Fisiopatología y manifestaciones clínicas de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2

1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y
acción de la insulina.
2.- Fisopatologia de DM1 y su
prevención.
3.- Fisopatología de DM2 y su
prevención.
4.- Manifestaciones clínicas en DMT1
DMT2
4.- Tratamiento farmacológico DM1 Y
DM2

Fisiología; Biosintesis – Secreción
y acción de la insulina

Fisiología
Jugos
digestivos al
duodeno

Acinos

25% A

Glucagon

Insulina

Islotes
Insulina inhibe-> glucagon
Amilina-> insulina y somatostatina

60% B

10% D

Amilina
(IAPP)
Somatostatina

Somatostatina-> Insulina y glucagon

Guyton & Hall,”Tratado de fisiología médica” 11va edición, pg 961-962

Insulina= Abundancia energética:

• Exceso de CBH-> Deposito de glucógeno
en hígado y músculo; grasa en tej.
Adiposo.
• Proteínas-> Cel. Absorben + aa. Y las
transforman en Proteínas.
• Insulina: inhibe la degradación de las
proteínas intracelular.

Biosintesis:
• Se sintetiza en las cel. Beta
• “Sintesis de proteínas habitual”
•
•
•
•
•

“Preproinsulina (86 aa)”.
“Proinsulina (31 a.a)”
INSULINA y fragmentos peptidicosPeptido C,
Cadenas A(21aa) y b(30 aa).
6ta parte persiste en forma de proinsulina
Moleculas de insulina madura y peptido c se
almacenan juntos y se segregan simultaneamente
desde los gránulos secretores de las cel. B.

Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278.

Secreción


• La mayoria de la insulina liberada a sangre
circula de forma no ligada.
• Semivida plasmatica= 6min.
• Desaparece de circulacion= 10-15 minutos.
• Se degrada por la enzima insulinasa.
• Higado, riñon y musculo.
Las cel. B secretan polipeptido de amiloide o amilina
(IAPP) 37 AA.
Componente principal de las fibrillas de amiloide en
DMT2
Analogo para tratar las 2 formas de daibetes.


Acción:
• Se secreta hacia sangre venosa porta50% degradada en hígado.
• El resto llega a circulación Gral. Y se fija
receptores de sus sitios diana.


Homeostasis de la glucosa:
•
•
•
•

Producción hepatica de glucosa y utilización periferica de este.
Insulina Regulador + importante.
Efecto de otras vías: (Aferencias nerviosas, señales metabólicas
y hormonas (glucagon).
Ayuno:

Glucagon

Glugoneogenesis

Insulina

Captación de
glucosa en tej.
Insulino sensible (fibra
musc.estriado)

Movilización
de precursores
almacenados(a
a. Y (lipolisis).

Glucogenolisis

•

Insulina Estimula depositos de CBH, grasas, y sintesis de
proteínas.
Harrison, medicina interna, vol. II pg 2278-2279.

Multifactorial.
Genéticos
Inmunológicos
Ambientales

Destrucción de cel. B y
ausencia de insulina

Fisiopatología DMTI

Factor genetico y inmunológico:
Tipo

Autoanticuerpos
frente a los islotes

Genética

Comentarios

DMT1 A

Autoanticuerpos +
>90%

30-50% DR3 y DR4
90% DR3 o DR4
<3% DQB1*0602

-90% blancos no hispanos
Tipo 1A.
-50% Negros tipo 1A.
-50% hispanos tipo 1A.

DMT1 B

-

Desconocido

- Tipo 1B infrecuente en
blancos.

DMT2

-

Desconocido

Si hay Ac +, Probable LADA

Otras formas de DM -

Mutaciones
MODY, otros sx
Williams, “Tratado de endocrinologia, 10. edición, Edit. Elsevier, vol. II, pg:1599-1605.

Factor genético:
•
•

Susceptibilidad genética: múltiples genes
Concordancia entre gemelos 30-70%.

Codifican molec.
Del MHC
Región HLA

Presenta el antígeno a las
cel. T colaboradoras y
participan en el inicio de la
REACCION INMUNITARIA

Cromosona 6

Polimorfismo en el complejo HLA representa 40-50%
riesgo genético.

