Diagnosis, Management of hepatitis C

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HÉPATITE C
Réalisé par:
Dr merdaci 2019
CHU Batna
service de médecine interne

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PLAN
I. Introduction
II. Virologie
III. Pathogénie de l’atteinte hépatique
IV. Epidémiologie de l’infection virale C
V. Histoire naturelle
VI. Diagnostic
VII. Traitement
VIII. Cas particuliers
IX. Conclusion

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Introduction
• Hepatitis C est une maladie infectieuse causée par
Hepatitis C virus (HCV)
• Transmission parentérale++
• VHC a été identifié en 1989 (non A non B)
• Problème de santé publique
• Infection chronique 80%
• Asymptomatique
• Gravité : cirrhose / CHC
• DEPISTAGE +++
• Grands progrès thérapeutiques (nouvelles molécules)

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Virologie
• HCV est classifié :genre Hepacivirus
family Flaviviridae.
• virus envelopé, hepatotrope avec une seule chaine RNA
, positive-sense
• Diamètre varié 40-100 nm
• virion contains three virally encoded structural proteins
core et glycoproteins de l’envelope E1 / E2
• 6 major genotypes (designés 1 » 6) avec sequence
similaire 60% to 70%, et plus de 70 subtypes

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Features of Hepatitis Viruses

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Genomic organization of hepatitis C virus

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Pathogénie de l’atteinte hépatique
• Le VHC n’est pas cytopathogène: Il se développe
dans la cellule hépatique sans entraîner de nécrose
cellulaire.
• Les lésions hépatiques sont secondaires à la
réaction immunitaire déclenchée par l’expression
membranaire des antigènes viraux. L’activité
inflammatoire dépend donc de l’intensité de la
réaction immunitaire.
• Ceci explique qu’il n’y ait généralement pas de
parallélisme entre l’importance de la virémie et
la sévérité de l’atteinte hépatique.

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Epidémiologie
• hépatite C est estimé entre 2%-3% de population
globale
• 130–170 million individuals

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En Algérie :
• Endémicité moyenne (OMS)
• Peu d’ études de prévalence dans la population
générale à l’échelle nationale
• Maladie à déclaration obligatoire / incidence ?
• Prévalence dans 6 wilayas de l’est 3,4 % (source
MSPRH 2004)
• 400 000 personnes infectées chroniques .

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Global epidemiology of hepatitis C infection. (Source: WHO.)

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Geographic distribution of hepatitis C virus genotypes.

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Les génotypes : En Algérie
-Le génotype 1 est le plus fréquent en Algérie.
 G1 70 % (G1b : 57 %, G1a : 13 %).
 G2 : 11 %.
 G3 : 10 %.
 G4 : 5 %.
 Le génotype 5 a été retrouvé dans deux cas (0.9 %).
 Aucun cas de génotype 6.

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Modes de contamination
• Transfusions sanguines
 2/ Injections : médicales, toxicomanie intraveineuse.
 3/ Gestes médicaux invasifs : chirurgie, endoscopie,…
 4/ Tatouage, acupuncture, body piercing, rasage,…
• Materno-fœtale risk de transmission HCV from la mère
vers l’enfant est 5.8% , si la charge ≥5 log IU/mL risk
14%

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• Transmission sexuelle : non evidence pour supporter
cette transmission chez les couples heterosexual en
relation reguliere mais le risk élevé si coinfection HIV,
multiple sex partners, sex abusive, ulcération génitale

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Histoire naturelle

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• estimaté 20% des cas HCV.
• Incubation: 15 j à 4 mois
• Le diagnostic est rarement fait à ce stade car plus souvent
asymptomatic
• asthénie est le signe dominant , ictère est rare.
• ALT en règle ≥10 N 4 -12 semaines aprés l’infecion,
• HCV RNA devenu detectable en 7 - 21 J aprés la transmission,
• Les anticorps anti-VHC sont en règle présents dès la phase
aiguë
• Il n’y a pas de forme fulminante d’hépatite C.
Hépatite C aigué

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• L’hépatite chronique virale C est en règle asymptomatique ou
marquée tout au plus par une asthénie avant l’instalation de
fibrose hépatique avancé.
• Les transaminases sont peu élevées surtout ALT, oscillant
entre la normale .
• 20 % des hépatites chroniques ont des transaminases
normales surtout chez la femme.
• La cirrhose :
- Survient tardivement (le délai médian est de 30–40 ans)
- Marquée par une fibrose annulaire isolant des nodules de
régénération et la destruction de l’architecture du foie.
- 20 % des hépatites chroniques évoluent vers la cirrhose et
ses complications
L’hépatite chronique C

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Natural history of HCV infection.
(HIV, HBV, alcohol, and steatosis can accelerate disease progression).

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Diagnostic

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Circonstances de découverte
• Dépistage chez les patients présentant des facteurs de
risque
• Cytolyse inexpliquée de découverte fortuite .
• Bilan d’une hépatopathie chronique (cirrhose ou CHC) où
la recherche du VHC doit être systématique.
- Plus rarement, le diagnostic peut être évoqué devant des
manifestations extra hépatiques suggestives.

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Signes cliniques
Hépatite C aigue:
70-80% of people experience NO SYMPTOMS
20-30 % may experience:
fatigue
Sd grippale
nausée
jaundice
anorexie
rash
Dlr abdominal
ecchymoses
urine foncée

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Hépatite C Chronique :
Can take decades for these signs to appear:
fatigue
nausée / Vssmt
jaundice
prurit et peau sèche
sleep disturbances
depression
amaigrissement

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Manifestations extra hépatiques
• Les MEH de l’infection chronique par le HCV sont très
fréquentes et polymorphes, cliniques et biologiques.
• Ils sont souvent de nature dysimmunitaire, telles qu’une
cryoglobulinémie mixte symptomatique ou une
glomérulopathie extramembraneuse.
• Ils ont classifié selon la fréquence/force d’association

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B-cell NHL: B-cell non-Hodgkin's lymphomas; PCT: porphyria cutanea tarda; SS: Sjögren's syndrome;
PAN: periarteritis nodosa; IBM: inclusion body myositis;SLE: systemic lupus erythematosus;
PM/DM: polymyositis / dermatomyositis; APS: anti-phospholipid syndrome

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Cryoglobulinemie mixte:
c’est la MEH la plus frequente
Demographic & Clinical Features of 250 Mixed Cryoglobulinemic Patients.

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Clinical findings of leukocytoclastic
vasculitis in cryoglobulinemia
porphyria cutanea tardae

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Biologie
1) Du HCV
Sérologie virale
TROD (Test Rapide d'Orientation Diagnostique)
Charge virale (Sérologie virale +)
2) Des autres virus
HBV (Ag HBs, anti-HBs, anti-HBc) ,HIV
- Bilan hépatique (ASAT, ALAT, GGT, bilirubine)
- NFS-plaquettes
- Crea ,Débit de filtration glomérulaire

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Interpretation of laboratory tests for hepatitis C virus infection.

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- Evaluer la fibrose
1/Invasive Tests (NITs)
Biopsie hépatique :
• La biopsie hépatique reste la technique de référence et
permet de grader le stade de fibrose et l’activité de la
maladie hépatique.
• . La classification « Meta-analysis of histological data in
viral hepatitis » (METAVIR) est la plus utilisée

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Visual depictions of fibrosis
staging (METAVIR system)

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2/Non-Invasive Tests (NITs)
FibroTest® :
-Est un index estimatif de fibrose hépatique.
-Le dosage sanguin de protéines entrant dans la constitution de la
matrice extracellulaire telles que l’acide hyaluronique .
-Dont l’algorithme combine 5 paramètres ( alpha-2-
macroglobuline, gammaglutamyl-transpeptidase (GGT),
apolipoprotéine A1, haptoglobine, bilirubine totale)., et en
fonction de l'âge et du sexe du patient
 autres tests sanguins ( Fibromètre, score APRI,
FORNS …

