Este documento presenta una nueva estrategia de validación de procesos propuesta por la FDA en 2008. La nueva estrategia enfatiza el diseño del proceso, la calificación del proceso y la verificación continua del proceso en lugar de un enfoque basado en lotes. La industria farmacéutica ha reaccionado de manera mixta a los cambios propuestos, con algunas compañías que no planean cambiar sus programas de validación existentes.

1. Nueva Estrategia de Validación de Procesos
Johnny E. Aguilar
Manufacturing Science & Technology Manager
Novartis Farmacéutica – España
BCN 10-Dec-2009

2. Nueva estrategia de Validación de procesos
Agenda
Situación Actual y Situación Futura
Entorno Regulatorio Previo
Nueva estrategia de Validación de Procesos
• Diseño del Proceso
• Calificación del Proceso
• Verificación continua del Proceso
Reacciones de la Industria
Conclusiones Finales
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3. Estrategia Actual
‘‘ Process validation is establishing documented evidence
which produces a high degree of assurance that a specific
process will consistently produce a product meeting its
predetermined specifications and quality characteristics’’
GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION
MAY, 1987 FDA
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4. Validación de Procesos: Situación 1987
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5. Estrategia Propuesta
“ The collection and evaluation of data, from the process
design stage throughout production, which establishes
scientific evidence that a process is capable of consistently
delivering quality products”
New GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES
OF PROCESS VALIDATION 2008 FDA
The text includes elements of the FDA Initiative cGMPs for the 21st
Century (i.e. risk management, quality management tools) as well
as the concept product lifecycle, which is as well connected to ICH
Q8, Q9 and Q10 guidelines
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6. ENTORNO REGULATORIO PREVIO
Johnny E. Aguilar
Manufacturing Science & Technology Manager
LBH589 Project Leader Novartis Farmacéutica – España

7. “Un Paradigma en crisis”
Main points from this:
• High tech in R & D
• Relatively low tech in Manufacturing
• It matters
Big Pharma manufacturing costs are $ 90 Bn
Significantly more than R&D
Quality by Design: A Challenge to the
Pharma Industry
(CAMP, R. Scherzer. FDA Sci. Board. 4/9/02)
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8. Que es erróneo dentro de la Industria Farmacéutica
Cualquier cambio es malo
Garantia de Calidad por producto acabado
Blind Compliance not Science
No mejora continua
Calidad basado en evidencia documental (calidad
vía inspección)
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9. Enfoque de las nuevas ICH
Product quality and performance achieved and assured by design of
effective and efficient manufacturing processes
Product specifications based on mechanistic understanding of how
formulation and process factors impact product performance
An ability to effect Continuous Improvement and Continuous "real time"
assurance of quality
ICH Meeting Brussels 2003
The new
Paradigm Pharmaceutical Development (Q8)
Present: Knowledge transfer / Science based /
Consistent output
Quality Risk Management (Q9)
Present: Opportunity to use structured
process thinking
Pharmaceutical Quality Systems (Q10)
Future: Quality Systems across product
Q8 Q9 Q10 life cycle
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10. 10 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis

11. Parte 1 Diseño del Proceso
Johnny E. Aguilar
Manufacturing Science & Technology Manager
Novartis Farmacéutica – España

12. DESARROLLO DE MEDICAMENTOS
D3 CSP sPOC ISA Ph IIb readout Ph. III readout Sub Launch
POC Ph IIa readout
sPOC DDP FDP SDP
Development
P1
Activities
CSP P1 Prot. Adequate Prototype Launch/Validation/
resupply Confirmation
Dev MF Optimization FMI FMI Pre-Validation FMI Validation
Assess CSF /FMI feas FMI Confirmation
Lab /Pilot
Analy Quality Analy Quality
Challenge 1 Review 1 Challenge 2 Review 2
Peer Reviews
Quality
Review 3
CSP Dev Asses MF/FMI feasibility FMI Strategy FMI pilot Pre-val/
Confirmation
Strategy
Protocols & reports
Risk Assessments,
Experiments Experiments Lab & Pilot Batches Confirmation Batches
MF/FMI feasibility
CSF Risk Risk QbD1 QbD2 QbD3
12 |Scientific peer review
Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | peer review | MS&T Novartis Baseline Document
Quality Date | Subject

13. FDA: Validación de Procesos
• Durante está etapa el proceso de fabricación debe ser definido además
se trabaja en el conocimiento del proceso así como en su
comprendimiento.
• En las primeras fases no es necesario aplicar cGMP, pero debe estar
basado en conocimientos cientificos.
• Se recomienda utilizar las herramientas de análisis de riesgos en
conexión con DOE’s. (envolviendo los riesgos del proceso)
• Una documentación adecuada de las actividades y estudios resultantes
en la compresión del proceso es esencial.
• Una estrategia para el control del proceso debe ser establecida, la cual
debe estar basada del conocimiento y comprensión del proceso (limits,
IPC, PAT)
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14. ESTRATEGIAS DEL DISEÑO DE PROCESOS
Diseñar un proceso adecuado que permita una producción comercial
consistente y que cumpla con los requerimientos de calidad establecidos
Debe definir el proceso que posteriormente se verá reflejado en la
documentación de fabricación y control
La calidad de los productos se define en la etapa de DISEÑO.
S: Utilizado para conocer la variabilidad del proceso en la etapa industrial
S: No es necesario probar hasta que el proceso falle
CONTROLAR EL PROCESO EN LAS CONDICIONES QUE SE DEFINAN
(Incluyendo combinaciones de variables)
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15. CONOCIMIENTO Y COMPRESIÓN
DEL PROCESO
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16. CONOCIMIENTO Y COMPRESIÓN DEL PROCESO
RIESGOS DEL PROCESO Y LIMITES DE FALLO
¿POR QUÉ HACER UN ANÁLISIS
DEL PROCESO ?
Conocer todos los factores que afectan
al proceso y a su calidad
Identificar variables críticas
Parámetros de control
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17. CONOCIMIENTO Y COMPRESIÓN DEL PROCESO
ANÁLISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE)
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18. ESTRATEGIAS PARA EL
CONTROL DE PROCESOS
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19. ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE PROCESOS
19 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis

20. ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE
PROCESOS: ICH Q8
• Todas las fuentes críticas de variabilidad están identificadas y se
conoce la relación entre ellas.
• La variabilidad se controla a través del proceso
• La calidad del producto se puede predecir con precisión y
seguridad en el diseño del espacio establecido
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21. ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE PROCESOS
Process Analytical Technology
“La calidad no puede ser probada en los productos; sino
que debe construirse o debería ser una característica del
diseño”
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22. Parte 2 Calificación del Proceso
Johnny E. Aguilar
Manufacturing Science & Technology Manager
Novartis Farmacéutica – España

23. Design of Facility & Qualification of
premises & equipment
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24. ESTRATEGIAS CUALIFICACIÓN DE PROCESOS
ETAPA DISEÑO: FACTORES A TENER EN CUENTA
SISTEMAS
EQUIPOS INSTALACIONES
SERVICIOS
Minimizar riesgo de error Minimizar riesgo de error Sensores y dispositivos
adecuados
Efectividad limpieza Minimizar riesgo de contaminación
Verificación periódica
Materiales de construcción (AISI- Tamaño adecuado para efectuar el
314, aceites, silicona) proceso Seguros
Efectividad mantenimiento Flujo de personas/ materiales que no Capacidad suficiente para el
ponga en riesgo los procesos proceso
Efectos adversos sobre la calidad
del producto HSE
Garanticen seguridad y eficacia:
alarmas
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25. ESTRATEGIAS DE CUALIFICACIÓN DE PROCESOS
FRA
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26. PERFORMANCE QUALIFICATION
26 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis

27. PERFORMANCE QUALIFICATION
Etapa previa a la liberación de un producto al
mercado
Basada en el conocimiento del proceso (diseño
experimental, lotes pilotos, escalado del proceso)
Confirmación de la robustez del proceso
Mayor nivel de muestreo
Test / Análisis adicionales
Los lotes PQ deben se desarrollados por el
personal de producción bajo condiciones normales
(desaparece el concepto de Worst Case)
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28. Parte 3 Verificación continua del Proceso
Johnny E. Aguilar
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29. FDA: Validación del Proceso
• El objetivo es mantener el proceso en estado validado durante la
producción.
• Los planes de muestreo en curso y la evaluación de datos se deben ser
analizados por métodos estadístico evaluando la estabilidad y la capacidad
del proceso.
• Los datos deben ser tratados estadísticamente y las variaciones inter e
intra lotes deben de tratarse explícitamente mientras se realiza el programa
de verificación continua del proceso.
• Las reclamaciones, OOS, Desviaciones, etc. pueden informar de las
variabilidades del proceso
• Medidas adicionales teniendo en cuenta las Fases 1 y 2 pueden ser
requeridas.
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30. Monitorización Continua
Verifica que el proceso está controlado
Añade garantía acerca de la calidad del
producto.
Demuestra las necesidades u oportunidades de
mejora (proceso, estrategia de control)
Monitorización de la fase de Producción
• Evalua los datos de los indicadores de calidad, los
cambios, etc
• Periodicamente se decide la necesidad de nuevos
estudios, ej. Lotes de confirmación u otros
experimentos.
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31. Herramientas para la verificación continua del proceso
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32. Reacciones de la Industria
Johnny E. Aguilar
Manufacturing Science & Technology Manager
Novartis Farmacéutica – España

33. Reaction from US
FDA: Validación de Proceso Industry
• La respuesta de la industria en los E.E.U.U. demuestra un acuerdo general
con estos principios, reflejando los conceptos actuales como espacio de
diseño, así como el tratamiento estadístico de datos
• Todavía no existe un completo alineamiento con los nuevos estandares
internacionales (ICH Q8, & Q9; Q10)
• Los requisitos de la validación en los primeros pasos del desarrollo y
fabricación del producto son demasiado estrictos, es deseable una fase
previa de aproximación a la validación.
• Questions arise on legacy products and on whether existing products would
have to be revalidated
• Existen dudas acerca de los productos maduros, sobre si se deben
revalidar.
• Se solicita más información con respecto a PATy cómo se relaciona con la
validación de proceso
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34. Reaction from EU
FDA: Validación de Proceso Industry
• La Industria Europea observa una desconexión en el alcance de la
Validación entre FDA y EU
• Se solicita a la FDA clarificar exactamente que significa lifecycle
approach
• Las regulaciones europeas continuan manteniendo el concepto de los 3
lotes, revalidación y calificación en sus fases de DQ, IQ, OQ, PQ
• Existen muchas compañías que no tienen intención de cambiar sus
programas de validación.
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35. FDA: Validación de Proceso ? Are we prepared
for the future
• Disponiendo de un equipo de expertos multidisciplinar capaz de
desarrollar estos nuevos requerimientos.
• Para desarrollar estudios de DOE desarrollando el conocimiento del
proceso y que demuestren las distintas relaciones de variables
incluyendo interacciones multifactoriales entre variables IN/OUT.
• Para realizar ensayos estadísticos y revisar los datos existentes para
medir y evaluar la estabilidad y capacidad de proceso
• Disponiendo de herramientas y sistemas informaticos adecuados.
• Para adaptar nuestros planes de validación actuales
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36. Conclusión Final
Johnny E. Aguilar
Manufacturing Science & Technology Manager
Novartis Farmacéutica – España

37. Wrap up
FDA Process Validation
• No existe un número fijo de lotes,
• Process understanding es el nuevo lema
• Fuerte enfasis en métodos basados en scientific sound, Six-
Sigma, Cpk y control estadístico en procesos
• Revalidacion y validación retrospectiva desaparece
• Liberación Concurrente es posible en algunos casos
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38. PREGUNTAS
38 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis

39. Johnny E. Aguilar
Manufacturing Science & Technology Manager
Novartis Farmacéutica - España
AS
johnny.aguilar@novartis.com
CI
G RA
39 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis

40. n t.
ci de
n ac an kin
e ra lt of
e v u us
is n res hn
.R
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Q
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40 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis