Síndrome metabólico Erwin Chiquete

1. Síndrome Metabólico de la insulino-resistencia a la enfermedad Dr. en C. Erwin Chiquete Biología Molecular en Medicina Medicina Interna Investigador Nacional, SNI nivel I Departamento de Medicina Interna • Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde

3. Introducción El concepto de resistencia a la insulina se refiere a una capacidad disminuida que tiene esta hormona de ejerces sus acciones normales . Qatani M and Lazar MA. Genes & Dev . 2007

4. Introducción Es un fenómeno presente antes y durante la evolución de la DM2 y en muchos casos de DM1. Se le considera como el primer evento fisiopatológico en el origen de la DM2 y del síndrome metabólico. Su presencia se asocia a un riesgo aumentado, pero no inequívoco de enfermedad vascular.

5. Introducción Lakka HM, et al. JAMA . 2002 Riesgo acumulado, % 0 0 Seguimiento, años Mortalidad por enfermedad cardiovascular RR: 3.55 (IC 95%: 1.96 – 6.43) 5 10 15 2 4 6 8 10 12 P < 0.001 Con síndrome metabólico Sin síndrome metabólico

6. Introducción Dirección General de Epidemiología. SSA. 2008. Lugar Descripción Defunciones % 1 Diabetes mellitus 75, 572 14.0 2 Enfermedades isquémicas del corazón 59, 579 11.1 3 Enfermedad cerebrovascular 30, 212 5.6 4 Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado 28, 422 5.3 5 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 20, 565 3.8 6 Accidentes de vehículo de motor 16, 882 3.1 7 Enfermedades hipertensivas 15, 694 2.9 8 Infecciones respiratorias agudas bajas 15, 096 2.8 9 Ciertas afecciones originadas en el periodo perinatal 14, 767 2.7 10 Homicidios 13, 900 2.6

7. Introducción La RI se manifiesta de diversas formas, correspondiendo a todas las acciones que tiene la insulina en los tejidos. Sin embargo, el efecto dominante de la resistencia a la insulina es la captación de glucosa subnormal , especialmente por el músculo esquelético y el tejido adiposo. Qatani M and Lazar MA. Genes & Dev . 2007

9. Introducción Es un fenotipo complejo, producto de la herencia multifactorial medio ambiente 50 % genes 50 %

10. Introducción Hipótesis En 1962 Neel propuso el concepto de “genotipo ahorrador”, manifestado como una “oxidación disminuida de las grasas” que le conferiría ventajas a la humanidad, en cuanto a ahorro de energía. El humano es un ser que puede modificar su ecosistema rápidamente, pero no sus genes.

11. Introducción Hipótesis La RI y las alteraciones que derivan de ésta pueden verse como un desorden ecológico, donde una especie capacitada para un ecosistema de carencias padece enfermedad cuando se encuentra en otro de abundancia.

12. Hipótesis La rata israeslí del desierto Psammomys obesus es delgada en su ecosistema natural, pero cuando es sacada de éste y es expuesta a una disposición de alimento ad líbitum desarrolla RI, síndrome X metabólico y finalmente DM2. Introducción

14. Estimación Clínicamente se define a un sujeto como resistente a la insulina cuando su glucemia no desciende como se esperaría en respuesta a una determinada cantidad de esta hormona. La técnica de fijación ( clamp ) euglucémica e Hiperinsulinémica es el estándar de oro para estimar la RI. Introducción

15. Estimación Hasta el momento, la forma más simple de estimar la RI en el contexto clínico es mediante el uso del índice HOMA ( homeostasis model assessment ) que toma en cuenta la insulina y glucosa plasmáticas: Introducción HOMA= glucosa (mmol/L) x insulina (  UI/ml) 22.5 HOMA= glucosa (mg/dL) x insulina (  UI/ml) 405

16. Introducción Estimación La interpretación de los valores de un HOMA dependen de estudios realizados en la población de la que se extraen dichos valores. En México, un valor igual o superior a 2.5 es un indicador adecuado de RI.

18. Origen y mecanismos moleculares

21. La RI puede resultar de diversas condiciones tanto congénitas como adquiridas, pero es el exceso de adiposidad es la más relacionada con la aparición de RI. Origen y mecanismos

23. *RI y obesidad Ferrannini E, et al . J Clin Invest . 1997. Método usado: FEH (“clamp”). Origen y mecanismos IMC Frecuencia <30 kg/m 2 19% 30-35 kg/m 2 26% >35 kg/m 2 60%

24. Bonora E, et al. Diabetes . 1998. Método usado: HOMA. Origen y mecanismos Condición Frecuencia (%) Hipercolesterolemia 53 Hipertensión 58 Hiperuricemia 63 Intolerancia a la glucosa oral 66 DM2 84 Hipertrigliceridemia 84 Colesterol de HDL bajo 88 Síndrome metabólico 95

25. Origen y mecanismos El tejido graso, compuesto por adipocitos, está distribuido en diversas regiones del cuerpo. En 1947 Jean Vague por primera vez describe que la acumulación excesiva de grasa en la región abdominal del cuerpo se relacionaba con hipertensión y dislipidemia, entre otras alteraciones.

26. Grasa abdominal Grasa subcutánea Grasa intraabdominal Visceral Retroperitoneal Mesentérica Omental von Eyben, et al. Int J Relat Metab Disord . 2003 Origen y mecanismos

27. RMN de abdomen Origen y mecanismos Grasa subcutánea Grasa visceral Músculos Grasa subcutánea Ventral Dorsal Der. Izq.

28. Origen y mecanismos La visión del tejido adiposo como una glándula endocrina ya se sospechaba desde la década de los 60’s, sin embargo este hecho quedó claro de forma indiscutible en 1994, con el descubrimiento de la leptina. von Eyben, et al. Int J Relat Metab Disord . 2003

29. TNF  Conversión de andrógenos a estrógenos PAI-1 Angiotensinógeno IGF-1 Leptina Cáncer de mama en latinas Hipertensión Aterosclerosis Disfibrinolisis Síndrome metabólico Diabetes mellitus tipo 2 Resistina IL-6 RBP-4 Conversión de Cortisona a cortisol Origen y mecanismos

30. Origen y mecanismos Un perfil metabólico similar se puede observar en pacientes sin exceso TOTAL de grasa corporal, pero con aumento intra-abdominal de la adiposidad. Esto es, se puede observar síndrome metabólico aún con un IMC normal. Ruderman N, et al. Diabetes . 1998

31. Origen y mecanismos Por otro lado, el exceso de grasa corporal sólo es el factor más importante en la génesis del síndrome metabólico, pero no el único. Dependiendo de la población, hasta un 20% de los casos de síndrome metabólico se presentan en ausencia de obesidad. Ruderman N, et al. Diabetes . 1998

32. Origen y mecanismos Los detractores del síndrome metabólico dicen que tal “síndrome” no confiere mayor riesgo que la suma de sus componentes de forma individual. Es decir, si el síndrome existiese, debería de ser más riesgoso padecerlo que tener cada uno de sus componentes por separado y luego sumarlos. Grundy SM, et al. Diabetes Care . 2006

33. Origen y mecanismos No obstante, aunque no se observa en todos los individuos, el efecto de la suma de componentes del síndrome metabólicos más que aditivo. Así, parece que existe una “potenciación” de los factores de riesgo cardiovascular cuando todos concurren en un individuo. Kahn R, et al. Diabetes Care . 2005

35. Origen y mecanismos Los mecanismos moleculares descritos como causantes de RI son diversos y a menudo desconcertantes. Es probable que todos tengan participación, pero es difícil expresarlo cuantitativamente hablando.

37. Origen y mecanismos Dentro de los llamados defectos postreceptor, el fenómeno que básicamente se presenta es una fosforilación anormal del receptor de la insulina u otras proteínas intracelulares que participan en la cascada de eventos como el sustrato del receptor de la insulina (IRS, por sus siglas en inglés).

38. Origen y mecanismos La fosforilación en residuos de tirosina es en general el mecanismo normal activador , mientras que la fosforilación en el a.a. serina suele ser el mecanismo anormal y bloqueador .

39. Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Activación normal p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir

40. Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Inhibición por TNF  p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir TNF  Esfingomielinasa Esfingomielina Ceramida TNF  - R ser cinasa de serina

41. mg/dl 0 100 150 200 250 300 Glucemia Insulinemia HOMA Sobrevivientes (n=36) Defunción (n=12) 0 10 20 30 40 0 5 10 15 20 25 µ/ml Unidades HOMA 146.7 136.5 p= 0.68 53.7 11.9 p= 0.05 15.3 3.9 p= 0.048 Comparación de glucemia, insulinemia en índice HOMA en sujetos no diabéticos (n = 48) con SRIS. Hospital Civil de Guadalajara 50

42. mg/dl 0 100 150 200 250 300 Glucemia Insulinemia HOMA Sobrevivientes (n=12) Defunción (n=5) Comparación de glucemia, insulinemia en índice HOMA en sujetos diabéticos (n = 17) con SRIS. Hospital Civil de Guadalajara 0 10 20 35 40 50 0 5 10 15 20 25 µ/ml Unidades HOMA 194 217 p= 0.71 6.4 12.4 p = 0.33 2.9 7.4 p= 0.31

43. Origen y mecanismos Insulina Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Niveles de IRS-1 bajos p85 p110 fosfoinosítido dependiente de cinasas PKB PKC PI3-cinasa Tir Tir IRS-1 Tir

44. Origen y mecanismos PKC (inactiva) PKC (activa) DAG AGL Glucosa Acil-Coenzima A Glucosa-6-fosfato Glucosamina Insulina Fructosa-6-fosfato Glucosamina-6-fosfato Receptor de insulina Erwin Vesículas que contienen GLUT 4 ( ) y otras proteínas como gp160 ( ) Vía de la glucosamina Fosforilación en residuos de serina de las subunidades  del receptor ser

45. Origen y mecanismos

47. Origen y mecanismos ¿Por qué las personas con sobrepeso comen más de lo que les correspondería para la grasa corporal que poseen? ¿Por qué es tan difícil romper con el ciclo vicioso que impera en la obesidad?

48. Genes y RI

49. Normal Afectado (obeso o diabético) Insulina Leptina Captación de glucosa Inhibición del consumo de alimentos Insulina Leptina Más hambre y aumento de adiposidad Captación de glucosa disminuida Resistencia a insulina Resistencia a leptina Genes y RI

51. RI y genes

52. Kaput J and Rodróguez RL (editors). Nutritional Genomics . 2004 Los humanos presentamos pequeñas diferencias físicas y funcionales sencillamente porque poseemos diferencias menores pero substanciales en la estructura de nuestros genes. Esto nos hace funcionar ligeramente diferente. Nuestros genes interactuán con fenómenos externos, para dar un determinado fenotipo. Genes y RI

53. Genes y RI Proteína en crecimento Aminoácidos libres CITOPLASMA Ribosoma incorporando aminoácidos a la cadena peptídica en crecimiento Amino ácidos RNAm RNAm NÚCLEO RNAt trayendo aminoácidos al ribosoma

54. Genes y RI Un modelo típico ha sido el siguiente: 7 3 1 8 9 2 5 6 1 7 5 4 6 2 3 8 A. Ambiente propicio RI 7 3 1 8 9 2 5 6 1 7 5 4 6 2 3 8 B. Ambiente no propicio

55. Ambiente A A B C A B C D D Longevidad Genes y RI Genes y muerte por enfermedad vascular

56. Ambiente B A B C A B C D D Longevidad Genes y RI Genes y muerte por enfermedad vascular Irrelevante Irrelevante Perjuicio Beneficio

57. Genes y RI Riesgo Existen marcadores genéticos (genes polimórficos) que tienden a presentarse sobretodo en personas con el síndrome metabólico. En algunos de estos polimorfismos se conoce el defecto bioquímico directo relacionado con el síndrome, sin embargo en la mayoría no, lo que establece que se les trate sólo como marcadores.

58. Genes y RI Riesgo Gen Polimorfismo Función del producto génico  3 AR Trp64Arg Receptor para catecolaminas presente en tejido adiposo.  2 AR Arg16, Gln27 Receptor para catecolaminas presente en menor medida en tejido adiposo.  1 AR Arg389 Receptor para catecolaminas presente en menor medida en tejido adiposo. FABP2 Thr54 Proteína que fija ácidos grasos para su absorción intestinal. LPL Asn291Ser Enzima lipasa de lipoproteínas que hidroliza triacilgliceroles.

59. Genes y RI Riesgo Gen Polimorfismo Función del producto génico UCP1 G3826A Proteína desacoplante de la fosforilación oxidativa que funciona como un canal de protones. CAPN10 UCSNP-43 G/G Proteasa neutra activada por calcio; involucrada en movimiento y diferenciación celular, entre otros fenómenos. PPAR  -2 Pro12Ala Receptor gama activado por el proliferador de peroxisomas; involucrado en diferenciación celular y sensibilidad a la insulina. TNFR 2 SSNP, Alelo 2 Receptor del TNF 

60. Síndrome Metabólico

61. Síndrome metabólico Concepto Actualmente se prefiere emplear el nombre de síndrome metabólico a lo que antes era conocido como síndrome X, debido a que ya existía una patología coronaria con ese nombre.

