VIÑETA DEL ENSAYO CLÍNICO EMPEROR-Reduced: Eventos CV y renales en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y FEVI reducida, con o sin DM2, a cuyo tratamiento estándar se añade Empaglifozina frente a Placebo, durante 15 meses.

1. Miguel A Martín de la Nava y Ofic Eval Mtos SES
InsCard y FEVI red, + - DM2 [Empagl vs Pl], 15m, 18-abr-2021
1
VIÑETA DEL ENSAYO CLÍNICO:
EMPEROR-Reduced: Eventos CV y renales en pacientes con insuficiencia
cardiaca crónica y FEVI reducida, con o sin DM2, a cuyo tratamiento
estándar se añade Empaglifozina frente a Placebo, durante 15 meses.
Packer M, Anker SD, Butler J, on behalf of the EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and
Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424.
Abreviaturas: ACV: accidente cerebrovascular; CV: cardiovascular; DE: desviación estándar o típica; EA: efectos
adversos; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; Hosp: hospitalización HR: hazard ratio; IC: intervalo de
confianza; NNT: número necesario a tratar para proteger a 1 paciente más que sin tratar; NYHA: escala de clasificación
de síntomas en 5 niveles de la New York Heart Association; RAR: reducción absoluta del riesgo; RR: riesgo relativo
(obtenido por incidencias acumuladas); SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa tipo 2; tS: tiempo medio de
supervivencia; PtS: prolongación del tiempo medio de supervivencia; tSLEv: tiempo medio de supervivencia libre de
evento; PtSLEv: prolongación del tiempo medio de supervivencia libre de evento.
NOTA: Todos los intervalos de confianza (IC) que mostramos entre paréntesis están calculados para un nivel de
confianza del 95%. Por ejemplo, si expresamos HR 0,69 (0,59-0,81), quiere decir HR 0,69 (IC 95%, 0,59-0,81).
INTRODUCCIÓN: El ensayo DAPA-HF ha mostrado una reducción en el riesgo de muerte
cardiovascular y la hospitalización por insuficiencia cardíaca con dapagliflozina en pacientes
diabéticos y no diabéticos con insuficiencia cardíaca en estatus II (67%) y III (32%) de la NYHA,
FEVI reducida y niveles de péptidos natriuréticos aumentados, supuestamente por su capacidad
de inhibir el SGLT2 en el túbulo proximal.
El EMPEROR-Reduced se diseñó e implementó análogamente, pero con pacientes con
más más intensidad en la insuficiencia cardíaca (75% y 25% de la clase II y III de la NYHA
respectivamente) y FEVI reducida, con o sin diabetes.
OBJETIVO: Evaluar los eventos CV y renales en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y
FEVI reducida, con o sin DM2, a cuyo tratamiento estándar se añade Empaglifozina frente a
Placebo, durante 15 meses.
MÉTODOS: Ensayo clínico controlado aleatorizado y multicéntrico. Las variables de beneficios y
daños añadidos se muestran en las tablas nnt-1 y nnt-2.
RESULTADOS: Se evaluaron los 1863 y 1867 asignados a empaglifozina y placebo
respectivamente, de edad en el inicio 67 años (DE 11), mujeres en un 24%, con insuficiencia
cardíaca crónica (75% y 25% de la clase II y III de la NYHA respectivamente), con una FEVI del
27,5% (DE 6), la mitad con diabetes, que fueron seguidos durante una media de 15 meses. Las
características sociodemográficas y clínicas en el inicio estaban equilibradas, tal como
mostramos en el suplemento 1.
Dado que la verosimilitud de cada resultado está condicionado a la validez de la
evidencia, nosotros la hemos graduado para todos los resultados obtenidos mediante un test
basado en el sistema GRADE (suplemento 2).
Variables de resultados en salud experienciales1
1
Variable de resultado en salud experiencial: variable de resultado en salud cuya denominación es una
inducción categórica que surge de un conjunto de experiencias naturales semejantes de falta de salud,
que las personas identifican específicamente (es decir como una especie con significado que está
separada y no se confunde con otra especie). Por ejemplo, “[Mortalidad CV u Hospitalización por
insuficiencia cardíaca]” no puede ser percibida fenoménicamente como una experiencia inconfundible
que los humanos sienten e interpretan con un significado de hechos históricos compartidos, sino como
dos experiencias específicas distintas que no se confunden cuando se comunican entre humanos. Por eso

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1º No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en: 1) Mortalidad por cualquier
causa; 2) Mortalidad por causa CV.
2º Se encontraron diferencias estadísticamente significativas a favor de empaglifozina frente a
placebo en la incidencia de:
1. Hospitalización por insuficiencia cardíaca: Hubo un 13% de eventos con
empaglifozina frente a un 18,3% con placebo; HR 0,82 0,69 (0,59-0,81); RAR 5,29% (3,2% a
7,07%); NNT 19 (14 a 31) en 15 meses; La validez de la evidencia GRADE de este resultado es
ALTA-MODERADA.
Comparando las áreas bajo las curvas de la estimación puntual de la supervivencia de
Kaplan-Meier, hallamos los 457 días (15 meses) distribuidos en 3 tiempos biográficos: a) 389
días de tiempo medio de Supervivencia Libre de Evento (tSLEv) tanto con el control como con la
intervención; b) 23 días de Prolongación del tiempo medio de Supervivencia Libre de Evento
(PtSLEv) gracias a la intervención; y c) 44 días de tiempo en estatus de hospitalización por
insuficiencia cardíaca, y por tanto sin éxito ni con la intervención ni con el control.
Al cruzar estos tres tiempos biográficos, con los tres destinos del NNT, que obtenemos
mediante la Regla del 1, tomando sólo la estimación puntual NNT = 19, encontramos que, de
cada 19 pacientes tratados: a) 1 evitará el evento de Hospitalización por insuficiencia cardíaca
los 15 meses si los diecinueve se tratan con empaglifozina, mientras ese 1 sufrirá el evento tras
6 meses si los diecinueve se tratan con el placebo; b) 15 se mantienen sin evento los 15 meses
tanto con empaglifozina como con placebo; y c) 3 tendrán el evento tras 6 meses con
empaglifozina y tras 5,5 meses con placebo.
Variables de resultados en salud NO experienciales
Se encontró diferencia estadísticamente significativa a favor de empaglifozina en
[Muerte CV u Hospitalización por Insuficiencia Cardíaca], con un 19,2% frente a un 24,7% de
primeros eventos; NNT 18 (13 a 33) en 15 meses.
Al distribuirse el resultado de toda la cohorte por subgrupos de la escala NYHA se
observa que: a) El efecto está representado en el “subgrupo de clase II de la escala NYHA”, con
15,7% vs 21,3% (p< 0,001), pero no en el “subgrupo de clase III NYHA”, con 30,4% vs 35% (p=
0,136). b) El efecto está representado en el “subgrupo de FEVI I ≤ 30%”, con 18,7% vs 26,2 (p<
0,001), pero no en el “subgrupo de FEVI > 30%”, con 20,5% vs 20,8% (p= 0,904).
Efectos adversos (EA) registrados, no incluidos en las variables primarias ni secundarias
No se encontraron diferencias en: a) Hipotensión sintomática: 6%; b) Hipoglucemia (Glu
plasma < 76 mg/dl ó que requiere asistencia): 1%; c) Contracción del volumen del líquido
extracelular: 14%; d) Infección del tracto urinario: 5%; e) Complicaciones por infección del tracto
urinario; 1%; f) Complicaciones por infección genital: 0,3%; g) Fracturas óseas: 2%; h) Eventos
que conducen a amputación de miembro inferior: 1%.
Se encontró diferencia estadísticamente significativa a favor de empaglifozina en:
Cualquier EA que amenaza la vida o el funcionamiento del paciente (“serious”): 41,5% vs 48%.
Se encontró diferencia estadísticamente significativa en contra de empaglifozina:
Infección genital: 1,6% vs 0,6%.
Es necesario añadir que los investigadores no informan de qué proporción de cada EA
registrado se ha atribuido a los tratamientos estudiados.
a variables como ésta las categorizamos como variables de resultado en salud no experienciales.
http://evalmed.es/2020/04/20/modulo-1-4-que-anade-grade/

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Todos los datos de beneficios y efectos adversos pueden verse en detalle en las tablas
nnt (con los NNT); tablas t (con los tres tiempos biográficos); y gráficos g (que cruzan los tres
tiempos biográficos con los tres destinos del NNT).
Hoja de información al usuario (FACT BOX): Para ayuda a la toma de decisiones con usuarios
mostramos los resultados de beneficios y efectos adversos en un Fact Box a derecha de nuestras
tablas de resultados.

