hcto 40 Plaquetas 162000
Bilirrubinas normales
Transaminasas normales
Creatinina 0,83 / BUN 15
Electrolitos normales
TAC de cráneo normal

6. DIAGNÓSTICOS...
1. Síndrome febril en estudio
2. Sospecha de meningitis en paciente
inmunosuprimido
3. SIDA C3 sin tratamiento
4. Candidiasis oral, esofágica a descartar
5. Dermatosis a estudio

7. TRATAMIENTO
Anfoterina B deoxicolato 0.7 mg/kg/día
Flucitosina 100 mg/kg/dia
Fluconazol 200 mg vo cada dia
Trimetrophim 960 mg vo cada dia
Azitromicina 1500 mg vo cada semana
RPR Positivo
CD4 6 células (1,4%)
Peniclina Cristalina 4´UI cada 4 horas

8. 1.000.000 nuevos casos – Mundial
• Coinfección con VIH
Excrementos de palomas - Árboles
Inhalación de basidiosporas - Diseminación linfática ó vía fagocitos –
Infección diseminada.
Defectos de inmunidad celular < 100 células/CD4
Criptococosis
Cryptococcus neoformans Cryptococcus gattii
Maziarz E, Perfect J. Inf Dis C N Am. (2016) 179 - 206

10. Afecta cualquier órgano
Pulmón (10-55%) – SNC
• Nódulos – Linfadenopatía –
Neumonía – Cavitación
SNC
• Cefalea – Fiebre – Alteración del
estado mental
Próstata
• Generalmente asintomática
Infección Ocular:
• Vitritis – Papiledema – Parálisis de
oculomotores
Cutáneo
• Ppalmente en trasplantados que
reciben Inhibidores de calcineurina
Maziarz E, Perfect J. Inf Dis C N Am. (2016) 179 - 206

11. FACTORES DE RIESGO.
Maziarz E, Perfect J. Inf Dis C N Am. (2016) 179 - 206
Murthy JMK. Handbook of clinical neurology. 2014 Vol 121
VIH
Trasplante de
órganos
Quimioterapia
ó corticoides
crónicos
Neoplasias
hematológicas
Enfermedades
crónicasBellmann R. Current Clinical Pharmacology. 2007,2 37-58

12. Kethireddy S. Expert Opin. Drug Metab. Toxic. 2007 3(4)

13. Tinta china
Cultivo
Citología e Histopatología
Serología
• Falsos + (titulos
bajos)
• Falsos – (PROZONA)
Maziarz E, Perfect J. Inf Dis C N Am. (2016) 179 - 206

14. POR QUÉ ES ESPECIAL UNA
INFECCIÓN MENÍNGEA??
1. Diseminación hematógena
2. Barrera semi – impermeable
3. Estructuras subaracnoideas - vascularizadas
4. Microglía – astrocitos – células endoteliales -
MHC I y II
• Citoquinas – NO
5. Estado de inmunocompromiso - Propagación
Raman R. Int Journal of Surg. 2010 (591-601)
Murthy JMK. Handbook of clinical neurology. 2014 Vol 121
HONGOS DE PEQUEÑO TAMAÑO:
Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidiodes,
Histoplasma, Cryptococcus, Candida:
MENINGITIS - ISQUEMIA
HONGOS DE TAMAÑO INTERMEDIO:
Candida: OCLUSIÓN DE VASOS – NECROSIS
– FORMACIÓN DE ABSCESOS
HONGOS DE GRAN TAMAÑO: Aspergillus,
Cladosporium, Zymomicetos: OCLUSIÓN DE
VASOS – GRANDES INFARTOS VENOSOS

15. Di Paolo A. Clin Pharmacokinet (2013): 52 511-542

16. Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
Caspofungina
Anidulafungina
Flucitosina
5 - FC
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Anfotericinas

17. FARMACODINÁMICA…
Concentración dependiente
• Polienos y Equinocandinas
Tiempo dependiente (< EPA)
• Flucitosina
Tiempo dependiente (> EPA)
• Triazoles
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5

18. ANFOTERICINA B DEOXICOLATO
Hongos + Leishmania
• Unión con ergosterol y lanosterol formando canales
transmembrana
• Producción de RL por el hongo
Reacciones asociadas a la transfusión
Nefrotoxicidad:
• Vasoconstricción
• Túbulo contorneado distal (ATR)
> Concentraciones en hígado, bazo y pulmón vs Liposomal,
pero < en sangre
Adler Moore. Medical mycology advance, 2016, 0, 1-9
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5

19. ANFOTERICINA B DEOXICOLATO
Alta distribución a tejidos (hígado y bazo)
• Poca humor acuoso, bilis, pericárdio, pleura
Pobre SNC (2% de la sanguínea)
Excreción: Orina 5% droga activa (40% eliminado al día 7 /
dura hasta 7 semanas post descontinuación)
80% presentan toxicidad relacionada a la infusión ó
nefrotoxicidad
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
Big Flats. X-Gen Pharmaceuticals. April 2011
Bellmann R. Current Clinical Pharmacology. 2007,2 37-58

20. ABSORCIÓN
*Baja absorción por
vía oral
*Las micosis
invasivas requieren
administración IV
*Mínima absorción
por aerosol
DISTRIBUCIÓN
*95% de unión a proteínas,
principalmente lipoproteínas.
*Volumen de distribución
corporal de
aproximadamente 4L/kg
*Las concentraciones se
pueden medir en hígado,
bazo, líquido pleural, líquido
peritoneal, articulaciones,
cuerpo vítreo, humor acuoso
*Baja penetración en
meninges inflamadas y no
inflamadas
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
Big Flats. X-Gen Pharmaceuticals. April 2011

21. METABOLISMO
*Eliminación del fármaco  Bifásica, inicial 15-48
horas, vida media terminal hasta de 15 días
*La excreción urinaria y biliar cuentan como menos
del 5% de la dosis administrada
*Los niveles séricos no se afectan por la función
hepática, renal, hemodiálisis o diálisis peritoneal.
*Pico de acción: 4-6 horas
Kethireddy S. Expert Opin. Drug Metab. Toxic. 2007 3(4)

22. ANFOTERICINA B PRODUCTOS LIPÍDICOS
AmBisome - Anfogen - Fungisome - Lambin
Liposomas < 100 nm (sólo se liberan en contacto con el
hongo)
• Transportador liposomal: AMB LIPOSOMAL
• Cinta: AMB complejo lipídico
• Disco: AMB Dispersión coloidal
ColestAnfo B
Adler Moore. Medical mycology advance, 2016, 0, 1-9
Fosfatidilcolina
Fosfatidilglicerol
E R G O S T E R O L
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5

23. ANFOTERICINA B PRODUCTOS LIPÍDICOS
Dosis letal 50 Menor que anfoB deoxicolato
• Menor nefrotoxicidad
3 mg/kg/d vs 10 mg/kg/d
• Hallazgos similares
Adler Moore. Medical mycology advance, 2016, 0, 1-9
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
Menor volúmen de distribución.
Vida media de eliminación 7-10 horas (posterior a una sola dosis con
intervalos de 24 horas)
Vida media terminal: 153 horas (posterior a múltiples dosis hasta por
49 días)
Vd: 0.1 -1 L/kg

24. Adler Moore. Medical mycology advance, 2016, 0, 1-9

25. ABSORCIÓN
Rápida
DISTRIBUCIÓN
*En LCR, humor
acuoso, articulaciones,
líquido peritoneal
*Vd: 0.6 L/kg
*Unión a proteínas_ 3-
4%
METABOLISMO
*Mínimo hepático
*Deaminación por
levaduras y
posiblemente por
bacterias intestinales a
5-fluoracilo
BIODISPONIBILIDAD
• 78-89%
• Vida media de eliminación: 2-5 horas, en anuria: 85
horas (30-250 horas)
• Pico de acción: 1-2 horas
• Excreción urinaria > 90% sin modificar
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
Kethireddy S. Expert Opin. Drug Metab. Toxic. 2007 3(4)

26. TRIAZOLES
Interfieren directamente con la actividad del
Ergosterol : Sobre CYP 450 específica
ERGOSTEROL:
• Mantiene la permeabilidad de la membrana fúngica.
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
Fluconazol Itraconazol Voriconazol Itraconazol

27. FLUCONAZOL
Hidrofílico
13% unión a proteínas / Vida media 30 horas
Volúmen de distribución: (0,7 L /kg)
Excreción urinaria
Buena distribución en todos los tejidos
Plama > LCR
VM 25 horas
Metabolismo hepático
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
ITRACONAZOL
Lipofílico

28. ABSORCIÓN
Buena absorción oral
No se afecta por la comida
DISTRIBUCIÓN
Vd: 0-6 L/kg
Amplia en todo el cuerpo, con
buena penetración a LCR, ojo,
peritoneo, esputo, piel y orina
Relación LCR/Sangre:
Meninges normales 50-90%,
inflamadas: 80%
Unión a proteínas plasmáticas:
11-12%
Biodisponibilidad oral >90%
METABOLISMO
Vida media de eliminación
•Fx renal normal: 30 horas (20-50 horas)
•Adulto mayor: 46.2 horas
Pico de acción: oral: 1-2 horas
Excreción urinaria 80% como
fármaco sin modificar

