plaquettes Thrombopénies en réanimation

1. 1
Microangiopathies thrombotiques
Paul Coppo, Chantal Loirat
1. Diagnostic d’un syndrome de microangiopathie
thrombotique
Un syndrome de microangiopathie thrombotique (MAT) se définit par l’association d’une
anémie hémolytique mécanique (présence de schizocytes sur le frottis sanguin avec test de
Coombs négatif) et d’une thrombopénie périphérique;
La présence de défaillances d’organe conforte le diagnostic, et permet parfois de redresser le
diagnostic avec certains diagnostics différentiels.
Les deux principales formes de MAT sont le purpura thrombotique thrombocytopénique
(PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU). Le SHU peut s'associer à une
gastroentérite à Escherichia coli producteur de shigatoxine (STEC) (souche O157:H7 le plus
souvent) : il s'agit du SHU typique ou post-diarrhée (SHU D+), forme la plus fréquente chez
l’enfant. Plus rarement, le SHU n’est pas du à une infection à STEC, bien qu’une diarrhée
initiale soit possible, touche des enfants ou des adultes, évolue par rechutes et est parfois
familial : il s'agit du SHU atypique (SHUa). Le PTT est une forme de MAT qui peut
s'accompagner d'une atteinte multiviscérale avec souffrance cérébrale, rénale, cardiaque,
digestive et surrénalienne. Le SHU est caractérisé avant tout par une atteinte rénale, mais des
atteintes extra-rénales sont possibles. Un syndrome de MAT peut également s'observer chez
les patients infectés par le VIH, dans un contexte de cancer, de chimiothérapie ou de greffe.
Diagnostic différentiel
- syndrome d’Evans ;
- sepsis sévère ;
- Carence en vitamine B12 ;
- Thrombopénie induite par l’héparine de type II.

2. 2
Formes cliniques
PTT acquis
Son incidence est de ~ 4 cas/million d'habitants/an. Le sex ratio est de 3 femmes pour 2
hommes. Il résulte de l'existence d'anticorps dirigés contre la protéine ADAMTS13,
responsable du clivage des multimères de facteur Willebrand (FW) de haut poids moléculaire.
La dysfonction enzymatique aboutit à l'accumulation de multimères de FW mal clivés et
hyperadhésifs responsables de la formation de microthrombi.
PTT héréditaire
Beaucoup plus rare que le PTT acquis, il s'observe chez l'enfant et le nouveau-né. Plus
rarement, un PTT héréditaire peut se révéler au cours d’une grossesse. Il résulte de mutations
des deux allèles du gène d'ADAMTS13. La maladie, initialement appelée syndrome
d'Upshaw-Schulman, se transmet sur un mode autosomique récessif.
SHU D+
Les SHU D+ représentent 95% des SHU de l'enfant et touchent parfois l’adulte. Chaque
année, 80 à 100 cas de SHU D+ surviennent en France chez des enfants de moins de 15 ans,
avec une incidence maximale chez les enfants de moins de 3 ans (3,3 cas/105
enfants <
3ans).Le SHU D+ est précédé pendant en moyenne 6 jours (2 à 14) par une diarrhée souvent
sanglante.
SHU à STEC secondaires à une infection urinaire avec septicémie
Des SHU sévères ont été rapportés chez des enfants et des adultes ayant une pyélonéphrite
aiguë à STEC, ce qui impose la réalisation d'un ECBU chez tout patient fébrile atteint de
SHU. Une antibiothérapie doit être débutée en urgence.
SHU liés à une infection à Shigella dysenteriae type 1
Les infections à Shigella dysenteriae type 1 productrice de shigatoxine sont les responsables
habituelles des SHU en Asie et en Afrique, et peuvent être rencontrées en France chez des
patients revenant de ces pays. Ces SHU sont souvent associés à une bactériémie (20 % des
cas). Un choc septique associé est fréquent.
SHU lié à une infection à Streptococcus pneumoniae

3. 3
Des SHU peuvent être associés à des infections invasives à Streptococcus pneumoniae. Le
rôle du Thomsen-Friedenreich cryptantigen (antigène T) est prédominant. Cet antigène est un
composant de la surface des globules rouges, des plaquettes et des cellules endothéliales
glomérulaires, où il est normalement recouvert par l'acide neuraminidique. La neuraminidase
produite par les pneumocoques clive l'acide n-acétyl neuraminique des surfaces cellulaires et
expose l'antigène T. Les immunoglobulines M (IgM) préformées de l'hôte se fixent alors sur
l'antigène T, aboutissant au SHU.
SHU atypique
Dans près de 70% des cas, le SHUa est associé à des mutations des gènes de 3 protéines
régulatrices de la voie alterne du complément : le facteur H (CFH) (20-30% des cas), CD46
ou MCP ( membrane cofactor protein ) (10-15% des cas) et le facteur I (CFI) (10% des cas) et
2 protéines de la C3 convertase, le facteur B (CFB) (1% des cas) et le C3 (10% des cas). De
plus, des cas de SHUa acquis ont été associés à des autoanticorps anti-CFH (11% des cas chez
l'enfant et 1% des cas chez l'adulte). Enfin, des mutations hétérozygotes ont été identifiées sur
le gène de la thrombomoduline (5% des cas). L’association de plusieurs facteurs de risque
(mutations ou polymorphismes) est fréquente. Une mutation du complément est présente chez
30% des femmes avec SHU de la grossesse ou syndrome HELLP et 30% des SHU de novo
après greffe de rein.
Ce document traite spécifiquement des recommandations pour le PTT et le SHU (sans
pathologie ou contexte particuliers associés), pour lesquels les recommandations sont les plus
consensuelles.
Examens complémentaires à réaliser devant un syndrome de MAT
- Les examens complémentaires de routine incluent un ionogramme sanguin complet avec
créatininémie et estimation du débit de filtration glomérulaire, un ionogramme urinaire avec
créatininurie, un dosage de la protéinurie des 24 heures ou du rapport proteine/creatinine
urinaire sur échantillon, une étude du sédiment urinaire et un bilan hépatique;

4. 4
- Un myélogramme est réalisé s’il existe un doute sur le caractère périphérique de la
thrombopénie. Il est en particulier réalisé chez patients ayant (ou chez lesquels on suspecte)
une pathologie associée (infection par le VIH, pathologie maligne);
- Un bilan d’hémostase (Temps de céphaline activée, temps de Quick, temps de thrombine,
dosage du fibrinogène plasmatique, dosage des D-dimères); il est le plus souvent normal. Le
taux de D-Dimères peut être discrètement élevé. Une CIVD doit faire rechercher une
pathologie maligne sous-jacente ;
- Il faut rechercher un foyer infectieux ayant pu jouer le rôle de facteur déclenchant et
pouvant entretenir le processus de MAT (hémocultures, analyse bactériologique des selles
avec recherche de STEC en cas de diarrhée ou d’insuffisance rénale, ECBU, radiographie
pulmonaire et autres prélèvements orientés par la clinique) ;
- La sérologie VIH est systématique chez l’adulte car une MAT peut révéler l'infection ;
- Un dosage des béta-HCG plasmatiques est systématique chez les patientes en âge de
procréer ;
- La recherche d’anticorps antinucléaires est utile car ceux-ci sont souvent associés à un
déficit acquis en ADAMTS13 et permettent de suggérer fortement le diagnostic de PTT
acquis (Annexe 2). La recherche d’anticorps anti-ADN natif et une exploration du
complément (C3, C4, CH50) (en cas de positivité des anticorps antinucléaires) et d'anticorps
antiphospholipides permettent de rechercher un syndrome lupique ;
- Une imagerie par IRM est réalisée en cas d'atteinte cérébrale ;
- L'atteinte cardiaque est sous-estimée et doit être systématiquement recherchée avec un
examen clinique, un électrocardiogramme et un dosage de la troponine Ic. D’autres
explorations pourront être discutées selon le tableau clinique (écho-cardiographie, IRM
cardiaque, coronarographie) ;
- Biopsie rénale. La documentation histopathologique n’est pas nécessaire pour poser le
diagnostic de PTT, ou de SHU D+ de l’enfant. Elle peut être indiquée dans le SHUa chez

5. 5
l’adulte ou l’enfant en cas de doute diagnostique ou lorsque l’insuffisance rénale persiste, afin
d’évaluer le pronostic rénal.
Indications de l’exploration biologique d’ADAMTS13
L’exploration d’ADAMTS13 repose sur des tests relevant du domaine de la recherche
clinique et dont l’expertise nationale est limitée aux laboratoires référents. L’absence de test
d’urgence permettant de mesurer l’activité d’ADAMTS13 place ce paramètre au niveau d’une
documentation rétrospective du diagnostic clinique d’une poussée de PTT. Par conséquent,
l’étude de l’activité d’ADAMTS13 ne doit pas retarder le traitement. Une hiérarchie dans
l’organigramme des tests ADAMTS13 à réaliser devant une suspicion de MAT doit être
respectée : d’abord, mesure de l’activité d’ADAMTS13 ; puis, si l’activité d’ADAMTS13 est
<10%, titrage des IgG anti-ADAMTS13 et recherche d’activité inhibitrice circulante (annexes
3, 4).
Les indications sont:
1. Au diagnostic, devant un syndrome de MAT. En cas de déficit sévère en
ADAMTS13, la négativité des IgG anti-ADAMTS13 et de l’activité inhibitrice peut
suggérer le diagnostic de PTT héréditaire. L’exploration génétique d’ADAMTS13
sera réalisée si l’activité d’ADAMTS13 reste <10% en rémission (en l’absence
d’anticorps anti-ADAMTS13 détectables) ;
2. Après obtention de la rémission clinique et hématologique. L’ascension de l’activité
d’ADAMTS13 à un taux >10% témoigne d’un déficit acquis ; la normalisation du taux
(≥50%) s’associe à un risque de rechute <5% la première année. Au contraire, la
persistance d’une activité d’ADAMTS13 <10% en rémission constituerait un facteur
prédictif de rechute, surtout si elle est associée à des anticorps anti-ADAMTS13 (40%
des cas la première année).
Explorations spécifiques au SHU (annexes 5, 6, 7, 8)
1) Recherche d'infection à STEC

6. 6
Elle est indiquée dans tous les SHU, qu’il y ait ou non une diarrhée prodromique. Elle
repose sur :
• dans les selles ou sur écouvillonnage rectal, l'isolement des souches de STEC par
coproculture incluant le milieu sorbitol Mac Conkey, spécifique du sérotype 0157 le
plus fréquent, et recherche par polymerase chain reaction (PCR) des gènes de
virulence des STEC (shigatoxine 1 et 2, intimine, entérohémolysine).
• la recherche dans le sérum d'anticorps anti-lipolysaccharides (LPS) des 8 sérogroupes
de STEC le plus souvent responsables de SHU en France.
Les laboratoires de référence en France sont le Centre national de référence (CNR) E. coli-
Shigella et le Laboratoire associé au CNR E. coli-Shigella (Annexe 6).
L'infection à STEC est documentée sérologiquement et/ou bactériologiquement chez environ
70% des enfants atteints de SHU D+. Le sérotype O157:H7 représente environ 80% des
STEC en cause. D'autres types de STEC sont possibles, avec une fréquence variable selon les
pays et les périodes.
2) Le test d’activation T est indispensable en cas de SHU lié au pneumocoque.
3) Exploration du complément dans le SHU
Dans un contexte de SHUa, la recherche d’une anomalie du complément repose sur le dosage
des taux de C3, C4, CFB, CFH et CFI plasmatiques, l’étude de l’expression de MCP à la
surface des leucocytes, la recherche d’anticorps anti-CFH et la recherche de mutations
des gènes du CFH, CFI, MCP, CFB, C3 et thrombomoduline (Annexes 7, 8). De
nombreuses mutations perturbent la fonction de la protéine (protection des endotheliums
contre l’activation du complément) sans perturber son taux circulant. Au total, l’étude
génétique est indispensable quelque soit le taux circulant du C3 et des différents facteurs
impliqués.
2. Prise en charge thérapeutique

7. 7
PTT acquis à la phase aiguë (Annexe 9)
Le traitement du PTT est une urgence. La fréquence des souffrances viscérales à la phase
aiguë et l’évolution potentiellement grave de celles-ci doivent faire préférer une
hospitalisation en unité de soins intensifs jusqu’à ce que les plaquettes soient >50x109
/L.
Plasmathérapie
Les échanges plasmatiques (EP) sont le seul traitement reconnu comme efficace. Ceux ci permettent
l’apport de volumes importants de plasma. L’apport de grands volumes de plasma (30 ml/kg/j) est possible si les
EP ne peuvent être réalisés en urgence. Mais l’apport de telles doses est rapidement responsable de surcharges
hydrosodées, de protéinuries de surcharge, ou d’hyperprotidémies potentiellement responsables d’un syndrome
d’hyperviscosité.
- Les échanges plasmatiques sont à poursuivre quotidiennement jusqu’à disparition des
souffrances d’organe d’une part, et jusqu’à la normalisation stable du taux de plaquettes (>
150x109
/L pendant au moins 48 heures) d’autre part. Il faut que les taux de réticulocytes et de
LDH soient en cours de décroissance ;
- La décroissance du rythme des échanges plasmatiques est progressive sur quelques
semaines. Il faut surveiller l’absence de reprise évolutive, qui doit motiver à nouveau la
réalisation d’échanges plasmatiques quotidiens (Annexe 9) ;
- Le produit le plus utilisé en France est le plasma viro-atténué par solvant-détergent. Le
plasma dépourvu de sa fraction cryoprécipitée (particulièrement riche en méga-multimères de
FW) n’a pas fait la preuve de sa supériorité. L’utilisation de plasma viro-inactivé par bleu
de méthylène n’a encore pas été évalué en France.
Traitements associés
1. Corticothérapie systémique
La place de la corticothérapie par voie générale est discutée. L’efficacité rapportée des corticoïdes à forte dose
dans 56% des PTT purement hématologique et le mécanisme autoimmun du PTT incitent à proposer une
corticothérapie, en l’absence de contre-indication comme un sepsis non contrôlé : méthylprednisolone IV, 1 à 2
mg/kg/j, ou prednisone 1 à 2 mg/kg/j po, pour une durée de 3 semaines, avec décroissance progressive. Certains
auteurs n’utilisent la corticothérapie qu’en cas d’échec des EP seuls. Une étude plus récente a comparé une
corticothérapie à forte dose par rapport à une corticothérapie standard et rapporte un taux d’échec plus important
dans le groupe ayant reçu une corticothérapie à doses standards. Ce résultat est un élément supplémentaire pour
suggérer l’efficacité d’une corticothérapie dans le PTT acquis.

8. 8
2. Antiagrégants plaquettaires
Leur efficacité est incertaine. Leur mécanisme d’action est différent de celui par lequel les thrombi se forment
dans les MAT (et donc le PTT). De plus, aucune étude n’a pu montrer de manière convaincante une efficacité.
3. Vincristine
Seuls des cas cliniques ou des études rétrospectives rapportent l’efficacité de la vincristine administrée en
première intention et en association aux EP. Par conséquent, le niveau de preuve de son efficacité reste faible et
insuffisant pour la proposer en première intention en association aux échanges plasmatiques.
4. Autres traitements
- L’héparine, les fibrinolytiques, la prostacycline ou la vitamine E sont inutiles et parfois
dangereux (Niveau 5). Certaines études ont rapporté l’efficacité des colonnes de protéine A
staphylococcique, en particulier chez des patients présentant un PTT dans un contexte de
cancer. L’efficacité de ces colonnes chez les patients ayant un inhibiteur plasmatique
d’ADAMTS13 n’a pas été évaluée à ce jour (Niveau 5).
Traitement symptomatique
- Supplémentation en folates.
- Des transfusions de concentrés érythrocytaires seront réalisées afin de maintenir un taux
d’hémoglobine entre 8 et 10 g/dl ;
- En l’absence de saignement grave menaçant le pronostic vital immédiat, les transfusions
plaquettaires sont contre-indiquées car elles risquent d’entretenir et même de majorer la
formation de microthrombi voire de thrombose des gros vaisseaux;
- Traiter un éventuel facteur déclenchant ;
- Il est conseillé de prescrire un inhibiteur de la pompe à proton en prophylaxie de l’ulcère de
stress chez ces patients hospitalisés en réanimation, thrombopéniques et sous corticoïdes ;

9. 9
PTT réfractaires et ré-évolutivité précoce
- Le traitement standard permet d’obtenir une guérison dans près de 80% des cas. Dans 20%
des cas, les malades présentent un PTT réfractaire, défini par une absence d’amélioration du
chiffre de plaquettes après 5 jours de traitement ;
- Certains patients présentent une ré-évolutivité précoce, définie par une aggravation
clinique et/ou biologique faisant suite à un début de réponse au traitement (malgré la
poursuite d’un traitement intensif, ou alors que les EP commençaient à être espacés), ou alors
qu’une rémission récente (< 30 jours) avait été obtenue ;
Dans ces deux situations, le traitement doit être renforcé par des thérapeutiques
immunomodulatrices. Ce dernier doit être discuté avec les médecins d’un centre de
référence et/ou de compétences et le patient doit être si possible inclus dans un protocole.
Rituximab
Dans ces deux indications, l’association de rituximab aux EP (poursuivis quotidiennement) permet d’obtenir une
réponse clinique et hématologique dans la grande majorité des cas, avec une correction partielle ou complète du
déficit en ADAMTS13, une disparition de l’effet inhibiteur du plasma, et une décroissance du titre d’anticorps
anti-ADAMTS13 en quelques semaines (annexe 10).
Echanges plasmatiques intensifs
Chez les patients présentant un PTT réfractaire, certains ont proposé la réalisation d’EP à un rythme de deux fois
par jour. A partir de données issues de registre, l’équipe de l’Oklahoma a rapporté 3 réponses certaines, 27
réponses possibles et une absence de réponse sur 31 épisodes de ré-évolutivité. Cependant, ce traitement intensif
a été associé à d’autres thérapeutiques ; il est donc difficile d’évaluer l’efficacité précise de la procédure.
Immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse
Les perfusions d’immunoglobulines polyvalentes (0,5 g/kg/jour, 4 jours) ont été rapportées comme étant
efficaces par certains auteurs. Dans une étude rétrospective, 17 patients ont été traités par immunoglobulines en
plus du traitement standard. Sur les 8 patients ayant guéri, 4 semblent avoir répondu aux perfusions
d’immunoglobulines, alors que 4 autre n’ont pas répondu. Les patients dans l’étude ainsi que leur traitement
étaient hétérogènes (2 cas de PTT associé à un cancer ou de la mitomycine, traitement par antiagrégant
plaquettaire et héparine variable) ; le niveau de preuve de l’efficacité des immunoglobulines est donc très faible.

10. 10
Cyclophosphamide
Le cyclophosphamide seul a également été employé dans le traitement du PTT, chez les patients réfractaires ou
ayant des rechutes récurrentes, et semble avoir permis une rémission.
Splénectomie
Chez 3 patients (un cas de PTT réfractaire et 2 cas de rechute), la splénectomie a permis une rémission et la
normalisation de l’activité d’ADAMTS13 ; chez 2 patients, elle a permis la disparition rapide des inhibiteurs.
Néanmoins, des exacerbations aiguës de PTT sont survenues en période post-opératoire chez certains patients.
Rechutes
Une rechute peut survenir dans 20-30% des cas. Celle-ci est définie par une réapparition des
signes cliniques et biologiques ≥≥≥≥ 30 jours après la disparition des signes cliniques et la
normalisation du taux de plaquettes (avant le 30è jour, il s’agit d’une ré-évolutivité).
A la phase aiguë, ces patients peuvent être traités selon les mêmes modalités qu’au diagnostic.
Afin de prévenir d’autres rechutes, des mesures thérapeutiques supplémentaires peuvent être
proposées, comme en particulier des traitements immunomodulateurs.
Rituximab
Deux études prospectives, l’une portant sur 5 patients en rechute et l’autre portant sur 11 patients en rechute
ayant eu un épisode de PTT plus de 6 mois avant l’inclusion, retrouvent une efficacité clinique et biologique du
traitement avec une rémission rapide (médiane de 11 jours). L’activité d’ADAMTS13 s’est corrigée chez la
plupart des malades (médiane de suivi 10 mois); l’effet inhibiteur a disparu et une réduction significative de la
concentration des anticorps anti-ADAMTS13 a été observée. La tolérance était bonne. Cependant, un traitement
par rituximab ne prévient pas les rechutes au delà d’un an, délai à partir duquel il n’existe plus d’anticorps anti-
CD20 circulants.
Splénectomie
Une série rétrospective de 6 patients consécutifs splénectomisés montre des résultats encourageant avec un taux
de rechutes passant de 2,3 +/- 2,0 à 0,1 +/- 0,1 évènements par an après splénectomie en rémission. Sur une série
rétrospective de 33 patients splénectomisés, le taux de rechute passe de 0.74 rechute/patient/an à 0.10 après
splénectomie.

11. 11
Ciclosporine, azathioprine et mycophénolate mofétil
Des publications rapportent l’efficacité de la ciclosporine A dans le traitement de PTT réfractaires, avec rechutes
sévères. Bien que l’on ne puisse exclure une rémission spontanée, les réponses cliniques et hématologiques sont
survenues dans tout les cas dans les 7 à 14 jours après l’initiation du traitement. Une étude comparative portant
sur 18 patients atteints de PTT et traités par EP et ciclosporine a évalué l’efficacité et la durée sans rechute 1
mois après l’arrêt des échanges plasmatiques après corticothérapie ou utilisation de ciclosporine à la phase aiguë,
a rapporté que 16/18 patients ont guéri, suggérant que la ciclosporine permettrait un taux de rechutes précoces
(réévolutivités) moins important.
Un cas clinique rapporte l’efficacité du mycophénolate mofétil chez une patiente ayant un PTT sévère avec de
nombreuses rechutes malgré de nombreux traitements immunosuppresseurs.
Traitement du SHU
Mesures générales
Quelque soit le type de SHU, le transfert du patient en milieu spécialisé est indispensable,
pour mise en route précoce du traitement symptomatique.
L’hypertension artérielle, rénine-dépendante, doit être contrôlée par un inhibiteur de
l’enzyme de conversion et/ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II. L’objectif
tensionnel est de 120/80 mmHg chez l’adulte. Chez l’enfant, la tension artérielle doit être
ramenée aux valeurs normales en fonction de l’âge.
SHU D+
Besoins hydro-électrolytiques
Ils doivent être calculés en fonction des pertes digestives et de la diurèse. La correction de la
déshydratation et de l'hypovolémie au stade de la diarrhée améliore le pronostic rénal.
Épuration extrarénale
L'épuration extrarénale est mise en route préventivement, chaque fois que possible, avant les
complications de l'insuffisance rénale aiguë. La dialyse péritonéale (DP) avec pose
chirurgicale d’un cathéter de Tenchkoff est la technique usuelle d’épuration extra-rénale chez
l’enfant. L'hémodialyse est indiquée en cas de complications intestinales, et l’hémofiltration
continue en cas d’état hémodynamique précaire. Ces techniques nécessitent la pose d'un

12. 12
cathéter d’hémodialyse adapté au poids, en règle dans la veine jugulaire interne, par voie
transcutanée.
Transfusions
Les modalités sont les mêmes que pour le PTT.
Complications extra-rénales
• une surveillance étroite est nécessaire en cas de symptômes neurologiques même
discrets, car une aggravation très rapide est possible ;
• en cas de symptômes digestifs graves (ballonnement abdominal, douleurs
abdominales, vomissements, méléna important, subocclusion), l'examen plusieurs fois
par jour par un chirurgien est indispensable ;
• une surveillance cardiologique (électro- et échocardiogramme, dosage de troponine)
est recommandée en cas de signes cliniques de défaillance cardiaque et de
cardiomégalie.
Prise en charge nutritionnelle
La prise en charge nutritionnelle est importante, assurée par sonde gastroduodénale si besoin,
ou par voie parentérale lorsque l'atteinte intestinale le nécessite.
Antibiotiques
L'antibiothérapie est urgente en cas d'infection urinaire/bactériémie à STEC et dans les SHU
liés à une infection à Shigella dysenteriae type 1 (céphalosporine de 3e
génération IV +
aminoside). Plusieurs études rétrospectives et prospectives ont suggéré que les antibiotiques
donnés au stade de la diarrhée augmentaient le risque de SHU, probablement par libération
des Stx lors de la lyse bactérienne. Deux méta-analyses reprenant la vingtaine d'études
publiées (soit ~ 2500 patients ayant ou non reçu des antibiotiques), indiquent qu'il n'est pas
possible de conclure de manière formelle. Il reste néanmoins recommandé de ne pas donner
d'antibiotiques aux personnes ayant une diarrhée à STEC dans l'entourage des patients ayant
un SHU (Niveau 2).

13. 13
Traitements spécifiques
Les anticoagulants, les fibrinolytiques, les antiagrégants et les corticoïdes sont inefficaces.Les
perfusions de plasma et les EP n'ont pas d'efficacité prouvée. Toutefois, des EP sont en règle
réalisés en cas d'atteinte cérébrale (Niveau 3). Les modalités sont les mêmes que pour le PTT.
SHU lié à une infection à Streptococcus pneumoniae
Le diagnostic précoce de SHU à pneumocoque et la mise en route d'une
antibiothérapie associant céfotaxime et vancomycine IV sont essentiels. L'administration de
plasma ou de culots globulaires ou plaquettaires non lavés est proscrite tant que le test
d'activation T est positif.
SHU atypique
Plasmathérapie
La plasmathérapie est le traitement de première ligne, bien qu’il ne repose pas sur des essais
thérapeutiques. Le plasma frais congelé (PFC) viroinactivé apporte du CFH, CFI, CFB et C3.
Les EP soustraient les CFH, CFI, CFB et C3 mutés, les anticorps anti-CFH, et sans doute des
facteurs pro-agrégants, des cytokines ou d'autres facteurs contribuant aux lésions de la
microvascularisation.Ils permettent en outre d’apporter de grandes quantités de PFC sans
risque de surcharge volémique et de défaillance cardiaque. Deux essais thérapeutiques réalisés
il y a plus de 20 ans, qui ne montraient pas de bénéfice de la plasmathérapie, ne sont pas des
arguments contre ce traitement, car la distinction entre SHU D+ (la majorité des patients
inclus), SHUa et PTT n’existait pas à l’époque .Les recommandations de l'European Pediatric
Study Group for HUS (Annexe 11) reposent sur l’expérience et une vingtaine de case reports.
Il est recommandé de maintenir les EP quotidiens jusqu’à ce que les plaquettes et les LDH
soient normalisées depuis quelques jours et de maintenir une plasmathérapie intensive le
premier mois. La plasmathérapie semble sans intérêt en cas de mutation de MCP (protéine
non circulante). Ses modalités à long terme dans les autres cas sont à décider au cas par cas.
Chez les patients avec anticorps anti-CFH, des corticoïdes et un traitement

14. 14
immunosuppresseur (mycophénolate mofétil, cyclophosphamide ou rituximab) sont indiqués
pour prévenir la réémergence des anticorps et les rechutes à l’arrêt des EP.
La greffe combinée foie + rein
Les facteurs du complément (CFH, CFI, CFB et C3) sont fabriqués par le foie. Certaines
équipes proposent une greffe de foie associée à la greffe de rein, pour guérir définitivement
les patients. Cette procédure a un taux de mortalité opératoire pouvant atteindre 10-15%.
Les thérapeutiques ciblées en cours d’évaluation
Les bloqueurs du complément sont en cours de développement dans le SHUa. En particulier,
l’éculizumab (anticorps monoclonal anti-C5) fait actuellement l’objet d’une évaluation dans
le cadre d’essais thérapeutiques. Les résultats préliminaires sont très encourageants et invitent
à envisager ce traitement dès aujourd’hui si la plasmathérapie ne donne pas très rapidement
(4-5 jours) un résultat favorable.
Le laboratoire LFB (Laboratoire Français Fractionnement et Biotechnologies) a développé un
concentré de facteur H à partir du plasma humain. Les premières études chez l’homme
devraient débuter en 2011.

15. 15
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20. 20
Annexe 1. Experts participant à l’établissement des
recommandations
Azoulay Elie (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Saint-Louis, Paris),
Bonmarchand Guy (Service de Réanimation, CHU Charles Nicolle, Rouen),
Bordessoule Dominique (Service d’Hématologie, Hôpital Dupuytren, Limoges),
Brivet François (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Antoine Béclère, Clamart),
Buffet Marc (Service d’Hématologie clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-
Antoine, Paris),
Bussel Annette (Unité de Clinique Transfusionnelle, Hôpital Cochin, Paris),
Coppo Paul (Service d’Hématologie clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Antoine,
Paris),
Charasse Christophe (Service de Néphrologie, Centre Hospitalier de Saint-Brieux),
Choukroun Gabriel (Service de Néphrologie, Hôpital Sud, Amiens),
Clabault Karine (Service de Réanimation, CHU Charles Nicolle, Rouen),
Daubin Cédric (Service de Réanimation Médicale, Hôpital de Caen),
Deschênes Georges (Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, Paris),
Devidas Alain (Service d’Hématologie, Hôpital Sud-Francilien, Corbeil-Essonnes),
Fain Olivier (Service de Médecine Interne, Hôpital Jean Verdier, Bondy),
Frémeaux-Bacchi Véronique (Laboratoire d’Immunologie, Hôpital Européen Georges
Pompidou, Paris),
Galicier Lionel (Service d’Immunopathologie, Hôpital Saint-Louis, Paris),
Guidet Bertrand (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Saint-Antoine, Paris),
Gruson Didier (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Pellegrin, Bordeaux),
Hamidou Mohamed (Service de Médecine Interne, Hôtel-Dieu, Nantes),
Herbrecht Raoul (service d’Oncologie et d’Hématologie, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg)
Ifrah Norbert (Service d’Hématologie, CHU Larrey, Angers),
Malot Sandrine (Service d’Hématologie clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-
Antoine, Paris),
Loirat Chantal (Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, Paris),
Mira Jean-Paul (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Cochin),
Moulin Bruno (Service de Néphrologie, Hôpital Civil, Strasbourg),
Mousson Christiane (Service de Néphrologie, CHU de Dijon),
Nivet Hubert (Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Bretonneau, Tours),
Ojeda-Uribe Mario (Service d’Hématologie, Hôpital Emile Muller, Mulhouse),
Palcoux Jean-Bernand (Service de Néphrologie Pédiatrique B, Hôpital Hôtel-Dieu, Clermont-
Ferrand),
Parquet Nathalie (Service d’Hémaphérèse et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Louis,
Paris),
Poullin Pascale (Service d’hémaphérèse et d’autotransfusion, Hôpital la Conception,
Marseille),
Pourrat Jacques (Service de Néphrologie et Immunologie Clinique, CHU Rangueil,
Toulouse),
Pouteil-Noble Claire (Service de Néphrologie, CHU Lyon-Sud, Lyon),
Provôt François (Service de Néphrologie, Hôpital Albert Calmette, Lille),
Ramakers Michel (Service de Réanimation Médicale, Hôpital de Caen),
Regnier Bernard (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Bichat, Paris),
Ribeil Jean-Antoine (Service de Thérapie Cellulaire, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris),
Rondeau Eric (Service de Néphrologie, Hôpital Tenon, Paris),

21. 21
Schlemmer Benoît (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Saint-Louis, Paris),
Thierry Leblanc (Service de Pédiatrie à orientation Hématologique, Hôpital Saint-Louis,
Paris),
Vernant Jean-Paul (Service d’Hématologie, Hôpital la Pitié-Salpétrière, Paris),
Veyradier Agnès (Service d’Hématologie Biologique, Hôpital Antoine Béclère, Clamart),
Vigneau Cécile (Service de Néphrologie, Hôpital Pontchaillou, Rennes),
Vincent François (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Avicenne, Bobigny),
Vrtovsnick François (Service de Néphrologie, Hôpital Bichat, Paris),
Wynckel Alain (Service de Néphrologie, Hôpital Maison Blanche, Reims),
Wolf Martine (Service d’Hématologie Biologique, Hôpital Antoine Béclère, Clamart),
Zunic Patricia (Service d’Hématologie, Groupe Hospitalier Sud-Réunion, la Réunion).

22. 22
Annexe 2. Score prédictif d’un déficit sévère acquis
en ADAMTS13
Caractéristiques des patients Odd ratio ajusté IC 95% Valeur p
Créatininémie ≤ 200 µmol/L 23.4 8.8-62.5 <0.0001
Taux de plaquettes ≤ 30x109
/L 9.1 3.4-24.2 <0.0001
AAN positifs 2.8 1.0-8.0 <0.05
AAN : anticorps antinucléaires
VVaalleeuurr pprrééddiiccttiivvee ppoossiittiivvee:: 9988..77%%
VVaalleeuurr pprrééddiiccttiivvee nnééggaattiivvee:: 3388..66%%
SSeennssiibbiilliittéé:: 4477%%
SSppéécciiffiicciittéé:: 9988%%
VVaalleeuurr pprrééddiiccttiivvee ppoossiittiivvee:: 8855%%
VVaalleeuurr pprrééddiiccttiivvee nnééggaattiivvee:: 9933..33%%
SSeennssiibbiilliittéé:: 9988..88%%
SSppéécciiffiicciittéé:: 4488..11%%
Tous les critères +
Au moins un critère +

23. 23
Annexe 3. Exploration biologique d’un déficit sévère
en ADAMTS13
Diagnostic de PTT en poussée
Activité sérique d’ADAMTS13
< 10%
Recherche d’Ac anti-ADAMTS13
(Titrage des IgG, inhibiteur circulant)
IgG et/ou inhibiteur positif(s) IgG et inhibiteur négatifs
Activité sérique d’ADAMTS13
en rémission clinique
>10% < 10%
Séquençage du gène
d’ADAMTS13
Suivi de l’activité d’ADAMTS13

24. 24
Annexe 4. Étude de l'activité d'ADAMTS13, recherche d'un
anticorps anti-ADAMTS13, séquençage du gène d’ADAMTS13
Devant un tableau évocateur de PTT, AVANT TOUT TRAITEMENT PAR PLASMA (PERFUSIONS
OU ECHANGES), merci de prélever : 1 tube sec 5 ml (pour l’étude biochimique d’ADAMTS13) et 1 tube
EDTA 5 ml (pour l’étude génétique d’ADAMTS13)
Traitement des échantillons :
- Centrifuger le tube sec 15 minutes, à 4°C, 4000 rpm
Aliquoter le sérum dans des eppendorfs (500 µL par eppendorf); congeler à -20°C ou -80°C.
- Congeler le tube EDTA (ne pas le centrifuger) à –20°C ou –80°C jusqu’à l’envoi
Les échantillons sont à adresser en carboglace (par coursier AP-HP pour le centres de Paris-IDF ou par DHL
pour les centres de Province) aux Professeur A. Veyradier - Docteur M. Wolf (Tél.: 01.45.37.42.95 ou 43 05)
Service d'Hématologie Biologique - Hôpital Antoine Béclère - 157, rue de la Porte-de-Trivaux –
92140 CLAMART Cedex