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Tto estándar +
Empaglifozina, n= 1863
Tto estándar +
Placebo, n= 1867
Nº Eventos ajustados (%)
Nº Eventos crudos
(%)
HR (IC 95%) RAR (IC 95%)
NNT (IC 95%) en los
meses del control
Empaglifozina Placebo
Mortalidad por todas las causas 13,19% (11,16%-15,56%) 14,25% 0,92 (0,77-1,1) 1,06% (-1,31% a 3,09%) 94 (32 a -76) 14 14
Mortalidad CV 10% (8,23%-12,04%) 10,82% 0,92 (0,75-1,12) 0,82% (-1,22% a 2,59%) 122 (39 a -82) 10 10
Hospitalización por Insuficiencia
Cardiaca
13,03% (11,25%-15,12%) 18,32% 0,69 (0,59-0,81) 5,29% (3,2% a 7,07%) 19 (14 a 31) 13 18
[Mort CV u Hosp InsCard], Cohorte
completa
19,2% (16,87%-21,69%) 24,75% 0,75 (0,65-0,86) 5,54% (3,06% a 7,87%) 18 (13 a 33) 19 25
[Mort CV u Hosp InsCard], SG NYHA II 220/1399 (15,73%) 299/1401 (21,34%) en RR = 0,74 (0,63-0,86) 5,62% (2,75% a 8,49%) 18 (12 a 36) 16 21
[Mort CV u Hosp InsCard], SG NYHA III ó IV 141/464 (30,39%) 163/466 (34,98%) en RR = 0,87 (0,72-1,05) 4,59% (-1,39% a 10,62%) 22 (9 a -72) 33 33
[Mort CV u Hosp InsCard], SG FEVI ≤ 30% 249/1330 (18,72%) 364/1385 (26,28%) en RR = 0,71 (0,62-0,82) 7,56% (4,45% a 10,7%) 13 (9 a 22) 19 26
[Mort CV u Hosp InsCard], SG FEVI > 30% 108/526 (20,53%) 99/475 (20,84%) en RR = 0,99 (0,77-1,26) 0,31% (-4,74% a 5,31%) 323 (19 a -21) 20 20
Abreviaturas: CV: cardiovascular; EA: efectos adversos; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; Hosp: hospitalización; HR: hazard ratio; Insuf: insuficiencia; NNT:
número necesario a tratar con la intervención para evitar 1 evento más que con el control; NYHA: escala de clasificación de síntomas en 5 niveles de la New York Heart
Association; Mort CV: mortalidad por causa cardiovascular; RAR: reducción absoluta del riesgo.
Hoja información al usuario (FACT
BOX)
% de pacientes con evento en 15
meses por cada 100 tratados con:
ECA EMPEROR-Reduced, media de
seguimiento 15 meses
Medidas del efecto EN LOS MESES DEL GRUPO CONTROL obtenidas a partir de
los HR informados por los investigadores.
Tabla nnt-1: Pacientes de 67 años (DE 11), con Insuficiencia cardíaca Clase II o III de la NYHA, y Fracción de eyección ventricular reducida, diabéticos y
no diabéticos.

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5
Hospitalización por insuficiencia cardíaca
Tto estándar +
Empaglifozina, n=
1863
Tto estándar +
Placebo, n= 1867
En un área de:
Media t con Ev, Media t con Ev,
Dif Medias =
PtSLEv,
Dif Medias =
PtSLEv,
15 meses meses meses meses días
Hospitalización por Insuf
Cardiaca
1,44 2,21 0,77 23,4
Los 3 tiempos biográficos meses días
Resto de t sin éxito 1,44 9,6% 44
PtSLEv por la intervención 0,77 5,1% 23
tSLEv sin la intervención 12,79 85,3% 389
15,00 457
Tabla t-1: Cálculo de la "Prolongación del tiempo de Supervivencia Libre de Evento" (PtSLEv) por las áreas bajo las
curvas
Abreviaturas: t con Ev: tiempo medio que permanecen con evento; tSLEv: tiempo medio de supervivencia librede evento; PtSLEv:
prolongación del tiempo medio de supervivencia libre de evento.
1,44
0,77
12,79
0,00
3,00
6,00
9,00
12,00
15,00
meses
Marco
de
tieimpo
de
seguimiento
analizado
Gráfico"Los 3 tiemposbiográficos":Prolongacióndel tiempo
mediode SupervivenciaLibre de Evento (PtSLEv)
Resto de t sin éxito PtSLEv por la intervención tSLEv sin la intervención