62. Síndrome metabólico Concepto Es un grupo de alteraciones metabólicas que tienden a presentarse en conjunto, con el fenómeno de RI como posible eje fisiopatológico (¿causa?). Este padecimiento condiciona un elevado riesgo para presentar enfermedad cardiovascular.

64. Síndrome metabólico Frecuencia Población Edad (años) n Prevalencia (%) Seúl, Corea  60 1737 2.8 Indios americanos, EUA > 25 1128 4.7 Sn, Antonio, Texas, EUA 25-64 1125 7.1 Kuopio, Finlandia 42-60 2272 7.4 Isla de Mauricio 25-74 5033 7.8 California, EUA > 50 303 7.9 Israel 40-70 1263 10.5 Hertfordshire/Preston, RU 46-70 673 10.8 Kuopio, Finlandia 65-74 1069 11.2 Italia 20-69 41,056 15.2

66. Síndrome metabólico Frecuencia En México : Aguilar-Salinas CA. Arch Med Res. 2004

68. Síndrome metabólico Frecuencia Rojas R. Salud Publica Mex. 2010

69. Síndrome metabólico Frecuencia Rojas R. Salud Publica Mex. 2010

70. Síndrome metabólico Frecuencia Rojas R. Salud Publica Mex. 2010

72. Síndrome metabólico ¿Es en verdad el síndrome metabólico una entidad a parte, o una simple coincidencia de varias enfermedades comunes? Debate

73. Síndrome metabólico La coexistencia de dos o más componentes del síndrome metabólico es más común de lo que se podría esperar por simple azar. Es más factible que coexistan por ejemplo, la obesidad y dislipidemia, o la DM2 y la hipertensión, que alguna de estas condiciones y migraña (o cáncer de pulmón, esquizofrenia, etc.). Debate

75. Síndrome metabólico Debate

76. Síndrome metabólico Debate

77. Síndrome metabólico Síndrome metabólico  Obesidad Debate Ni todos los obesos padecen el síndrome, ni todas las personas con síndrome metabólico padecen la enfermedad. Es decir, debemos buscar el síndrome en quienes no son obesos, pero que tienen algún componente del mismo.

78. Síndrome metabólico ¿Es la resistencia a la insulina la causa del síndrome metabólico o es sólo un epifenómeno? Debate

79. Síndrome metabólico Los factores de riesgo que originan resistencia a la insulina también originan síndrome metabólico. Las variaciones en los genes clave en el metabolismo energético y particularmente en la acción de la insulina están asociados a componentes de síndrome metabólico. Debate

80. Síndrome metabólico *Hansen BC. Ann NY Acad Sci. 1999. Debate

81. Síndrome metabólico Patogénesis Dislipidemia Disf. endotelial / aterosclerosis EAC EVC Otros SNC Cortisol  Resistencia a insulina Sobrealimentación Act. física  Insulina  Obesidad SNS HAS Disfibrinolisis ESTRES Factores con influencia genética

82. Síndrome metabólico En un estudio realizado por la Universidad de Pittsburgh sobre 429 mujeres, se demostró que la depresión mayor podría predecir la ocurrencia del síndrome metabólico en el futuro, con más de 80% de exceso de riesgo. Orígenes Goldbacher ED. Psychosomatic Medicine. 2009

83. Síndrome metabólico ¿Y qué pasa en niños? Debate

84. Holst-Schumacher I. Food Nutr Bull. 2009 Aún aplicando los mismos criterios que en adultos, un estudio en San José de Costa Rica mostró que 5.6% de 214 niños tenían síndrome metabólico. Estos niños tenían un HOMA más alto que niños sin el síndrome y solían ser más sedentarios y “comelones”. Síndrome metabólico

85. Basaldúa N & Chiquete E. Ann Nutr Metab. 2008 Síndrome metabólico

86. Basaldúa N & Chiquete E. Ann Nutr Metab. 2008 Síndrome metabólico

87. Basaldúa N & Chiquete E. Ann Nutr Metab. 2008 Síndrome metabólico

88. Basaldúa N & Chiquete E. Ann Nutr Metab. 2008 Aún aplicando los mismos criterios que en adultos, un estudio en San José de Costa Rica mostró que 5.6% de 214 niños tenían síndrome metabólico. Estos niños tenían un HOMA más alto que niños sin el síndrome y solían ser más sedentarios y “comelones”. Síndrome metabólico

89. Conclusiones

90. Lo ineluctable Lo eludible Genes y RI ? genes 50 % RI medio ambiente 50 % RI

92. Gracias