1. Farmacoepigenética:
Su rol en las diferencias
interindividuales en respuesta
a los fármacos
Volumen 85. Numero 4. Abril 2009. www.nature.com/cpt
MSc (C) Fr ancisco J avier León
Maestr ía en Ciencias Básicas Biomédicas
ía en Ciencias Básicas Biomédicas
2. Discrepancias
interindividuales no
Farmacocinética Farmacodinamica pueden ser explicados
•Heterogeneidad genética
•Polimorfismos genéticos
Medio ambiente
Farmacoepigenética
Introducido por C. H. Waddington
Introducido por C. H. Waddington en 1953 para referirse al estudio de las interacciones
entre genes y entorno que producen los organismos
entre genes y entorno que producen los organismos
3. Farmacoepigenética ofrece:
• Otro nivel de explicación de variaciones
interindividuales en respuesta a las drogas que no
puede explicarse sobre la base del polimorfismo
genético. Enzimas Transportadores
de drogas
de drogas
Blancos
de drogas
Codifican Factores de
transcripción
Control
Receptores
epigenético
epigenético nucleares
5. Metilación de la citosina del DNA
Metilación de la citosina del
Metilación de la citosina del ADN
del
Es una modificación del ADN, en la que un grupo metilo es
trasferido desde S adenosilmetionina a una posición C 5 de
S
adenosilmetionina C
5
citosina por una ADN metiltrasferasa
citosina por una ADN 5 metiltrasferasa
5 metiltrasferasa.
.
La metilación del ADN ocurre, casi exclusivamente, en
dinucleótidos CpG, teniendo importante
dinucleótidos CpG, teniendo un importante papel en la regulación
teniendo un en la
de la expresión del gen, previniendo la unión de los factores de
transcripción.
transcripción .
Unión covalente que afecta
la expresión de var ios genes
ios genes
6. Análogo de citidina
Las cedulas de la
medula ósea del adulto
reactiven la síntesis de
hemoglobina fetal,
tratamiento de la β
talasemia
9. miARNs en el metabolismo de las drogas
• Tienen una longitud de entre
21 y 25 nucleótidos, con
capacidad de regular la
expresión de otros genes
mediante diversos procesos,
utilizando para ello la ruta de
ribointerferencia.
• Fueron descritos inicialmente
en 1993 por Lee y cols.
• Los miRNA son moléculas de
ARN transcritas a partir de
genes de ADN, pero no son
traducidas a proteínas.
10. La función de los
miRNA está
relacionada con la
regulación de la
expresión génica.
De esta forma un
miRNA es
complementario de
una parte de uno o
más ARN mensajeros
(ARNm).
11. Las histonas y el ADN
• Descritas en 1884 por Albrecht
Kossel
• Las histonas son proteínas
básicas, de baja masa molecular,
muy conservadas evolutivamente
entre los eucariotas y en algunos
procariotas.
procariotas
• Forman la cromatina junto con el
ADN, sobre la base de unas
unidades conocidas como
Histonas nucleosomas
nucleosomas
12. Modificaciones de las histonas
en respuesta a las drogas
• La metilación del ADN y las modificaciones de las
histonas son eventos interconectados
histonas son eventos interconectados
• Las modificaciones postraducionales de determinados
Las modificaciones postraducionales determinados
postraducionales de
sitios en la región amino terminal de las histonas
afecta a la compactación de la cromatina,
determinando en sí la expresión de los genes.
determinando en sí la expresión de los genes .
13. La acetilación de las histonas
La acetilación de las histonas
• Onica, T et al. (2008)
• Un estudio con células de la próstata
próstata humana
• Se demostró el control del CYP
CYP1A1 sobre las modificaciones de las
histonas, particularmente la metilanción
metilanción de la lisina 4 en la histona H3
(3meK4H3).
• Esta metilación esta presente en los genes activos de las líneas de
células no cancerosas PWR1E y RWPE1, mientras que en las células
E
cancerosas LNCaP 3meK4H3 esta esta ausente.
• Como respuesta a la dexametasona, se presenta un aumento del
CYP2A6 mRNA y de los niveles
niveles proteínas en los hepatocitos humanos.
Acetilación
de las Histonas