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Élastométrie (Fibroscan) :
• La mesure de l’élasticité hépatique est possible en utilisant un
appareil spécifique (Fibroscan®, Echosens,…)
• Il s’agit d’un examen non douloureux, facile à réaliser.
• Elle est basée sur la mesure de la vitesse de progression dans le
foie d’une onde de choc ultrasonore, provoquée par une impulsion
• Cette vitesse est proportionnelle à la quantité de fibrose hépatique.
• La valeur est exprimée en kiloPascals (kPa) avec des valeurs
normales de l’ordre de 5,5 kPa.
Pas d'hépatite sévère si : Fibroscan < 10 kPa ou
Fibrotest > 0,58 ou Fibromètre < 0,886

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Noninvasive Methods to Assess Liver Fibrosis

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Facteurs associés à la progression de la fibrose hépatique in
chronic hepatitis C virus infection.

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Evolution
Natural history of HCV infection.

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Traitement

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But:
 Obtenir une réponse virale
 Stabilisation voire régression des lésions histologiques.
 Prevention les complications de HCV:Hepatic
necroinflammation, fibrosis, cirrhosis, decompensation of cirrhosis, HCC,
severe extrahepatic manifestations and death
 Améliorer la qualité de vie
 Prevention la transmission de HCV
Objective therapeutique:
Primary goal of therapy – cure HCV
infection (SVR12 or SVR24)
SVR, sustained virological response

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Définitions des différents profils de réponse : (1)
• Une réponse virologique rapide (RVR) : PCR négative à S 4.
• Une réponse virologique précoce complète (RVPc) : PCR
négative à S12.
• Une réponse virologique précoce partielle (RVPp) : PCR
positive à S12 mais diminution de 2 logarithmes par rapport à
la charge virale initiale.
• La réponse est définie par une PCR négative en fin de
traitement à différencier de la réponse virologique soutenue
(RVS).
• La RVS ou guérison est définie par une PCR négative 6
mois après l’arrêt du traitement.

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Armes thérapeutiques :
Considerations général
• IFN-free, ribavirin-free, DAA-based regimens doit être
utiliser pour les patients avec HCV chronique sans cirrhose ou
avec cirrhose compensé CHILD 5 ,
– Treatment-naïve (TN) : n’a pas été traité pour HCV
infection
– Treatment-experienced (TE) déjà traité par
PEG-IFN + RBV; PEG-IFN + RBV + SOF; or SOF +
RBV
• IFN-free doit être utiliser pour les patients HIV-coinfectés

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DAA (direct-acting antiviral)
- Inhibiteurs de protéase : Simeprevir (OLYSIO®), Paritaprevir/r.
- Inhibiteurs de NS5A : Daclatasvir (DAKLINZA®), Ledipasvir,
Ombitasvir.
- Inhibiteurs de NS5B : Sofosbuvir (SOVALDI®), Dasabuvir
(EXVIERA®).
- Combinaison de Sofosbuvir et de Ledipasvir (HARVONI®).
- Combinaison de Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir
(VIEKIRAX®).
• Options thérapeutiques selon le génotype et la sévérité de
la maladie hépatique

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Protease Inhibitor
NS5A
NS5B
PREVIR
BOCEPREVIR
TELAPREVIR
SIMEPREVIR
ABT 450 r
(Paritaprevir/ritonavir)
MK 5172 (Grazoprevir)
BUVIR
SOFOSBUVIR
ABT 333- (DASABUVIR
EXVIERA®)
ASVIR
DACLATASVIR
LEDIPASVIR
ABT 267
(OMBITASVIR)
MK-8742
(Elbasvir)
COMBINATION
ABT 450 + ABT 267 VIKIERAX®
Sofosbuvir + de Ledipasvir (HARVONI®)