Factor genético:
• 10 Loci genéticos distintos:
•
•
•

Polimorfismo en la región del promotor del gen de
insulina gen CTLA-4.
El receptor de Interlucina 2, IFH1 y PTPN22
Peligro >10 en pareintes de personas c/ enfermedad.
•
•

Haplotipos comúnes:
90% DMTI
HLA* DR3 y DR4
HLA*DR3 o DR4

3-4% Progenitos
5-15% Si un hermano tiene DMTI

Haplotipos
Frecuentes: 40%
DMTI; 2% Gral.
DQA1*0301
DQB1*0302
DQB1*0201

Haplotipos
protectores: <1%
DQA1*0102
DQB1*0602


Anatomopatológico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Cel b Vulnerables al efecto de las citocinas: TNF-A,
Interferon gama, IL-1.
Proceso inflamatorio

Moleculas de proceso autoinmunitario:
TEORIA:

Insulina
Muerte prescisa de las celdirigido contra una
Proceso inmunitario b desconocida.
Linfocito T
Descarboxilasa de ácido glutámico GAD.
molécula de las cel. B, que después se propaga
GABA
Tal vez: Formación de metabolitos de Oxido nitrico,
ICA-512/IA-2
a otras yDe islote
Cel. efectos citotoxicos de las
apoptosismoléculas del islote. cel TCD-8.
Insulinitis
Fogrina proteinaislotes es mediada por linfocitos T NO por
La destrucción de granulos secretores

• AC vs tejidoel proceso autoinmunitario destruye las
Mientras insulinar.
Inmunomarcadores
cel. B y crea autoantígenos secundarios.
• Ciclosporina y Ac vs Linf T Lentifican el proceso

 Estudio sobre insulinitis:

-Islotes atroficos
-Desaparecen
inmunomarcadores

 1.- Autoanticuerpos vs cel. Islotes
 2.-Linfocitos activados en islotes, ganglios linfacticos peripancreaticos,
circulación Gral.
 3.- Linf T que proliferan cuando son estimulados con proteína de islotes.
 4.- Liberación de citocinas en el seno de la insulinitis.

Inmunomarcadores:
 ICA: islet cell autoantibodies
PREVENCION:

 GAD
 INSULINA
 IA-2/ICA-512

•
•
•
•
•
•

•
•
•
•
•

•

• Pruebas de autoanticuerpos
Inmunodepresión
contra GAD-65.
Eliminación selectiva de subgrupos
FACTORES
ICA Util para clasificar DMT1,
de células T. AMBIENTALES:
Geneticamenteinmunotolerancia
Presente en >75% DMTI, 5-10% a las
Inducción de vulnerables.
Hipotetico
DMTII, <5% DMG, 3-4% familiares.
proteínas insulares.
Virus: coxsackie y rubeola.
ICA + Intolerancia proteínas de
Impedir muerte a a la glucosa=
Exposición precoz de celulas b
riesgo >50% padecer DMTI en los o
bloqueando y nitrosoureas.
leche de vaca citocinas citotóxicas
proximos 5 años.resistencia de los
aumentando la
islotes al proceso de destrucción.
Admon. Insulina antes de padecer
DMTI no impide la enfermedad.

Multifactorial.

Poligénico
Resistencia a la
insulina
Secreción anormal
de insulina

Fisiopatología DMTII

Poligénico y multifactorial:

•
•
•
•
•
•

Concordancia en gemelos identicos: 70-90%
Individuo con 2 progenitores de DMTII-40%
Familiares en 1er grado no diabéticos: Resistencia a la
insulina.
Factores ambientales: obesidad, nutrición y actividad
física.
Variante del gen 2 similar al factor 7 de transcripción
Polimorfismo en gen que codifica al receptor gamma
activado por proliferación de peroximasas, conducto
del K de reactificación interna, transportador de cinc,
IRS y calpaina 10.

FISIOPATOLOGIA
Islote

Déficit de insulina

Páncreas

célula alfa
produce
exceso de
glucagón

célula beta
produce
menos
insulina

Exceso de
glucagón

Menos
insulina
Menos
insulina

Hiperglucemia en
Hígado
Producción excesiva
de glucosa

Músculo y grasa

ayuno
Resistencia a la insulina (menor
captación de glucosa)

Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483, Harrison’s Principles of Internal
Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

Insulina
(µU/ml)

360
330
300
270
240
110
80

Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*
Controles no diabéticos (n=11)
Comida

150
120
90
60
30
0

Glucagón
(µg/ml)

Glucosa
(mg/100 ml)

Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos

140
130
120
110
100
90

Respuesta insulínica retardada/diferida

Glucagón no suprimido

–60

0

60

Tiempo (minutos)
*Insulina medida en cinco pacientes
Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

120

180

240

Prevención:


Prevención o retraso inicio desarrollo DM:
- Ejercicio, dieta, pérdida de peso, metformina y rosiglitazona han
demostrado reducir la progresión de la enfermedad en pacientes
con intolerancia a la glucosa.



DM aumenta 3-5 veces el riesgo de enfermedad cerebrovascular. El
tratamiento de la HTA con IECAs reduce el riesgo de ictus en
diabéticos.



HbA1c < 6.5%



Metformina: en paceintes con IFG O, IGT



Orlistat



Pravastatinas redujo caso de daibetes.

Cuadro comparativo DMTI Y DMTII
TIPO I

TIPO II

Clínica

• Inicio >30años
• Ac vs islotes
• Disminución concentración
de insulina
• Comienzo rápido

• <35 años
• Concentracion de
insulina normal o
aumentada.
• No Ac
• Comienzo
insidioso

Síntomas

Polidípsia, polifagia, poliuria

No se manifiesta

Complicaciones

Frecuente

Frecuente

Variación estacional

Presente

Ausente

TIPO I

TIPO II

Genética

• 50% concordancia gemelos

70-80%

Patogenia

• Mecanismo
inmunopatológico

• Resistencia
insulina y
deficiencia de
insulina

Células de los islotes

• Insulinitis temprana
• Atrofia y fibrosis notable
• Disminución importante de
Cel. B

• Sin insulinitis.
• Atrofia focal
relativa y deposito
de amiloide.
• Disminución
moderada de cel.
B.

Medicación

• Insulina

• Hipogluceminates
• Insulina

Deficiencia absoluta de insulina
DMTI
DMTII

Cuadro clínico:

Cuadro clínico DMTI:

•
•
•

Poliuria:Diuresis osmotica por hiperglucemia
constante.
Polidipsia: Deshidratación, estado hiperosmolar,
Polifagia
Perdida de peso: Perdida de agua, glucogeno,

•
•
•

Mareo
Debilidad
Neurotoxicidad

•

reserva de TGC, degradación de A.A. para formar
glucosa y cuerpos cetónicos.

Manifestaciones clínicas de
diabetes al momento del dx:
Diabetes TI

Diabetes TII

Poliuria y sed

++

+

Debilidad o Fatiga

++

+

Polifagia con perdida de peso

++

-

Vision borrosa recurrente

+

++

Vulvovaginitis o prurito

+

++

Neuropatía periferica

+

++

Enuresis nocturna

++

-

-

++

Frecuente asintomatico

1.- Fisiología: Biosintesis- secreción y
acción de la insulina.
2.- Fisopatologia de DM1 y su
prevención.
3.- Fisopatología de DM2 y su
prevención.
4.- Manifestaciones clínicas en DMT1
DMT2
5.-Criterios dx (ADA 2011)
6.- Tratamiento DM1 Y DM2

Criterios diagnóstico ADA 2011

Criterios diagnósticos:
DIABETES
1.
2.
3.
4.

A1C >= 6.5% ó
FPG >= 126mg/dl(7.9mmol/l) ó
2hr PG >= 200mg/dl en OGTT (75g) ó
Glucosa al azar >= 200mg/dl (11.1mmol/L)
+ Síntomas de hiperglicemia o crisis de
hiperglicemia.

PREDIABETES
1. IFG: FPG100-125mg/dl
2. IGT:2-hPG140-199mg/dl en
OGTT(75g)
3. A1C5.7-6.4%

•

A1C: hemoglobina glicocilada
FPG( fasting plasma glucose): Glucosa plasmatica ayunas
2hr-PG( two hour plasma glucose): glucosa plasmatica despues de 2hrs de
una carga de glucosa oral.
Random glucose: Prueba de glucosa al AZAR.

•
•

IFG: Glucosa en ayunas alterada
IGT: Intolerancia a la glucosa

•
•
•

Criterios para realizar test de
DMT2 en asintomáticos adultos:
1.

Adultos con sobrepeso IMC>=25 + >= 1 FR:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

- sedentarismo
- relación de primer grado con diabetes
- profesión de alto riesgo / origen étnico ( África Americanos, latinos,
nativos americanos, Asiático-americanos, las islas del Pacífico…)
- mujeres que dieron a luz un bebé macrosómico / DMG
- HTA (≥140/90 mmHg )
- HDL<35 mg / dl y / o TGC≥250 mg/dl
- SOP
- A1C ≥ 5,7%, intolerancia a la glucosa o IFG
A1c
- otras condiciones clínicas asociadas con
FPG
resistencia a la insulina (obesidad severa, acantosis nigricans)
GOTT 2hr
- antecedentes de ECV

PG

Criterios para realizar test de
DMT2 en asintomáticos adultos:
1.
2.

En ausencia de los criterios anteriores, las
pruebas para la diabetes debe comenzar a los
45 años.
Si los resultados son normales, las pruebas
deben repetirse al menos cada 3 años, con
examen de las pruebas más frecuentes
dependiendo de los resultados iniciales y el
riesgo.

Criterios para DMG:

Nuevos criterios (ADA2011)
1.- Ayuno: GP ≥ 92 mg / dl (5.1 mmol/l)
2.- Tras TTOG (75gr):
1ªh : ≥ 180 mg / dl (10.0 mmol/l)
2ªh : ≥ 153 mg / dl (8.5 mmol/l)

Objetivos del tx

Objetivos terapéuticos
Estilo de vida
Tx Farmacológico
Farmacos

Tratamiento

Objetivo del tx:
1.

2.
3.

Eliminar
síntomas
relacionados
con
hiperglucemia.
Reducir o eliminar complicaciones de
microangiopatía a largo plazo.
Permitir al paciente un modo de vida tan
normal como sea posible.

Objetivo de control glucemico
1.
2.
3.

A1C < 7.0%
Glucemia capilar pre - prandial 70 - 130 mg / dl
Glucosa postpandrial <180 mg / dl

Objetivo de control HTA:
1.

<130 mmMg

Objetivo de Lípidos:
1.

Perfil lipídico anualmente (ayunas)
LDL < 100 mg / dl
HDL > 50 mg / dl
Tgc < 150 mg / dl

TRATAMIENTO DMT1: insulinoterapia
Educación
profunda

Registro presiso de
mediciones de
glucosa plasmática

Tx intensivo:
Euglucemia
Alimentación

Regimen de
insulina
Multiples inyecciones
Dispositivos de Admon. IV
Pancreas artificial

• Complicaciones micro
y macroangiopáticas.
• Prolonga producción
de peptido C.
• Riesgo de
hipoglucemias.

Preparados de insulina:
Humana

ORIGEN

Análogos

Según su
concentración

Duración de
acción

Rápida
Lenta

40 U/ml
100 U/ml
500 U/ml

Preparados de insulina:
I
n
s
u
l
i
n
a
s

Breve:
-Agregación subcutánea.
-Hipoglucemias
+Rápida
Duración corta

Breve

+

Larga:
-Cubre necesidades
basalesde insulina

Larga

1.- Lispro: Análogo de insulina aa
Covertura
28 y 27 invertidos
2.- Aspart
prandial.
3.- Glulisina
4.- Simple(humana): Sec. original
de aa.; 500u/ml

=

Liberación
fisiológica

1.- NPH: Secuencia original de aa.
2.-Detemir: Cadena lateral de ag.
Que prolonga su acción al lentificar
su absorción y catabolismo.
2.- Glargina: Aspargina sustitudida
por glicina en el sitio 21 y se añade2
resitduos de argina en el extremo c
terminal de la cadena B.
+ tardio que la NPH
-Hipoglucemia que
NPH.


Combinaciones:

+

Breve

Simple
30%
50%

Aspart
30%

+

ó

Larga

+
Lisproprotamina
70%

NPH

Breve

=

70%
50%

Lisproprotamina
75%
50%

1.- Mezclar en la jeringa las presentaciones
inmediatamente antes de inyectarlas.
2.- No almacenar insulina 1 vez mezclada.
3.- No mezclar insulina glargina o detemir con otras.
Más comodas para el paciente (solo 2 inyecciones al día.
No permite ajuste segun la actividad,

+

Breve

Retraso en la
absorción de alguna
de las frómulas

+

Lispro
25%
50%


Regímenes de insulina:
Breve:
-20 minutos antes de cada comida
o exactamente después.
Simple:
-30-45 min antes de la comida.

Pauta + fisiológica:
+Inyecciones
+Insulina acción corta
+GPC

• .5-1U de insulina/kg/día dividida en varias
dosis
• 50% Basal
• Dosis de Lispro, Glusina o Aspart Individual,
según ingesta de CBH.
• 1-1.5 U/10g de CBH

Regímenes de insulina:
Regimen 1:

• Aplicar insulina NPH
antes de acostarse.
• Dosis pequeña en el
desayuno (20-30% de la
nocturna).
• Insulina preprandial de
accion breve.
•
•

Regimen 2:
• 1 insulina de acción larga
(NPH 2/DIA) + Insulina de
acción breve antes del
desayuno y la cena.

66% dosis total en la mañana(66% larga + 33% corta).
33% antes de la cena.(50%larga + 50% corta)

Mecanismo de acción:
Biguanidas: MetforminaReduce producción
hepática de glucosa MA no determinado.
• Mejora utilización periférica de glucosa
• -Glucosa plasmática
• -Insulina en ayunas
• Mejora perfil lipídico
• Dosis: 500mg 1-2v/d o1000mmg 2v/d
• Tóxico: Acidosis metabólica.

Tiazolidinedionas: Reducen la resistencia a la
insulina, se fija al receptor PPAR; se encuentra en
adiposito:
• -grasa higado
• -resist. Insulina
• -Almacenamiento a.g.
• +Niveles de adiponectina
• -Insulina
• DOSIS:
Pioglitazona 15-45mg/día
Rosiglitazona 2-8 mg/día en 2 dosis
Inhibidores de la DPP-4,
GLP-1 (incretinas) mejoran
la respuesta ante el nivel
de glucosa

Inhibidores de a-glucosidasa: (Acarbosa y miglitol)
Retrasa absorción de la glucosa inhibiendo la enzima que
desdobla los oligosacaridos a azucares simples en la luz
intestina.
Dosis: inicio25mg c/comida tarde y 50-100
mg c/comida

Secretagogos: Estimulan secreción a traves de
la interacción con el canal de K sensible a ATP
de las cel. B.
• Diabetico reciente -5 años
• 1era generación- +semivida y
+hipoglucemia
• Metabolismo en hígado y excreción renal.

Secretagogos:
Nombre genérico

Intervalos
psologicos
diarios
aprovados, mg

Duración
de
acción, h

Sulfonilureas 1era:
•
•
•

Clorpropamida
Tolazamida
Tolbutamida

100-500
100-1000
500-3000

>48
12-24
6-12

1-8
2.5-40
5-10
1.25-20
0.75-12

24
12-18
24
12-24
12-24

.5-16
180-360

2-6
2-4

Solfonilureas 2da:
•
•
•
•
•

Glimepirida
Glipizida
Glipizida(Liberación
prolongada)
Gliburida
Gliburida micronizada

No sulfonilureas:
•
•

Repaglinida
Neteglinida

GLP-1: Exenatide BYETTA
(plumas precargadas de 5 ó 10 mcg, 60 dosis)

• Antidiabético que se administra por vía subcutánea dos veces al día.
• Se usa + metformina y/o una sulfonilurea,
• cuando éstas hayan resultado insuficientes, en pacientes con
sobrepeso e IMC≥ 30 kg/m2 + asociar insulina.
• Sus ventajas son que permite controlar mejor la
glucemia
postprandial, provoca saciedad y pérdida de peso y no requiere
controles diarios de glucemia.
• La reacción adversa: náuseas (>50%),vómitos (15%). Se han descrito
casos de pancreatitis grave y de deterioro de la función renal.
• Su perfil de seguridad es incierto.
• Podría ser una alternativa a la insulina en situaciones concretas,
cuando la obesidad sea una limitación del tratamiento.

Mecanismo de acción
Islote

Déficit de insulina

Páncreas

Suprime
secreción
de
glucagon

Menos
glucagón

célula beta
produce
más insulina
Más
insulina

Mas
insulina

Músculo y grasa

Hiperglucemia en
Hígado
Descenso en la
Producción de glucosa

ayuno
Enlentece vaciamiento gástrico

Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.

INSULINOTERAPIA EN DMT2 :
INDICADA EN:
•
•
•
•
•

Sujetos delgados
Pérdida de peso intensa
Nefropatía
Hepatopatía
Hospitalizada

DOSIS INICIO:

 Unica de acción intermedia ó prolongada(.3-.4/kg/día) Antes
del desayuno(NPH) ó antes de acostarse (NPH, glargina, detemir).
FIJA: Insulina intermedia 15-20 U * la mañana ó 5-10 U antes de
acostarse.
Ajuste : +10%
Insulina

+

hipoglucemiantes.

Bibliografía
http://www.historiadelamedicina.org/banting.html
Revista de Endocrinología y Nutrición, Vol. 17, No. 2 • Abril-Junio 2009
pp 84-90 Revisión monográfica “Incretinas: Un nuevo paradigma en el tratamiento
la diabetes mellitus tipo 2”

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