25. 25
Annexe 5. Recherche de germe producteur de
Shigatoxine
Si tableau de SHU:
- Recherche d'Escherichia coli producteur de Shiga toxine (Stx) (STEC) et recherche de Stx dans les selles ou
sur écouvillonnage rectal
Les échantillons sont à envoyer au Laboratoire associé au CNR des E. coli et Shigella
Docteur P. Mariani - (Tél.: 01.40.03.23.40) - Service de Microbiologie - Hôpital Robert Debré , 48 Bd Serurier,
75019 Paris
- Sérodiagnostic des infections à STEC
Les échantillons sont envoyer Centre National de Référence des E. coli et Shigella
Docteur I. Filliol (Tél.: 01.45.68.87.39)
Unité Biodiversité des bactéries pathogènes émergentes - Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux , 75015 Paris

26. 26
Annexe 6. Examens en cas de syndrome hémolytique et
urémique atypique
Classification Investigations biologiques
C3 et C4 plasmatiques
Concentrations plasmatiques du CFH, CFI et CFB
Anticorps anti-CFH
MCP (CD46) (expression à la surface des leucocytes)
1. Anomalies de la
régulation du complément
Recherche de mutation de CFH, CFI, MCP, CFB, C3
et thrombomoduline
Activité plasmatique d'ADAMTS 13
Si activité < 10 %, recherche d'un inhibiteur et d'IgG
anti-ADAMTS 13
Si activité < 10 % en permanence, sans inhibiteur ni
IgG anti-ADAMTS 13, déficit héréditaire probable.
2. Déficit en ADAMTS 13
acquis ou héréditaire
Confirmation par étude du gène d'ADAMTS 13
3. Anomalie du
métabolisme de la
cobalamine
Homocytéine, acide méthylmalonique (plasma et
urine) ± recherche de mutation du gène MMACHC
4. VIH Sérologie
5. Grossesse, syndrome
HELLP
Tests grossesse, enzymes hépatiques. Faire les
examens des catégories 1 et 2 ci-dessus
6. Divers Anticorps antinucléaires, anticoagulant lupique,
anticorps antiphospholipides

27. 27
ADAMTS 13 : a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats ; CFB :
facteur B ; CFH : facteur H ; CFI : facteur I ; MCP : membrane cofactor protein.

28. 28
Annexe 7. Exploration d’un patient ayant un SHU
atypique
+
Anamnèse - Clinique
Activité ADAMTS13 – STEC et Stx
Absence d’étiologie
C3, C4, CFB: Recherche des stigmates d’activation de la voie alterne
Importante (C3 et CFB diminués), modérée (C3 diminué, CFB normal) ou absente (C3 et CFB normaux)
Un taux normal de C3 n’élimine pas la présence d’une mutation d’un des facteurs du complément
Dosage de CFH, CFI, étude de l’expression
membranaire de MCP, recherche d’anticorps anti-CFH
Etude des gènes de CFH, CFI,
MCP, CFB, C3 et
thrombomoduline
+
Mutation de type 1 : déficit
quantitatif (taux circulant
diminué)
Anticorps anti-CFH Mutation de type 2 : déficit
fonctionnel (taux circulant
normal)

29. 29
Annexe 8. Étude de la voie alterne du complément
MAT idiopathique avec ou sans insuffisance rénale, sans déficit en ADAMTS13
3 tubes EDTA (au moins 20 ml)
Prélèvement avant plasmathérapie
Ne pas centrifuger
A adresser à température ambiante
Les échantillons sont à adresser au Service d'Immunologie Biologique
Docteur V. Frémeaux-Bacchi (Tél.: 01.56.09.39.47 ou 41)
Hôpital Européen Georges Pompidou, 20 Rue Leblanc, 75015 Paris

30. 30
Annexe 9. Traitement du PTT acquis
PTT diagnostiqué = traitement en urgence +++
EP 60 ml/kg plasma quotidiens+++
Réponse
Normalisation plaquettes
> 2 jours
Décroissance
progressive
des EP puis arrêt
Absente ou insuffisante
vers J5
Rituximab
+ folates
+ Réanimation
± Steroïdes
Plaquettes = 0
Traitement du PTT acquis
Autre
diagnostic ?
Réponse Absence de réponse
Aggravation clinique
Cyclophosphamide
Vincristine
EP biquotidiens
Splénectomie

31. 31
Annexe 10. Schémas de prescription du rituximab
dans le PTT acquis à la phase aiguë
J30 Mois 3 Mois 6 Mois 9 Mois 12
B
SuiviTraitement intensif
TPE
R
B B B
J5 ou Jx
Jx Jx+14
B
B B B
J
X+1
J
X+2
J
X+3
J
X+4
J
X+5
J
X+6
J
X+7
J
X+8
J
X+9
J
X+10
J
X+11
J
X+12
J
X+13
J
X+14
J1
Inclusion
B
Traitement
d’entretien
B
Dosage de l’activité ADAMTS13
Phénotypage des lymphocytes B circulants
TPE Echanges plasmatiques
R Rituximab
J
x

32. 32
Annexe 11. Plasmathérapie recommandée pour les
SHU atypiques
Quand débuter la plasmathérapie ?
• Dès que possible (dans les 24 h)
• Dès que l'état du patient le permet (tension artérielle équilibrée,
perturbations hydroélectrolytiques et anémie corrigées)
Quelle technique et quel volume ?
• EP : 1,5 volume plasmatique (60–75 ml/kg) avec PFC pour la restitution
• Si les EP sont impossibles, perfusion de PFC 10–20 ml/kg (si la tension
artérielle et la fonction cardiaque le permettent)
Quelle fréquence le 1er
mois ?
• Tous les jours pendant ≥ 5 jours
• 5 par semaine pendant 2 semaines
• 3 par semaine pendant 2 semaines
Quelles sont les situations où la plasmathérapie n'est pas nécessaire et peut
être arrêtée rapidement ?
• SHUa avec mutation de MCP (EP souvent faits lors des poussées,
efficacité incertaine)
Quelle fréquence après le premiers mois ?
• Empirique : chercher la dose seuil et l'intervalle seuil pour chaque patient
• Ne pas arrêter la plasmathérapie en cas de mutation du CFH
EP : échange plasmatique ; CFH : facteur H ; IRT : insuffisance rénale terminale ;
MCP : membrane cofactor protein ; PFC : plasma frais congelé.

33. CIVD et Sepsis
B. François
Service de Réanimation Polyvalente
CHU Dupuytren
87042 Limoges cedex
La coagulation intravasculaire (CIVD) est un syndrome clinico-pathologique
qui peut compliquer de très nombreuses maladies. Elle est caractérisée par une
activation de la coagulation avec génération de fibrine pouvant être à l’origine de
défaillances viscérales avec consommation de plaquettes et des facteurs de
coagulation, eux-mêmes à l’origine de saignement. La physiopathologie de la CIVD
est complexe mais reste centrée sur la génération de thrombine. Les facteurs
contributifs incluent entre autre l’expression du facteur tissulaire, un fonctionnement
sub-optimal des systèmes d’anticoagulation, une dysrégulation de la fibrinolyse et une
augmentation de la disponibilité des phospholipides.
L’infection sévère est la cause principale des CIVD aiguës. L’infection à bacille
à Gram négatif est la cause la mieux documentée, mais les infections liées à d’autres
variétés sont connues pour induire des CIVD. D’une façon générale, les manifestations
hémorragiques sont considérées comme peu fréquentes. Dans une étude japonaise
portant sur une cohorte de malades ayant une CIVD, elles sont observées dans 15,4 %
des cas d’infection, alors qu’elles sont notées constamment en cas de pathologie
obstétricale, et une fois sur deux en cas d’hémopathie maligne ou de défaillance
hépatique. Le purpura fulminans avec ses manifestations thrombotiques et
hémorragiques, peut être considéré comme le paradigme de la CIVD. L’incidence de
la CIVD accompagnant les états infectieux varie selon la gravité de l’infection et les
critères de définition de la CIVD et varie de 10 à 50 % dans quelques grands essais
cliniques de la dernière décennie. Les anomalies de la coagulation sont d’autant plus
importantes que l’infection s’accompagne d’un choc et d’une défaillance
polyviscérale. La baisse des facteurs de coagulation, des plaquettes et l’allongement
des tests d’hémostase ne devient patente qu’au stade de choc septique. Ainsi, un

34. tableau franc de CIVD n’est observé que dans les formes sévères, mais la coagulation
est activée dès qu’il y a infection.
1. Diagnostic de la CIVD
Il n’existe aucun test de laboratoire qui permette d’affirmer avec certitude ou de
dédouaner le diagnostic de CIVD. Aussi, il est important d’évaluer le tableau clinique
dans sa globalité en prenant en compte l’examen clinique, les maladies sous jacentes et
tous les résultats de laboratoire disponibles. En fait, le diagnostic de CIVD devra être
suspecté sur des arguments cliniques et confortés par des examens de laboratoire.
Néanmoins, la CIVD est une situation extrêmement dynamique au cours de laquelle
les examens biologiques peuvent être pris en défaut. La multiplication des tests et leur
répétition chez un patient souffrant d’une pathologie fréquemment associée à une
CIVD peuvent conduire au diagnostic dans la majorité des cas.
L’exploration des fonctions hémostatisques tels le temps de prothrombine (TP),
du temps de céphaline activée (TCA) ou du taux de plaquettes, permet d’apprécier la
consommation des facteurs de coagulation et de leur activation. De plus,
l’augmentation de la fibrino-formation peut être indirectement jugée au travers des
mesures de lyse tel le dosage des D-dimères.
a. Numération plaquettaire
La diminution du taux de plaquettes ou une décroissance régulière sur plusieurs
prélèvements est un signe sensible (mais non spécifique) de CIVD. La thrombopénie
est présente dans environ 88 % des cas de CIVD avec un taux inférieur à 50000 mm3
dans approximativement 50 %. Un taux de plaquettes bas est fortement corrélé avec
les marqueurs de la thrombino-formation car l’agrégation plaquettaire induite par la
thrombine est la cause principale de la consommation plaquettaire. Un dosage unique
du taux de plaquettes n’est pas très utile car au début de la CIVD, le taux de plaquettes
peut rester dans les limites de la normale. Dans le même temps, une décroissance
continue du taux de plaquettes maintenu dans les limites de la normale peut indiquer
une génération active de thrombine. De même, un taux stable de plaquettes peut au
contraire suggérer que la thrombino-formation est interrompue. Il faut néanmoins

35. garder en mémoire qu’un taux bas de plaquettes n’est pas très spécifique d’une CIVD
car de nombreuses pathologies habituellement associées à la CIVD peuvent aussi être
à l’origine d’une thrombopénie en l’absence de celle-ci (exemples : leucémie).
b. PDF et D-dimères
En plus de l’augmentation de la thrombino-formation, l’activité fibrinolytique qui peut
être mesurée en dosant les PDF est aussi augmentée en cas de CIVD. Néanmoins, la
mesure des PDF n’est pas discriminante, ce qui limite leur spécificité. Des nouveaux
dosages basés sur la détection de néo-antigènes ont été développés. Néanmoins, de
nombreuses pathologies en dehors de la CIVD, tels les traumatismes, les chirurgies
récentes ou les manifestations thrombo-emboliques, sont associées à une élévation des
PDF incluant les D-dimères. De plus, comme les D-dimères sont métabolisés par le
foie et excrétés par les reins, l’altération des fonctions hépatique et rénale peut
influencer leur taux. Aussi, les dosages des PDF, même en incluant les D-dimères, ne
doivent pas être considérés comme des tests discriminants au cours de la CIVD mais
plutôt utilisés comme un indicateur reflétant le processus de CIVD lorsque l’élévation
des D-dimères est concomitante d’une chute de taux de plaquettes et de l’altération
des temps de coagulation. Le dosage des PDF et des D-dimères peut aussi avoir une
valeur prédictive négative pour différencier les CIVD d’autres conditions associées à
une chute du taux de plaquettes ou un allongement du temps de coagulation comme les
maladies hépatiques. Des études ont été menées pour tenter d’établir des taux seuils
pour le dosage des D-dimères afin de l’utiliser au sein d’un système de scoring.
Néanmoins, aucun cut-off n’a été clairement validé à l’heure actuelle. Aussi,
l’interprétation des D-dimères doit rester basée sur l’expérience clinique et le contexte.
Le dosage de monomères de fibrine soluble offre en théorie des avantages au
cours de la CIVD en reflétant l’action de la thrombine sur le fibrinogène. Comme la
fibrine soluble est uniquement fabriquée en intravasculaire, son taux ne devrait pas
être influencé par la fibrino-formation extravasculaire comme on peut le rencontrer au
cours des inflammations locales ou des traumatismes. Néanmoins, la plupart des
études ont montré une sensibilité de 90 à 100 % de la fibrine soluble pour le diagnostic
des CIVD mais avec une très faible spécificité. Cependant, si on incorpore ce dosage

36. dans le score de CIVD à la place des D-dimères comme marqueur lié à la fibrino-
formation, la spécificité s’en trouve améliorée.
c. Temps de coagulation
Il existe un allongement du TCA et une diminution du TP d’environ 50 à 60 %
des cas de CIVD. Ceci est majoritairement dû à la consommation des facteurs de
coagulation mais une altération de la fonction de synthèse liée à un fonctionnement
hépatique anormal, un déficit en vitamine K ou une perte par saignement massif,
peuvent aussi jouer un rôle clef. Chez près de la moitié des patients souffrant de
CIVD, le TP et le TCA sont normaux ou supra-normaux, ceci étant dû à la présence de
facteurs de la coagulation activés circulants comme la thrombine ou le facteur X activé
qui peuvent accélérer la thrombino-formation. Aussi, des temps de coagulation
normaux n’excluent pas une activation du système d’hémostase et les dosages répétés
sont nécessaires au cours de la CIVD. C’est le temps de prothrombine qui doit être
dosé et non l’INR, ce dernier étant uniquement validé pour le monitorage des
traitements anticoagulants. Le temps de thrombine peut être réalisé chez les patients
souffrant de CIVD bien qu’il n’ait pas sa place dans les systèmes de scoring validés.
Le dosage du fibrinogène a été largement évoqué comme un marqueur diagnostique
utile de la CIVD mais en fait il s’avère assez peu rentable dans la plupart des cas.
Malgré une consommation continue, les taux plasmatiques de fibrinogène peuvent
rester dans les limites de la normale de manière prolongée.
De nouvelles techniques permettant de tester l’hémostase dans sa globalité vont
être mises au point telle la thrombo-élatographie. Même s’il a été démontré que leur
résultat était anormal chez les patients septiques, leur sensibilité et spécificité
diagnostique au cours de la CIVD restent peu claires.
Les anticoagulants naturels (antithrombine III et protéine C) sont souvent
diminués au cours de la CIVD et ces résultats semblent avoir une valeur pronostique.
La disponibilité de test chromogénique plutôt que l’utilisation de technique ELISA va
moyenner ces résultats qui dorénavant peuvent être disponibles plus rapidement.
Néanmoins, leur disponibilité reste en général limite avec un manque de sensibilité et
de spécificité pour la CIVD.

37. d. Evaluation
Il est maintenant recommander d’utiliser un système de scoring au cours de la
CIVD, au vu des résultats du ministère japonais de la santé, qui a démontré une bonne
corrélation entre l’augmentation du score et l’accroissement de la mortalité. Il est ainsi
proposé un algorithme diagnostique pour calculer le score de CIVD en utilisant des
tests de laboratoire simples qui sont disponibles dans la plupart des hôpitaux. La
présence d’une pathologie sous jacente connue pour être associée avec une CIVD est
un pré-requis à l’utilisation de cet algorithme. Ce système de scoring s’adapte à la fois
aux conditions aiguës (sepsis) ou chronique (malformation vasculaire ou anévrisme).
• Taux de plaquettes : >100 × 109
/l = 0, <100 × 109
/l = 1, <50 × 109
/l = 2
• D-Dimères/PDF : normal = 0, modérément augmenté = 2, fortement augmenté = 3
• Allongement du PT : <3 s = 0, >3 et <6 s = 1, >6 s = 2
• Taux de fibrinogène : >1 g/l = 0, <1 g/l = 1
Score ≥ 5 = compatible avec une CIVD active
Le score ISTH de CIVD s’avère sensible au cours des états infectieux. Par
comparaison à une évaluation par des experts en aveugle, le score ISTH de CIVD a
montré une spécificité de 97 % et une sensibilité de 91 %. De plus, existe une forte
corrélation entre un score élevé et une augmentation de la mortalité. De même,
plusieurs études ont montré que la présence d’une CIVD affirmée par l’algorithme
ISTH était un facteur prédictif indépendant de mortalité, en particulier chez le patient
septique. Dans ces cas-là, le scoring de la CIVD s’avère meilleur que le score
APACHE seul.
2. Traitement
Le traitement de la CIVD repose tout d’abord sur le traitement spécifique de la
pathologie sous-jacente à l’origine de la coagulopathie. En effet, la CIVD rentre
généralement dans l’ordre lorsque le processus sous-jacent est contrôlé. Dans le cas du
Sepsis, il en est de même, le traitement de la CIVD reposant avant tout sur la prise en
charge du processus infectieux.

38. a. Plasmas et plaquettes
La thrombopénie ou la chute des facteurs de coagulation qui constituent pour
partie la CIVD peuvent majorés le risque de saignement, en particulier chez le patient
de Réanimation qui a déjà un risque hémorragique augmenté. Néanmoins, la stratégie
transfusionnelle ne doit pas être définie uniquement sur des résultats biologiques.
La transfusion de plaquettes et de plasmas au cours de la CIVD ne doit pas
reposés sur les seuls résultats biologiques et doivent être réservés aux patients
hémorragiques. Chez les patients à risque hémorragique accru ou devant subir une
procédure invasive, le seuil transfusionnel est de 50000/mm3
pour le taux de
plaquettes. Chez les patients sans risque hémorragique, il n’est pas recommandé de
transfuser préventivement des plaquettes. En cas de chute du TP au cours de la CIVD
chez les patients hémorragiques, la transfusion de plasma frais congelé peut être utile
mais ne doit pas reposer uniquement sur les anomalies biologiques. Il n’existe aucune
preuve que la transfusion de plasma frais congelé majore l’activation de la
coagulation. Si la transfusion de plasma n’est pas possible pour des raisons
volémiques, le recours à des concentrés de facteurs de coagulation est possible chez le
patient en phase hémorragique avec néanmoins une supplémentation incomplète alors
que la CIVD est un processus global. Si le taux de fibrinogène reste très bas (< 1g/l) en
dépit de la transfusion de plasma frais congelé, l’administration de fibrinogène est
possible.
b. Anticoagulants
La CIVD étant un processus d’activation global de la coagulation, l’utilisation
d’anticoagulant semble licite. Néanmoins, hormis des études expérimentales, aucune
étude n’a validé un tel concept. Même l’administration d’un inhibiteur du facteur
tissulaire qui en théorie est l’anticoagulant le plus « physiologique » au cours de la
CIVD n’a pas montré de résultats concluants. Au cours des CIVD accompagnées de
complications thrombotiques graves (purpura fulminans, ischémie distale, nécrose
cutanée…), l’utilisation d’héparine à dose thérapeutique doit être envisagée. Chez ces
patients, s’il co-existe un risque hémorragique, il vaut mieux utiliser l’héparine à la

39. seringue électrique du fait de sa plus grande maniabilité. La cible de TCA est 1,5 à 2 x
le témoin. Chez le patient de Réanimation, souffrant de CIVD la tromboprophylaxie
par héparine de bas poids moléculaire ou héparine non fractionnée est recommandée.
L’Antithrombine III a été utilisée dans de nombreuses études chez les patients
septiques avec des résultats encourageants chez ceux ayant une CIVD associée sur des
analyse de sous-groupe. Néanmoins, cette molécule n’a pas été à ce jour validée
prospectivement. Ainsi, l’utilisation d’Antithrombine III chez les patients souffrant de
CIVD et ne recevant pas d’héparine ne peut être recommandée.
De même, l’utilisation de Protéine C, déficiente au cours du Sepsis surtout chez
les patients souffrant de CIVD a été largement étudiée. D’ailleurs, la Protéine C
activée a été validée chez les patients souffrant de Sepsis sévère avec une amélioration
de la mortalité. Ce gain intéresse surtout les patients les plus graves et ceux souffrant
de CIVD. Néanmoins, ceci a été démontré sur des analyses de sous-groupe. Quelques
séries de cas ont montré un intérêt pour la Protéine C d’origine plasmatique au cours
des méningococcémies. Cependant, la Protéine C activée n’a pas été spécifiquement
validée au cours de la CIVD d’origine septique et il n’existe aucune étude comparant
la Protéine C activée et la Protéine C d’origine plasmatique. Néanmoins, l’utilisation
de Protéine C activée doit être envisagée chez les patients souffrant de Sepsis sévère
compliqué de CIVD (24 µg/kg/mn). Chez les patients à haut risque hémorragique ou
ayant une thrombopénie sévère (taux de plaquettes < 30000/mm3
), la Protéine C
activée recombinante ne devrait pas être utilisée.
La thrombomoduline qui bloque la thrombinoformation par l’intermédiaire de
l’inhibition du facteur tissulaire a montrés un intérêt chez certains patients souffrant de
CIVD mais est encore en phase de validation, en particulier chez les patients septiques.
c. Fibrinolytiques
Même si les dépôts de fibrine sont un problème important au cours de la CIVD,
l’inhibition du système fibrinolytique dans son ensemble est physiologiquement
inapproprié. Aussi, l’utilisation d’agents fibrinolytiques n’est pas recommandée
hormis au cours de circonstances particulières bien documentées.

40. 1. Akca S, Haji-Michael P, De MA, Suter P, Levi M, Vincent JL. Time course of platelet counts in
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Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized
controlled trial. JAMA 2001, 286: 1869–1878.

42. 1
Société de réanimation de Langue Française
Recommandations formalisées d'experts
Thrombopénies en réanimation
Champ n°4 : Thrombopénie et sepsis
Sous-champ : Spécificités pédiatriques (le purpura fulminans)
Expert : Stéphane DAUGER
Service de Réanimation et Surveillance Continue Pédiatriques
Pôle de Pédiatrie Aiguë et Médecine Interne - Hôpital Robert Debré
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris et Université Paris-Diderot Paris VII
48 boulevard Sérurier
75019 PARIS
Tél : 01 40 03 21 87
Fax : 01 40 03 24 78
Courriel : stephane.dauger@rdb.aphp.fr
Nbre de mots : 1863
Nbre de tableaux : 0

43. 2
Définition
Le purpura fulminans (PF) est défini par la survenue de manière aigüe d’au moins une tâche
purpurique nécrotique ou ecchymotique, ne disparaissant pas à la vitropression, mesurant au
minimum 3 mm, en général rapidement extensive en nombre et en taille, dans un contexte
d’altération de l’état hémodynamique et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
Les trois étiologies du PF sont les déficits en protéines C et S, soit congénitaux (formes néonatales
très rares) (1), soit acquis (par mécanisme auto-immun, le plus souvent après une varicelle) (2), et
les PF liés à une infection bactérienne (PF d’origine infectieuse, PFI), dont nous détaillerons ici les
caractéristiques épidémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques (3).
Epidémiologie
Les deux pics de survenue d’un PFI sont les nourrissons et les enfants de trois mois à cinq ans (4, 5),
et les adolescents et les jeunes adultes de 12 à 20 ans (6), sans aucune différence de répartition
selon le sexe (7). Moins de 20% des patients ont plus de 25 ans (7).
Le PFI est le plus souvent dû à une infection à Neisseria meningitidis, diplocoque à Gram négatif,
essentiellement des sérogroupes A, B, C, Y et W135 (4, 5, 7-9), de manière épidémique en zone sub-
saharienne (essentiellement le sérogroupe A dans la « ceinture méningitique », (10)) et par bouffées
épidémiques ailleurs (4, 8, 11), mais peut aussi être lié à Streptococcus pneumoniae (typiquement
chez les patients aspléniques) (12), voire à d’autres germes (streptocoques β-hémolytiques du
groupe A, staphylocoques).
L’infection à méningocoque est la première cause de décès d’origine infectieuse chez l’enfant (13).
La mortalité du PFI semble avoir diminuée durant la dernière décennie dans les pays industrialisés
(de 20% (14) à 50% (4, 5)) mais demeure très variable selon l’âge de l’enfant (7) et toujours
nettement plus importante que celle des méningites isolées à méningocoque (4, 6 14). Par contre,
la morbidité du PFI reste élevée, essentiellement sous forme de séquelles orthopédiques, liées à la
nécrose prédominant aux extrémités (15).
Premiers signes cliniques et diagnostic
La froideur des extrémités, la douleur des jambes et le refus de marcher (16), et les modifications
de la coloration cutanée dans un contexte d’altération de l’état général fébrile sont les signes
précoces des infections sévères à méningocoque (13). Aucun de ces signes n’a une spécificité

44. 3
suffisante pour prédire la survenue d’un PFI (13). L’avis des parents concernant les modifications
récentes de l’état clinique peut faciliter la démarche diagnostique, d’autant plus que l’enfant est
jeune (17). Plusieurs auteurs recommandent une suspicion par excès de ce diagnostic chez un
nourrisson ou un adolescent présentant un des signes cliniques décrits précédemment (9, 13,16).
Typiquement, l’atteinte cutanée apparaît six à 12 heures après les premiers signes cliniques (6, 13).
La lésion nécrotique est soit purpurique, soit « en carte de géographie » lorsqu’elle est étendue,
légèrement rehaussée, indurée, délimitée par une zone érythémateuse, avec une tendance à
confluer avec les lésions voisines (3). Parfois la présentation cutanée du PF est un aspect maculaire
ou maculopapulaire qui blanchit à la vitropression (6, 18). L’existence d’une seule lésion purpurique
chez un enfant fébrile nécessite l’administration parentérale immédiate d’une première dose
d’antibiotiques même en préhospitalier (6, 19, 20) avant toute poursuite de la démarche
diagnostique, et le transfert médicalisé le plus rapide possible vers une structure apte à débuter
une réanimation intensive (19). Dès l’apparition du premier signe cutané, les lésions vont
augmenter très rapidement, en nombre et en taille (6). Elles doivent être surveillées tout au long
de la prise en charge, au mieux en les entourant par un marquage cutané direct.
Physiopathologie
Neisseria meningitidis est capable de se fixer à un épithélium non cilié grâce à de nombreux
facteurs d’adhésion (21, 22). Cinq à 15% de la population générale est d’ailleurs colonisée dans le
nasopharynx (9). Neisseria meningitidis peut traverser l’épithélium et passer dans la circulation
sanguine (21). La libération d’endotoxine (9, 23) semble être le mécanisme déclencheur central du
PFI en induisant la réaction inflammatoire (3, 22): la gravité du tableau de PFI est corrélée au taux
d’endotoxine circulante (22, 24). Les cytokines pro- mais aussi anti-inflammatoires sont
significativement plus augmentées chez les patients atteints d’un PFI qui vont décéder que chez
ceux présentant une infection simple à méningocoque (25 , 26). Une prédisposition génétique
pourrait participer à une synthèse accrue de ces médiateurs de l’inflammation dans le cadre du PFI
(27 , 28).
Le PFI est marqué par une CIVD très prononcée (3, 29). La thrombopénie semble extrêmement
fréquente dès l’admission (30) mais ne serait pas forcément un marqueur pronostic fiable à l’entrée
pour certains auteurs (31) en raison d’une baisse rapide dans les heures suivant l’admission. Pour
d’autres, un taux inférieur à 100 000/l d’emblée pourrait augmenter fortement le risque de décès

45. 4
(4). Quoi qu’il en soit, plus de deux-tiers des enfants présentant un PFI auraient une thrombopénie
inférieure à 30 000/l à un moment de leur séjour (32).
Il semblerait que les systèmes procoagulants soient fortement activés alors que les systèmes
anticoagulants et fibrinolytiques sont insuffisants (22, 29, 32).
Après la formation de thrombine sous l’effet de médiateurs de l’inflammation libérés par
l’endotoxine, le complexe thrombine-thrombomoduline active la protéine C, qui, avec son co-
facteur vitamino-K dépendant la protéine S, limite l’activation des facteurs V et VII et diminue la
synthèse de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI) (33). Une réaction anticoagulante est
donc normalement mise en route pour contrebalancer l’état d’hypercoagulabilité. Dans le PFI,
l’abaissement du taux de protéine C circulante (associé à celui de la protéine S et de
l’antithrombine III) semblerait plus marqué que dans le autres états de choc septique de l’enfant
(23), à l’origine du défaut de réponse anticoagulante. Ce mécanisme serait essentiellement le fait
d’une dysfonction endothéliale (29). La protéine C jouant aussi un rôle anti-inflammatoire
important en modulant la synthèse de TNFα, son taux circulant très bas participerait à l’intensité de
l’état pro-inflammatoire (34). Ainsi, l’effondrement du taux de protéine C circulante est corrélé à
la gravité de l’atteinte nécrotique cutanée et au pronostic général du PFI (35, 36). L’existence
d’une mutation du facteur V Leyden pourrait aggraver le tableau d’un PFI sans accroitre sa
mortalité (37).
Le système thrombolytique semble lui aussi déficient. Durant un PFI, l’activateur du plasminogène
tissulaire (PA) et son inhibiteur (PAI) sont relargués en grande quantité dans la circulation, mais le
taux de PAI est très élevé (24, 38-40), et directement corrélé au pronostic (38). Un polymorphisme
du promoteur du gène du PAI ne semble pas être un facteur prédisposant à la survenue d’une
infection à méningocoque mais pourrait augmenter significativement le risque d’un PF lors d’une
telle infection (39), voire être un facteur de risque de décès (40).
Cet ensemble de modifications conduit à la formation de microthrombi dans de multiples organes
(29, 39) responsables entre autres des lésions cutanées de nécrose (3). Ces lésions sont aggravées
par une augmentation de la perméabilité vasculaire à l’origine d’une importante fuite capillaire, et
des troubles majeurs de la vasomotricité de la microcirculation (22). C’est dans ces zones de
nécrose cutanée que le méningocoque peut continuer à proliférer après plusieurs injections
d’antibiotiques, rendant possible une identification tardive par biopsie (41).

46. 5
Enfin, le PFI serait caractérisé par une tendance à la dysfonction myocardique plus marquée que
dans les autres états de choc septique de l’enfant (22). Les médiateurs pro-inflammatoires
pourraient avoir un rôle dépresseur myocardique direct (42). Certains patients présenteraient même
une véritable ischémie myocardique, documentable par le taux circulant de troponine-1, et
corrélée à l’abaissement des facteurs de la coagulation (43).
Traitements
La prise en charge générale du PFI ne présente aucune particularité eu égard aux recommandations
internationales récentes concernant le choc septique de l’enfant (44, 45). Les objectifs du
traitement comme dans toutes situations de sepsis sont la neutralisation de l’endotoxine, la
modulation de la réponse inflammatoire, le traitement ou la correction des troubles de l’hémostase
(essentiellement la CIVD) et la prise en charge agressive de l’état de choc (9).
L’utilisation dans une étude randomisée en double aveugle d’une version recombinante de la
protéine bactéricide augmentant la perméabilité (rBPI21), fragment de synthèse d’une des protéines
contenues dans les polynucléaires neutrophiles et ayant in-vitro une forte activité anti-toxinique,
chez des enfants atteints de PFI n’a pas démontré de diminution de la mortalité mais a permis une
réduction du nombre et de la sévérité des complications fonctionnelles (46). L’administration dans
une étude multicentrique internationale randomisée contre placebo d’un anticorps monoclonal
d’origine humaine dirigé contre l’endotoxine (HA-1A) n’a pas mis en évidence de réduction de la
mortalité (47).
L’utilisation de corticoïdes à dose anti-inflammatoire n’a jamais démontré d’amélioration de la
survie dans un contexte de PFI (22). Par contre, sur les bases de la constatation d’une très grande
fréquence de l’insuffisance surrénalienne dans le cadre du PFI de l’enfant (48) et de son impact sur
le pronostic (49), l’adjonction d’une opothérapie substitutive reste recommandée à ce jour chez les
patients nécessitant un soutien vasopresseur (32, 44).
Le traitement de la CIVD demeure celui de la cause et donc du choc septique (50, 51). Il n’existe
pas de recommandations formelles pédiatriques quant au seuil plaquettaire motivant la réalisation
de transfusions plaquettaires dans le PFI ; un seuil de moins de 50 000/l avec saignements
extériorisés ou procédures invasives récentes ou à risque pourrait être extrapolé des
recommandations adultes (50, 51).

47. 6
Tenant compte des particularités physiopathologiques du PFI (3), de nombreuses études ont proposé
un traitement par perfusion de protéine C, sous sa forme activée (PCA) ou non (34). Des études
pilotes où l’apport de protéine C était associée à une prise en charge standard du PFI (52) ou à
l’administration systématique d’héparine et à une épuration extrarénale (53), ont démontré
l’augmentation des taux circulants de protéine C et la correction partielle et temporaire de la CIVD
biologique (diminution des D-dimères, augmentation du fibrinogène et des plaquettes) (30),
appelant à des études de plus haut niveau de preuve. L’infusion de PCA a démontré une réduction
de mortalité en comparaison de celle prédite par le score pronostic de Glasgow spécifique de la
ménigococcémie (54) mais l’étude ouverte RESOLVE (perfusion de drotrecogine alpha) a été
interrompue lors de la seconde analyse intermédiaire en raison du nombre significatif d’hémorragies
sévères (55). La PCA n’est donc pas recommandée chez l’enfant atteint de PFI même si après
analyse rétrospective de sous-groupes parmi plusieurs études de méthodologie très variable,
certains auteurs appellent à la constitution d’une nouvelle étude pédiatrique contre placebo (56).
Le rôle des thérapeutiques thrombolytiques n’a jamais été validé dans une étude de haut niveau de
preuves (3). Une étude rétrospective de l’activateur recombinant du plasminogène (rt-PA) dans le
PFI et plus généralement dans les formes sévères de méningococcémie, a montré un taux important
de complications hémorragiques (57).
En conclusion, la prise en charge d’un PFI de l’enfant demeure à ce jour celle de tout choc septique
et la mortalité semblerait nettement améliorée par une reconnaissance et un traitement très
précoces (44). La gestion de la CIVD se fait selon les recommandations internationales, sans aucune
spécificité (50, 51). Les thérapeutiques adjuvantes des désordres de l’hémostase, et en particulier
l’utilisation de la protéine C, ne pourraient être envisagées que dans une approche individuelle des
formes les plus sévères, en intégrant l’important risque hémorragique.

48. 7
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