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6
Gráfico g-1: PtSLEv x Rg 1 en Hospitalización por Insuficiencia cardiaca
Los 3 destinos
del NNT
19 3 1 15
20201008-ECA Emperor 15m, ICC 75II+25III FEVI 27, Tto[Empa vs Pl], -MACE. Packer
Packer M, Anker SD, Butler J, on behalf of the EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with
Los 3 tiempos
biográficos
meses meses de
los 19 del
grupo Interv
meses de
los 19 del
grupo Contr
Resto de t sin
éxito
1,44 27,4
PtSLEv por la
intervención
0,77
tSLEv sin la
intervención
12,79 243
15,00 285 285
240 225 NOTA:
17,6 18,0
Hospitalización por Insuf Cardiaca Empaglifozina Placebo
Tto estándar + Empaglifozina, n= 1863 Meses Meses
Tto estándar + Placebo, n= 1867 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Personas 19 19 Personas
18 18
17 17
En 15 meses por HR 16 16
RA interv RA contr RAR NNT 15 15
13,03% 18,32% 5% 18,90 14 14
destinos NNT 2,5 1,0 15,4 13 13
12 12
11 11
10 10
9 9
8 8
7 7
6 6
5 5
4 4
3 3
2 2
1 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Meses Meses
Empaglifozina Placebo
42,0
258
Distribuir cuadros verdes
tras todos los supervivientes
al evento
puede representarse llegando los 19 pacientes, a los
15 meses

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[Mortalidad CV u Hospitalización por insuficiencia cardíaca]
Tto estándar +
Empaglifozina, n=
1863
Tto estándar +
Placebo, n= 1867
En un área de:
Media t con Ev, Media t con Ev,
Dif Medias =
PtSLEv,
Dif Medias =
PtSLEv,
15 meses meses meses meses días
[MorCV u Hosp InsCar] 1,36 1,97 0,61 18,5
Los 3 tiempos biográficos meses días
Resto de t sin éxito 1,36 9,1% 41
PtSLEv por la intervención 0,61 4,1% 19
tSLEv sin la intervención 13,03 86,9% 397
15,00 457
Tabla t-2: Cálculo de la "Prolongación del tiempo de Supervivencia Libre de Evento" (PtSLEv) por las áreas bajo las
curvas
Abreviaturas: t con Ev: tiempo medio que permanecen con evento; tSLEv: tiempo medio de supervivencia librede evento; PtSLEv:
prolongación del tiempo medio de supervivencia libre de evento.
1,36
0,61
13,03
0,0
3,0
6,0
9,0
12,0
15,0
meses
Marco
de
tiempo
de
seguimiento
analizado
Gráfico"Los 3 tiemposbiográficos":Prolongacióndel tiempo
mediode SupervivenciaLibre de Evento (PtSLEv)
Resto de t sin éxito PtSLEv por la intervención tSLEv sin la intervención

8. Miguel A Martín de la Nava y Ofic Eval Mtos SES
InsCard y FEVI red, + - DM2 [Empagl vs Pl], 15m, 18-abr-2021
8
Gráfico g-2: PtSLEv x Rg 1 en [MorCV u Hosp InsCar]
Los 3 destinos
del NNT
19 4 1 14
20201008-ECA Emperor 15m, ICC 75II+25III FEVI 27, Tto[Empa vs Pl], -MACE. Packer
Packer M, Anker SD, Butler J, on behalf of the EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with E
Los 3 tiempos
biográficos
meses meses de
los 19 del
grupo Interv
meses de los
19 del grupo
Contr
Resto de t sin
éxito
1,36 26
PtSLEv por la
intervención
0,61
tSLEv sin la
intervención
13,03 248
15,00 285 285
225 210 NOTA:
34,1 37,6
[MorCV u Hosp InsCar] Empaglifozina Placebo
Tto estándar + Empaglifozina, n= 1863 Meses Meses
Tto estándar + Placebo, n= 1867 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Personas 19 19 Personas
18 18
17 17
En 15 meses por HR 16 16
RA interv RA contr RAR NNT 15 15
19,20% 24,8% 6% 18,0 14 14
destinos NNT 3,5 1,0 13,6 13 13
12 12
11 11
10 10
9 9
8 8
7 7
6 6
5 5
4 4
3 3
2 2
1 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Meses Meses
Empaglifozina Placebo
37
259
Distribuir cuadros verdes tras
todos los supervivientes al
evento
puede representarse llegando los 19 pacientes, a los
15 meses

9. Miguel A Martín de la Nava y Ofic Eval Mtos SES
InsCard y FEVI red, + - DM2 [Empagl vs Pl], 15m, 18-abr-2021
9
Tabla nnt-2: EFECTOS ADVERSOS
Tto estándar +
Empaglifozina, n= 1863
Tto estándar +
Placebo, n= 1867
Nº Eventos crudos (%) Nº Eventos crudos (%) RR (IC 95%) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%) Potencia Empaglifozina Placebo
Cualquier EA que amenaza la vida o el
funcionamiento del paciente (“serious”) (*)
772/1863 (41,44%) 896/1867 (47,99%) 0,86 (0,8-0,93) 6,55% (3,38% a 9,74%) 15 (10 a 30) 98,05% 41 48
Hipotensión sintomática 106/1863 (5,69%) 103/1867 (5,52%) 1,03 (0,79-1,34) -0,17% (-1,66% a 1,31%) -578 (76 a -60) 4,18% 6 6
Hipoglucemia (Glu plasma < 76 mg/dl ó que
requiere asistencia)
27/1863 (1,45%) 28/1867 (1,5%) 0,97 (0,57-1,63) 0,05% (-0,75% a 0,85%) 1982 (118 a -134) 3,35% 1 1
Contracción del volumen del líquido
extracelular
197/1330 (14,81%) 184/1385 (13,29%) 1,11 (0,93-1,34) -1,53% (-4,14% a 1,1%) -65 (91 a -24) 20,76% 14 14
Infección del tracto urinario 91/1863 (4,88%) 83/1867 (4,45%) 1,1 (0,82-1,47) -0,44% (-1,8% a 0,93%) -228 (108 a -56) 9,27% 5 5
Complicaciones por infección del tracto
urinario
19/1863 (1,02%) 15/1867 (0,8%) 1,27 (0,65-2,49) -0,22% (-0,85% a 0,43%) -462 (231 a -118) 10,3% 1 1
Infección genital 31/1863 (1,66%) 12/1867 (0,64%) 2,59 (1,33-5,03) -1,02% (-1,7% a -0,28%) -98 (-357 a -59) 83,18% 2 1
Complicaciones por infección genital 6/1863 (0,32%) 5/1867 (0,27%) 1,2 (0,37-3,93) -0,05% (-0,45% a 0,35%) -1843 (282 a -221) 4,9% 0,3 0,3
Fracturas óseas 45/1863 (2,42%) 42/1867 (2,25%) 1,07 (0,71-1,63) -0,17% (-1,15% a 0,82%) -603 (121 a -87) 5,21% 2 2
Eventos que conducen a amputación de
miembro inferior
13/1863 (0,7%) 10/1867 (0,54%) 1,3 (0,57-2,96) -0,16% (-0,7% a 0,39%) -617 (258 a -144) 9,22% 1 1
ECA EMPEROR-Reduced, media de
seguimiento 15 meses
Cálculo por incidencias acumuladas EN 15 MESES
(*) La FDA define un evento adverso grave (serious adverse event, SAE) cuando el resultado del paciente es uno de los siguientes: 1) Muerte; 2) Amenaza de la vida; 3)
Hospitalización (inicial o prolongada); 4) Discapacidad o cambios significativos, persistentes o permanentes, deterioro, daño o interrupción en la función o en la estructura
del cuerpo del paciente, actividades físicas o calidad de vida; 5) Anomalía congénita; o 6) Requiere intervención para prevenir un empeoramiento o daño permanentes.
Abreviaturas: CV: cardiovascular; EA: efectos adversos; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; Hosp: hospitalización; Insuf: insuficiencia; NNT: número necesario a tratar con
la intervención para evitar 1 evento más que con el control; NYHA: escala de clasificación de síntomas en 5 niveles de la New York Heart Association; Mort CV: mortalidad
por causa cardiovascular; RAR: reducción absoluta del riesgo; RR: riesgo relativo.
Hoja información al usuario (FACT
BOX)
% de pacientes con evento en 15
meses por cada 100 tratados con: