Exposición sobre las teorías genéticas y evolutivas que pudieran explicar el origen de la Esquizofrenia.

1. Dr. Edgar Esteban Zepeda Reyes R4PSQ
IMSS CMN SXXI

2. La base patológica de
la esquizofrenia se basa
en la disfunción de tres
déficits cognitivos:
Pensamiento abstracto Lenguaje Funciones ejecutivas
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.
Generalidade
s

3. El surgimiento evolutivo de
estas funciones pudieran
explicar el surgimiento de
esta condición humana.
Actualmente se establece
como un desorden crónico y
debilitante, que presenta
síntomas psicóticos en
conjunto con los déficits
cognitivos antes
mencionados.
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4. Inclusive sin los
síntomas psicóticos
podemos tener
déficit cognitivo a
edades tan
tempranas como los
18 meses de edad.
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5. Hay una
heredabilidad
alta : 73% -
79%
• Estudio sueco
• 31524 pares de gemelos
• Seguimiento hasta el 2011.
• La tasa de concordancia baja
• Gemelos monocigóticos 33%
• Gemelos dicigóticos 7%
Hilker, Rikke et al. (2018), Heritability of Schizophrenia and Schizophrenia Spectrum Based on the Nationwide Danish Twin Register. Biological Psychiatry, Volume 83, Issue 6, 492 - 498

6. A pesar de reducir el
éxito reproductivo y la
expectativa de vida, no
esta claro porque
sigue manteniéndose
en la población
humana con una
prevalencia tan alta.
Torrey EF, Sinclair E. Hocus Pocus: How the NIMH made 2 million people with schizophrenia disappear. Psychiatric Times. 2018;35(3):1,10.
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7. Entre las teorías, se hipotética
que es el resultado de un
intercambio entre el costo-
beneficio de las adaptaciones
exclusivas de nuestra mente:
“El precio que pagamos por el
lenguaje, destreza social y
creatividad.”
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8. Se siguen investigando las huellas
evolutivas tanto positivas y
negativas en los alelos y regiones
cromosómicas cercanas asociadas
a la esquizofrenia inscritas en el
genoma humano.
Esto con el fin de probar si
la presencia de estos
confiere una ventaja social
tanto en el pasado y actual a
las personas afectadas y
sus familiares.
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9. Proyecto del Genoma
Humano:
100 loci en ADN
asociados a un riesgo
elevado.
Su efecto
individual/conjunto
contribuyen poco para
la heredabilidad.
Hay un fenómeno de
“heredabilidad perdida”
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10. Las variaciones genéticas
que incrementan el riesgo de
padecer un desorden
complejo pueden
caracterizarse en relación a:
Prevalencia en la población
Comunes
Raras
Tipo de variación genética.
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11. Variantes comunes =
POLIMORFISMOS
Tienen una frecuencia del alelo menos
común de un gen (ALELO MENOR) de
al menos 1% de la población.
Variantes raras
Tienen una menor al 1% de la
población.
Pueden ser resultado de una mutación
reciente.
Estas tienen poca probabilidad de
mantenerse en el pool genético.
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12. Las variaciones genéticas se
clasifican en dos:
Variaciones en un solo
nucleótido
Variación en A, T, G o C en
la secuencia de ADN.
Se puede presentar como:
Polimorfismo (SNP):
Polimorfismos de un cambio
de base son la fuente con
mas prevalencia de variación
genética entre las personas.
Mutación de novo: ocurren
dentro de un grupo familiar o
en un solo individuo.
Variaciones estructurales
Inserción/selección
(INDELS).
Sustitución en bloque.
Inversiones en las
secuencias de ADN.
Variaciones en el numero de
copias (CNV).
Polimorfismos
Raras
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13. 108 loci, en especial variantes
de efecto pequeño (SNP) las
mas asociadas a esquizofrenia.
Receptor D2 dopaminérgico.
Subunidades en los canales de
calcio voltaje dependientes.
Genes involucrados en
transmisión glutamatérgica.
Genes en el complejo mayor de
histocompatibilidad
Donde se encontró el locus con
mayor asociación a la
esquizofrenia.
GWAS (2014)
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14. A pesar de lo
encontrado:
Los locis con significancia
genética amplia explican solo
un 3.4% varianza en la
presentación de la
enfermedad.
Los CNV contribuyen aun
menos a la varianza (0.85%).
Las mutaciones de novo se
presentan en una tasa elevada
en familias con personas
afectadas.
Variantes ultra raras con
disrupción de genes y daño
proteico son mas abundantes
pacientes esquizofrénicos que
en controles.
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15. Heredabilidad
perdida se
explica por lo
siguiente:
Variabilidad entre los
pacientes: La
esquizofrenia tiene un
amplio espectro de
manifestaciones clínicas
entre los pacientes
Variabilidad en el
paciente: el paciente
esquizofrénico
presenta un amplio
espectro de
manifestaciones
clínicas a lo largo de la
enfermedad.
Correlación
genética con
otros trastornos
psiquiátricos:
Trastorno
bipolar
Trastorno
depresivo
mayor.
Trastorno por
déficit de
atención e
hiperactividad.
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16. Polygenic
Risk Score
(PRS)
• Es una variable que mide el riesgo
genético para desarrollar rasgo y/o un
padecimiento.
• Es una medida de riesgo genético
agregada al sumar los efectos de los
SNP comunes que un individuo tiene,
que a escala individual no tienen gran
significado.
• No toma en cuenta las mutaciones raras
CNV o mutaciones de novo.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

17. La selección
natural es un
mecanismo
evolutivo dentro
de la aparición de
las adaptaciones.
• Mutaciones: producen
nuevas variantes
genéticas.
• Recombinaciones: crea
nuevas combinaciones de
alelos.
Un rasgo debe
ser heredable
para ser
seleccionado.
• Tener lo alelos preferentes
en su base genética.
• Genera/contribuye al éxito
reproductivo.
• Generar/contribuir a la
supervivencia.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

18. La predisposición genética
a la esquizofrenia no es el
resultado directo de la
selección de este rasgo.
Es consecuencia una
consecuencia directa:
Habilidades mentales
humanas.
Gasto energético alto del
cerebro.
Tomar en cuenta que no
todo es culpa de la
adaptación:
Los proceso estocásticos
siempre están ahí.
Ejemplo: mutaciones y la
deriva genética.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

19. Deriva genética
Cambios aleatorios en las
frecuencias de las variantes
genéticas como consecuencia
de un muestreo aleatorio de
individuos y sus gametos.
Esta presente en todas las
poblaciones.
Su efecto de cambio
incrementa proporcionalmente
al disminuir el numero de
población.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

20. En los humanos la variabilidad
genética es baja.
Se puede explicar con nuestro
pasado evolutivo donde hubo
descensos poblacionales,
disminuyendo nuestra
variabilidad genética.
Fue aquí donde la deriva
genética tuvo un papel
importante modificar nuestra
base genética.
Fue aquí donde se quedan las
variantes genéticas mal
adaptativas, como la de la
esquizofrenia.
Tienen poco impacto en el
fenotipo de casi todas las
combinaciones genéticas (son
neutrales).
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21. Cuando dos rasgos fenotípicos
están correlacionados, la
selección de un rasgo
cambiara inevitablemente el
otro rasgo.
Un rasgo será escogido como
“adaptativo” y el otro como “mal
adaptativo”.
Esto pasa cuando hay:
Desequilibrio de lineamiento:
los genes de los rasgos
afectados se encuentran cerca
uno del otro en un cromosoma.
Pleiotropía: los rasgos se ven
afectados por los mismo
genes.
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22. Pleiotropía
antagónica
• La variabilidad genética incrementa
la aptitud de un rasgo y la reduce
para otro.
• Puede facilitar que este rasgo se
manifieste porque es “adaptativo”
• Sin embargo este al final puede
llevar a una respuesta “mal
adaptativa”.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

23. El efecto directo de la selección
natural en la variabilidad de un
gen, inevitablemente influye
sobre la variación de loci
cercano.
Hay dos fenómenos evolutivos
reconocidos para la selección
del genoma:
Barrido selectivo: fijación rápida
de un alelo benéfico que
arrastra a las regiones vecinas
a fijarse.
Selección de fondo: eliminación
de los alelos deletéreos del
genoma y consecuentemente
reduce la variabilidad de los
sitios cercanos.
Ambos fenómenos disminuyen
la variabilidad de los sitios
cercanos y aumenta el nivel de
desequilibrio de la misma zona.
Los alelos neutrales se pueden
mantener en las poblaciones ya
que pueden ser genes cercanos
al que es seleccionado.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

24. Intercambios (trade-offs)
• Cuando un rasgo no puede
incrementarse sin que otro disminuya.
• ↑ cerebro + ↓ canal de parto =
• cerebro inmaduro al nacimiento +
maduración posnatal =
• efectos de socialización, medio
ambiente y desarrollo corporal =
• “buenos” y “malos” sobre
plasticidad y reorganización
cerebral.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

