Conceptos utiles para la introduccion a la farmacocinetica

1. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Rubén F. Iannantuono Médico Especialista en Farmacología 1ra. Cátedra de Farmacología. Fac. de Medicina. UBA Comité Independiente de Etica para Ensayos en Farmacología Clínica. Fundación de Estudios Faramcológicos y de Medicamentos (FEFyM) B i o e q u i v a l e n c i a B i o s i m i l a r i d a d I n t e r c a m b i a b i l i d a d

3. Farmacognosia Origen, caracteres, estructura y composición química de las drogas crudas. Farmacoeconom í a Análisis del impacto económico de los medicamentos sobre el sistema de salud Innovaciones y Calidad en Medicamentos Iannantuono – Abril de 2008

6. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Iannantuono – Abril de 2008 Del descubrimiento Al prospecto Investigación y Desarrollo

7. Descubrimiento de nuevo fármaco FARMACOCINETICA FARMACODINAMIA 2 a 5 años FARMACOLOGIA PRECLINICA TOXICIDAD FASE I FASE II FASE III FASE IV Población enferma 6 a 12 años FARMACOLOGIA CLINICA EFICACIA Y SEGURIDAD Innovaciones y Calidad en Medicamentos Iannantuono – Abril de 2008 Toxicidad aguda Toxicidad subaguda Toxicidad crónica Estudios especiales: Mutagénesis Carcinogénesis Embriotoxicidad APROBACION y COMERCIALIZACION DE UN NUEVO MEDICAMENTO

8. ¿Qué es un medicamento? Innovaciones y Calidad en Medicamentos Iannantuono – Abril de 2008 Eritropoyetina

9. Medicamento genérico: Mismo fármaco, misma concentración, forma farmacéutica, vía de adminsitración, posología e indicación terapéutica del medicamento de referencia y es intercambiable por ser bioequivalente. Medicamento similar: Mismo fármaco, misma concentración, forma farmacéutica, vía de adminsitración, posología e indicación terapéutica del medicamento de referencia, pero no tiene bioequivalencia comprobada con el de referencia. Medicamento original: El de referencia. Eficacia y seguridad comprobada por ensayos clínicos. Marca comercial conocida. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Iannantuono – Abril de 2008

10. Biológicos: principios activos proteicos extraídos de fuentes biológicas no siempre totalmente caracterizados por medios físico-químicos o bioquímicos. La potencia y calidad dependen de la fuente y de los procesos. Biotecnológicos: principios activos proteicos de alto peso molecular producidos mediante ingeniería genética con fuentes estables y mejor caracterizados que los anteriores desde el punto de vista físico-químico. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Iannantuono – Abril de 2008

13. Materias primas Polimorfos Tamaño de partículas Calidad de excipientes Desintegrantes Aglutinantes Procesos Orden de mezclado de ingredientes Duración de la granulación Dureza del comprimido/fuerza de compresión Forma del comprimidos Revestimiento Equipos Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia Iannantuono – Abril de 2008

14. Es la capacidad de los principios activos para adoptar diferentes configuraciones espaciales y que tienen su origen en las condiciones físico-químicas específicas en las que se realiza la síntesis en el laboratorio . Polimorfismo farmacéutico Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia Iannantuono – Abril de 2008

18. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia Iannantuono – Abril de 2008 Comprimido Disgregación Gránulos Desintegración Pequeñas Partículas Disolución muy Limitada Disolución Limitada Disolución óptima [Fármaco] en solución Efecto del tamaño de partícula en la absorción

19. C apacidad de una forma farmacéutica dada de liberar fármaco (principio activo) en el sitio y a la velocidad adecuados para obtener una concentración suficiente en la biofase (sitio de acción) en el momento oportuno. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia C I R C U L A C I O N S I S T E M I C A F R A C C I O N B I O D I S P O N I B L E D E D R O G A DROGA ADMINISTRADA DROGA ABSORBIDA ELIMINACION DE PRIMER PASO O PRESISTEMICA DROGA ABSORBIDA DROGA NO ABSORBIDA DROGA ABSORBIDA DROGA BIODISPONIBLE DROGA ADMINISTRADA = FRACCION BIODISPONIBLE C O N C E N T R A C I O N P L A S M A T I C A ( n g / m L ) TIEMPO (hs) 0 0 6 12 10 20 30 40 50 T max C max ABC FASE FARMACEUTICA FASE FARMACOCINETICA ACCIONES EFECTOS CONCENTRACION DE DROGA EN SANGRE-BIOFASE FASE FARMACODINAMICA CONSECUENCIA TERAPEUTICA EFICACIA Ineficacia Toxicidad Eficacia disminuida

20. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia Iannantuono – Abril de 2008 concentración efectiva mínima

21. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia Iannantuono – Abril de 2008 Cinética de acumulación

23. D os medicamentos , químicamente equiva-lentes (principio activo y concentración iguales) , son bioequivalentes , si tienen la misma biodisponibilidad ; esto es: velocidad y magnitud de absorción sin diferencias significativas de biodisponibilidad cuando se estudian en condiciones experimentales similares y en dosis únicas o repetidas. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia Iannantuono – Abril de 2008

24. Equivalencia terapéutica: Dos medicamentos químicamente equivalentes son terapéutica o clínicamente equivalentes si, administrados a los mismos individuos (en igual régimen de dosis), producen aproximadamente la misma eficacia y/o toxicidad. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia Iannantuono – Abril de 2008

25. Bioequivalencia no necesariamente implica equivalencia terapéutica Equivalencia química no necesariamente implica bioequivalencia Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia Iannantuono – Abril de 2008 5 mg de Z (A ® ) ó 5 mg de Z (Z ® )

26. Test de disolución Bioequivalencia Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia Iannantuono – Abril de 2008

27. Bioequivalencia. Introducción a la correlación in vitro – in vivo . ( Dayami Carrión Recio. Rev Cubana Farm 1999; 33: 137-42.) El control de calidad sugerido por la farmacopea para formas de dosificación oral no asegura en muchos casos la bioequivalencia. El estudio de disolución in vitro no puede sustituir al estudio de bioequivalencia, hasta tanto no sea relacionado con datos in vivo. Innovaciones y Calidad en Medicamentos El test de disolución in vitro tiene que ser optimizado para que sea sensible a los cambios en las variables críticas de manufactura, dentro de un rango de valores establecidos durante el proceso de elaboración. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia Iannantuono – Abril de 2008

28. Correlación in vitro – in vivo Objetivos: Obtener una prueba de disolución que sirva como sustituto del estudio de bioequivalen- cia. Ajustar especificaciones de disolución para cada formulación en particular. La validación in vivo de las especificaciones de disolución asegura que las variaciones lote a lote permitidas para el mercado no resultarán bioinequivalentes . Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia Iannantuono – Abril de 2008

29. Marco Regulatorio en la Argentina Disposición 5040/2006 de la ANMAT Régimen de buenas prácticas para la realización de estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia Iannantuono – Abril de 2008

30. Criterios de bioequivalencia Disp. Nro. 3185/99 (ANMAT) Marco Regulatorio en la Argentina Innovaciones y Calidad en Medicamentos Biodisponibilidad y Bioequivalencia Iannantuono – Abril de 2008 ABCx / ABCr: Intervalo de confianza 90 % de la razón entre ambas ABC debe estar contenido dentro del rango de bioequivalencia de 0.8 – 1.25 Cmax-t / Cmax-r: Mayor flexibilidad de los rangos. La elección debe estar justificada.

34. ¿Quién debería garantizar calidad, eficacia y seguridad de los genéricos? ... Los prescriptores y el público pueden estar seguros que si la FDA declara que un medicamento genérico es terapéutica-mente equivalente al original, ambos productos proporcio-narán los mismos efectos clínicos esperados. Jane E. Henney (Commissioner of Food and Drugs); JAMA 1999 ... Aproximadamente, el 50 % de los medicamentos que se prescriben en USA son genéricos... ... Todos los productos que fueron aprobados por la FDA cumpliendo las especificaciones de la USP han mostrado ser bioequivalentes... Jerome P. Skelly 2005 President, American Association of Pharmaceutical Scientist Drug Discovery Today; 2005, 10: 682-685 Innovaciones y Calidad en Medicamentos

38. Lo anterior, no es aplicable a biosimilares ¿Por qué? Los medicamentos biosimilares, ¿son químicamente idénticos? Innovaciones y Calidad en Medicamentos Bio similaridad Iannantuono – Abril de 2008

39. Medicamentos de síntesis: Equivalencia química no implica bioequivalencia Biomedicamentos: Biosimilaridad no implica equivalencia terapéutica Innovaciones y Calidad en Medicamentos Innovaciones y Calidad en Medicamentos Bio similaridad Iannantuono – Abril de 2008

40. La complejidad y heterogeneidad de las estructuras proteicas y la complejidad del proceso de manufactura de productos biotecnológicos, no permiten considerar como idénticos a dos productos de distinto origen. La integridad estructural de los biomedicamentos generados por organismos procariotes y eucariotes es un verdadero desafío. Sustituciones/mutaciones aminoacídicas, modificaciones postranslacionales o cambios conformacionales puede tener un impacto adverso en la actividad farmacológica del biomedicamento y/o sobre el sistema inmune del paciente o, generar otros efectos adversos. Dos biomedicamentos (original y biosimilar) no necesariamente tienen el mismo perfil de eficacia y seguridad (equivalencia terapéutica) Innovaciones y Calidad en Medicamentos Bio similaridad Iannantuono – Abril de 2008

42. Los biomedicamentos son productos extremadamente complejos. Las vacunas, los elementos procedentes de la sangre humana, las hormonas y otros medicamentos como las citoquinas, factores de crecimiento y anticuerpos monoclonales son algunos de los medicamentos biológicos/biotecnológicos actualmente en terapéutica y que están permitiendo avances importantes en el campo de la prevención, diagnóstico y tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoidea, psoriasis y cáncer entre otras. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Bio similaridad Iannantuono – Abril de 2008

47. La inmunogenicidad no se puede predecir a partir de consideraciones de composición, manufactura y control. Los problemas de inmunogenicidad son quizás las razones más convincentes para la imposición de ensayos clínicos a los biosimilares, la única forma de evaluarla adecuadamente. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Bio similaridad Iannantuono – Abril de 2008

49. “ Biosimilares” Productos Medicinales Biológicos Similares Es el término oficial en Europa A menudo se abrevia como “ biosimilares ” Biológicos de continuación (follow-on) Es el término usado actualmente en EE.UU. En ocasiones se denominan “proteínas de continuación” Las autoridades de EE.UU y de la UE concuerdan en que la palabra “genérico” no debe ser usada en este contexto dado que los productos medicinales biológicos no pueden ser evaluados o regulados como los medicamentos genéricos. ¿Cuál sería el producto de referencia? ¿Cuán similar debe ser un biosimilar? Innovaciones y Calidad en Medicamentos Bio similaridad Iannantuono – Abril de 2008

50. El “Manual para las Autoridades Reguladoras de Medicamentos” de la OMS, en la parte de la evaluación genérica, excluye a los Medicamentos Biotecnológicos por la complejidad para aplicar el concepto de intercambiabilidad a estos productos . “ Con algunas clases de producto, incluyendo - más evidentemente - las formulaciones parenterales de compuestos muy solubles en agua, la intercambiabilidad está adecuadamente segura por la aplicación de las GMP y ...” Para otras clases de producto, incluyendo muchos biológicos como las vacunas, el suero animal, los productos derivados de sangre humana y plasma y productos fabricados por biotecnología, el concepto de la intercambiabilidad tiene consideraciones complejas que no se registran en este documento y estos productos se excluyen por consiguiente de esta consideración . Innovaciones y Calidad en Medicamentos Bio similaridad Iannantuono – Abril de 2008

51. Cada medicamento biosimilar debe tener una etiqueta original. La EMEA ha declarado que los medicamentos biosimilares son productos realmente únicos, no genéricos ni copias idénticas de productos biológicos originales. No es posible extrapolar los datos del medicamento original al biosimilar si no existen estudios clínicos que así lo demuestren. La extrapolación puede ser riesgosa desde el punto de vista de la seguridad del paciente Innovaciones y Calidad en Medicamentos Bio similaridad Iannantuono – Abril de 2008

52. Con motivo de la aprobación del producto Omnitrope de Sandoz en mayo de 2006, la FDA destacó que no es un genérico y, por lo tanto, no es intercambiable con otras somatotropinas aprobadas. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Bio similaridad Iannantuono – Abril de 2008

54. Manual Farmacéutico Argentina Innovaciones y Calidad en Medicamentos Bio similaridad Iannantuono – Abril de 2008

56. Eritropoyetina Debido a la complejidad de la molécula y del proceso de manufactura es difícil obtener productos idénticos al original. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Bio similaridad Iannantuono – Abril de 2008

58. El tema de los biosimilares presentes en los mercados latinoamericanos ya aprobados utilizando regulaciones que se aplican para los medicamentos de síntesis se ve agravado en países que no tiene un sistema de farmacovigilancia y, en los que sí lo tienen, la actividad no forma parte de la cultura de sus médicos. En este contexto es riesgoso promover la intercambiabilidad por carencia de soporte técnico. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Bio similaridad Iannantuono – Abril de 2008

59. Todos los medicamentos químicamente equivalentes y con similar forma farmacéutica tienen la misma biodisponibilidad, eficacia y seguridad con independencia de su elaborador. Así como no se debe caer en el error de pensar que: Innovaciones y Calidad en Medicamentos Conclusiones Iannantuono – Abril de 2008

60. Todos los medicamentos biosimilares tienen la misma eficacia y seguridad con independencia del proceso de obtención del biofármaco y de la elaboración del biomedicamento. Tampoco se debe caer en el error de pensar que: Innovaciones y Calidad en Medicamentos Conclusiones Iannantuono – Abril de 2008

61. Biofármacos Más que principios activos, son procesos Innovaciones y Calidad en Medicamentos Conclusiones Iannantuono – Abril de 2008

62. Biosimilares Para cada uno de ellos se debe demostrar eficacia y seguridad a través de ensayos clínicos correctamente diseñados. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Conclusiones Iannantuono – Abril de 2008

63. La inequivalencia terapéutica puede confundirse fácilmente con el empeoramiento de la enfermedad de base del paciente Innovaciones y Calidad en Medicamentos Conclusiones Iannantuono – Abril de 2008 ENFERMEDAD Costo por tratar Costo por no tratar Riesgo de reacciones adversas Evolución natural de la enfermedad Costo por inequivalencia Toxicidad Eficacia disminuida Ineficacia

64. Sólo en un mercado de medicamentos de calidad incuestionable, se puede elegir por precio porque la intercambiabilidad está garantizada. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Conclusiones Iannantuono – Abril de 2008 Análisis de Costo- Efectividad, Costo- Utilidad ó Costo- Beneficio No Análisis de Minimización de Costos Si ¿Son equivalentes las consecuencias? Determinar la alternativa menos costosa Problema Farmacoeconómico

66. Los problemas de inequivalencia terapéutica de los genéricos y biosimilares no sólo pueden afectar la salud de los pacientes sino también, ... ...tener un impacto económico adverso tanto en el paciente y su entorno, como en el sistema de salud en general. Innovaciones y Calidad en Medicamentos Conclusiones Iannantuono – Abril de 2008

67. Muchas gracias