29. VORICONAZOL
Biodisponibilidad > 90%
Unión a proteínas 58%
LCR: 60%
Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5
POSACONAZOL
Absorción 8-47%
Vd: 3 L/kg
Alveolo: sangre 35:1
70-80% eliminación en heces

30. Stockmann C. Clin Pharmacokinet. 2014 March 5

31. Kethireddy S. Expert Opin. Drug Metab. Toxic. 2007 3(4)

32. TERAPIA DE
INDUCCIÓN
AmBd (0,7-1 mg/kg/día)
+ Flucitosina 100
mg/kd/día
AmBd (0,7-1 mg/kg/día)
ó LAMB (3-4 mg/kg/día)
AmBd (0,7-1 mg/kg/día)
+ Fluconazol 800
mg/día
Fluconazol 800 mg/día
+ Flucitosina 100
mg/kg/día
Maziarz E, Perfect J. Inf Dis C N Am. (2016) 179 - 206
TERAPIA DE
CONSOLIDACIÓN
Fluconazol 400 mg /día
TERAPIA DE
MANTENIMIENT
O
Fluconazol 200 mg
/día
Itraconazol 200 mg
BID
AmBd (1
mg/kg/semana)
2 semanas
2 semanas
4 semanas
6 semanas
8 semanas
> 1 año
> 1 año
> 1 año
AmBition-CM,
www.controlled-trials.com/
ISRCTN10248064

33. Y LA TERAPIA ANTIRETROVIRAL??
Aumento tasas de IRIS
COAT: 4 semanas
Maziarz E, Perfect J. Inf Dis C N Am. (2016) 179 - 206
TRASPLANTADOS
Terapia por 1 año
Ojo inhibidores de calcineurina
HIPERTENSIÓN ENDOCRANEANA
Drenaje temprano
Manitol, acetazolamida,esteroides

35. SÍFILIS

36. Klein J. JNP. Jan 2015 V11, I 1
Watts P. Int Jour Dermat. 2016, 55, 714-728
Berger JR. Enc Neur Scienc, 2014Vol 3 592-599

37. Klein J. JNP. Jan 2015 V11, I 1
Watts P. Int Jour Dermat. 2016, 55, 714-728

39. Klein J. JNP. Jan 2015 V11, I 1
• Penicilina Benzatínica 2.400.000 UI
• Penicilina Benzatínica 7.200.000 UI
• Doxicilina 100 mg BID x 14 días
• Doxicilina 100 mg BID x 28 días
RPR ó VDRL
Watts P. Int Jour Dermat. 2016, 55, 714-728

40. NEUROSÍFILIS Y
SÍFILIS TERCIARIA
Alteración de la conciencia
Parálisis de pares craneanos
ECV
Cambios motores / cambios visuales
Klein J. JNP. Jan 2015 V11, I 1
Watts P. Int Jour Dermat. 2016, 55, 714-728

41. FACTORES AFECTADOS CON
INFECCIÓN MENÍNGEA
1. Acidificación de pH: Inhibición de efecto bactericida
2. Concentración protéica afecta la eficacia
3. Antibióticos pueden ser metabolizados a compuestos menos
activos
4. Aumento de la MIC por aumento de efecto inóculo
5. Aumento de la penetrancia si el medicamento tiene alta
solubilidad lipídica.
Peña A. AVDP. 2010 vol 73(4): 45 - 51
Penicilina 8%
Ceftriaxona 16%
Quinolonas: 60%
Rifampicina 30%
Cloranfenicol 50%

42. FACTORES AFECTADOS CON
INFECCIÓN MENÍNGEA
1. Penicilina en LCR: 0,0005 mcg/ml (1%
concentración sérica)
2. Dosis subterapéuticas: Regeneración de
treponemas en 18-24 horas
3. Tetraciclinas: Baja concentración en LCR
Peña A. AVDP. 2010 vol 73(4): 45 - 51
Berger JR. Enc Neur Scienc, 2014Vol 3 592-599
Dean D. Handbook of clinical neurology. 2014 vol 121

43. Marra C. Continuum journal. 2015(21):6. 1714-1728
Cefalea
Rigidez nucal
Vómito
Papiledema
Convulsión
Parálisis II, VII, VIII
Dean D. Handbook of clinical neurology. 2014 vol 121

44. • Penicilina cristalina 18-24 ´UI / 24 hrs /14
días
• Penicilina procaínica 2.400.000 UI IM / 24
hrs + Probenecid 500 mg x4 10-14 días
• Ceftriaxona 2 gr/día x 14 días
• Doxiciclina 200 mg BID x 28 días
Marra C. Continuum journal. 2015(21):6. 1714-1728
Dean D. Handbook of clinical neurology. 2014 vol 121