25. La
esquizofrenia
como el
precio de la
adaptación.
• “El incremento en la
complexidad de un
sistema esta asociado
con la disminución de
la estabilidad del
mismo”
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26. Human Accelerated Regions (HAR)
Son partes del genoma que se
conservan entre los vertebrados
pero que han sido sometidos a
tasas significativamente elevadas
de sustitución de nucleótidos
durante la evolución humana.
92% se encuentran en regiones no
codificantes
30% funcionan como
potenciadores en los genes que
involucran el desarrollo del cerebro
y extremidades.
Aquí se encuentra un loci de riesgo
a esquizofrenia asociado a HAR, el
cual es de los genes mas
conservados para esquizofrenia.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry
Clin. Neurosci., 73: 723-730.

27. Evolución reciente
Otros dicen que no están en los
HAR, sino en los loci que
evolucionaron después de nuestra
separación con los Neardentales.
Estos genes asociados al cerebro
que salieron de esa división son
mas susceptibles a una
enfermedad, que las variantes de
otros genes asociados al cerebro.
Probablemente se llevo acabo un
barrido selectivo o una selección
de fondo, seleccionando
positivamente genes, y
manteniéndolos, incluidos los
“neutrales”. Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic
era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

28. Intercambios y genes
1q21
NOTCH2
Proliferación de células
progenitoras neuronales y
diferenciación neuronal
Deleciones y
duplicaciones asociadas a
esquizofrenia y autismo
DUF1220
Dominio proteico en
1q21.1 asociada a la
evolución del tamaño
cerebral.
Al alterarse el numero de
copias se asocia
pacientes con síntomas
severos de esquizofrenia.
ARGHGAP11B
Surge al separarnos del
linaje de los chimpancés
(derivado del A)
Deleciones en este están
asociadas a pacientes
esquizofrénicos con
síntomas neurológicos.
CACNA1C
Gen que codifica una
subunidad en los canales
de calcio cerebrales.
Reportado como un locus
asociado a riesgo de
esquizofrenia
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29. 16p11.2
• BOLA2
• Se encuentra en una zona
vulnerable a deleciones y
duplicaciones.
• En los humanos esta
duplicado.
• 96% de sus puntos de
ruptura están asociados a
autismo y retraso del
desarrollo.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

30. Sistema
Inmunológico
Los genes están
fuertemente
influenciados por la
selección natural ya
que son
importantes para la
supervivencia.
Importantes en
la poda
sináptica en la
adolescencia
Sus loci están
asociados a
riesgo de
esquizofrenia.
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31. Genes inmunitarios se ven
afectados por las presiones
del medio ambiente y el flujo
genético
Ejemplo: reproducción entre
el humano y el neandertal.
Mejoro las defensas virales y
la adaptación a los climas
fríos en euroasiáticos.
Gen ADAMTSL3: ↓
esquizofrenia
Gen SLC39A8: ↑
esquizofrenia pero ↓
hipertensión
Entre mas frio sea el
invierno, menos
esquizofrenia para los
europeos.
Ejemplo: exposición
prolongada a
microorganismos (malaria)
Resultado bueno: un sistema
inmune con mas respuesta
inflamatoria en africanos.
Resultado malo: sistema
inmune pro inflamatorio
durante el neurodesarrollo.
Tasa nueve veces mas alta
que en descendientes
europeos.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019)
On the origin of schizophrenia: Testing
evolutionary theories in the post‐genomic era.
Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

32. Epigénetica
• Ejemplo del gen del factor de crecimiento insulínico
• Normalmente se expresa el del papa = bebe de tamaño
normal.
• Nace sin problemas y el perinato es normal.
• No hay riesgo aparente de patología.
• Se expresan el de mami y papi = bebe grande.
• Nace con problemas y el perinato es mas demandante.
• Mas propenso a esquizofrenia.
• No se expresa ninguno = bebe pequeño.
• Nace sin problemas y el perintato es menos demandante.
• Mas propenso al autismo.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

33. Se especula que ciertas variantes
de riesgo pueden ofrecer una
ventaja adaptativa a los familiares
de pacientes con esquizofrenia
haciéndolos mas aptos para:
Reproducción Habilidades cognitivas Creatividad
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34. Aptitud reproductiva
• Las hermanas sanas de
familiares de
esquizofrenia tienen una
fecundidad incrementada.
• Sin embargo no hay
balance entre estas y la
pobre aptitud para los
pacientes enfermos.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

35. Habilidades cognitivas
Generalmente hay déficits
cognitivos en familiares de
pacientes.
Hay reportes en los personas
sanas con los SNP
relacionados a esquizofrenia
tienen mejores:
Desempeño cognitivo.
Logros académicos altos.
Los riesgos genéticos de
esquizofrenia se han
asociado:
Positivamente con las
escolaridad.
Negativamente con la
inteligencia.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

36. Creatividad
• Esta función se relaciona con la actividad
dopaminérgico
• Los agonistas D2 aumenta la creatividad en
pacientes con Parkinson.
• Hipofrontalidad y alteraciones en la transmisión
dopaminérgica = ↑ creatividad.
• Una PRS elevada para esquizofrenia es asociado a
ser artista o tener una profesión creativa.
• Hay mas riesgo para unas artes que para otras
(adolescentes suecos):
• Los que prefieren un “arte de creación” como
artes visuales = mas riesgo de hospitalización por
esquizofrenia
• Los que prefiere “artes de interpretación” como la
danza = menos riesgo de hospitalización por
esquizofrenia.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

37. La creatividad
no sinónimo de
arte, ni de una
adaptación
positiva.
No hay un estudio genético que
entrelace de manera acertada a la
esquizofrenia con la creatividad.
La creatividad es medida de
maneras indirectas/subjetivas (por
ejemplo el arte).
Puede ser que ambas estén
relacionadas en una pleiotropía
antagónica.
• La creatividad es buena para la adaptación
ambiental y para la atracción sexual, pero una
súper creatividad da esquizofrenia, que da los
resultados contrarios en estos rubros.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

38. Un estudio genómico grande
encontró que los genes de riesgo
para esquizofrenia probablemente
son mantenido por selección de
fondo.
Son mantenidos ya que se
encuentran junto a otros genes de
mayor importancia para el
desarrollo de la mente humana.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

39. Mutaciones
Las mutaciones deletéreas son eliminadas por
la selección natural, pero de manera inversa
surgen constantemente mutaciones de novo.
Hay un balance entre estas dos fuerzas que
explica la variación genética subyacente de la
enfermedad.
Las mutaciones de novo son mas abundantes
en estos pacientes que en población general.
Las mutaciones de novo son muy perjudiciales
y por ende son eliminadas rápidamente,
mientras que las variantes con riesgo para
esquizofrenia son comunes y neutras.
Por lo tanto las mutaciones de novo parecen
muy improbables para un riesgo genético
grande para la esquizofrenia.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era. Psychiatry Clin. Neurosci., 73: 723-730.

40. Modelo de balance
entre mutación-
selección.
Cualquier rasgo de comportamiento
complejo es el resultado de muchos
sistemas cerebrales que convergen
y vías que funcionan en conjunto,
por lo tanto están en control de un
gran numero de genes.
Es un sistema de micro a macro
procesos que darán un fenotipo con
una adaptación especifica.
Se puede ejemplificar como una
cuenca que arrastra las mutaciones
individuales por ríos juntándolas
todas al final en un gran lago de
mutaciones.
Hay que tomar en cuenta que en
todos estos procesos hay factores
medioambientales que aumentan
esta variabilidad genética.
Nesic, M.J., Stojkovic, B. and Maric, N.P. (2019), On the origin of
schizophrenia: Testing evolutionary theories in the post‐genomic era.
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41. ADN Mitocondrial
Se ha encontrado disfunción
mitocondrial de manera
repetitiva en los pacientes
esquizofrénicos.
Las diferencias entre el sexo
del paciente y la aparición y
severidad de la enfermedad
podrían ser explicadas por
esta hipótesis.
Es mas común que la
esquizofrenia ser heredara
por el lado materno que por el
paterno, al igual que el ADN
mitocondrial.
Hay una epistasis entre el
genoma mitocondrial y el
nuclear
Puede resultar en la
conservación de un alelo
deletéreo por parte de
cualquiera de los dos
genomas para expresarse.
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42. Superposición
genética
La esquizofrenia tiene
superposición genética con
otras enfermedades
psiquiátricas.
Por ende es aun mas
complicado encontrar genes
que sean puramente de la
esquizofrenia.
Por ejemplo: las personas
con esquizofrenia tienen
logros académicos altos.
Este rasgo es
genéticamente atribuido al
Trastorno Bipolar.
Sin embargo dentro del
espectro de ambas
enfermedades llega a
manifestarse.
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