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HCV DAAs (direct-acting antiviral) approved in Europe in 2018
and recommended in this document

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Contra-indications:
• Certain inducteurs enzymatiques CYP/P-gp(Carbamazepine
, phenytoin)
• cirrhose décompensé Child B or C
• si Cl cr <30 mL/min/1.73 m2, SOF faut etre seulement
utiliser si atteinte rénal sévère

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Ribavirine(COPEGUS 200 mg)
c’est un analogue nucléosidique actif sur les virus à ADN ou ARN. Il
potentialise l'effet de l'interféron sur l’HCV selon un mécanisme
d'action mal connu.
-Il est administré per os en deux prises à une dose qui dépend du
poids du malade (800–1200 mg).
Contre-indications
Grossesse ,Allaitement.
Maladie cardiaque grave.
Insuffisance hépatique grave.
Anomalie ou défaut de synthèse de l'hémoglobine

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Indications de traitment
Recommendations
All patients with HCV infection must be considered for therapy, including
treatment-naïve and treatment-experienced* patients
A 1
Patients who should be treated without delay
• Significant fibrosis or cirrhosis (METAVIR score ≥F2): including compensated
(Child–Pugh A) and decompensated (Child–Pugh B or C) cirrhosis
• Clinically significant extra-hepatic manifestations†
• HCV recurrence after liver transplantation
• Patients at risk of rapid evolution of liver disease due to concurrent comorbidities‡
• Individuals at risk of transmitting HCV
– PWID
– MSM with high-risk sexual practices
– Women of child-bearing age who wish to get pregnant
– Haemodialysis patients
– Incarcerated individuals
A 1
• In patients with decompensated cirrhosis and an indication for liver transplantation
(MELD score ≥18–20), transplant first and treat after transplantation
• For waiting time >6 months, treat before transplant (clinical benefit not well established)
B
B
1
2
• Treatment is generally not recommended in patients with limited life expectancy due to
non-liver-related comorbidities
B 2
Grade of evidence

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 Tous les patients ayant une HCV faut être traiter
 Traitement recommandé sans retard:
-Patients ayant une fibrose(metavir score ≥ F2) ou une
cirrhose compensée ou décompensée
-Patients avec une manifestation extra-hépatique
-HCV récurrent après la transplantation
-Patients avec comorbidités : risk d’ evolution rapide
-Raison du risque de transmission (usagers actifs de drogue
,homosexualité, femmes désirant une grossesse , patients
hémodialysés , patients détenus)
 Trt n’est pas recommandé pour Patients dont
l’espérance de vie limitée à court terme

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Traitments recommendés pour les patients avec HCV
chronique sans cirrhose

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Traitments recommendés pour les patients avec HCV
chronique + cirrhose compensée
; DSV, dasabuvir; EBR, elbasvir; GLE, glecaprevir; GT, genotype; GZR, grazoprevir; HCV, hepatitis C virus;
LDV, ledipasvir; OBV, ombitasvir; PIB, pibrentasvir; PTV/r, paritaprevir/ritonavir;
SOF, sofosbuvir; TE, treatment-experienced; TN, treatment-naïve; VEL, velpatasvir; VOX, voxilaprevir

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traitment Simplifié de HCV avec régime
pan-genotypic :
les patients (without cirrhosis/with compensated cirrhosis)
– Dose fixe sofosbuvir / velpatasvir for 12 Se
– Dose fixe glecaprevir /pibrentasvir (8 Se sans cirrhose;
12 Se avec cirrhose)
– Controle aprés SVR 12 Se

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Echec de Trt
• First-line re-Trt
– sofosbuvir / velpatasvir/ voxilaprevir 12 Se (sans
cirrhose/ avec cirrhose compensé)
– sofosbuvir / velpatasvir + Ribavirine* 24 Se
(cirrhose decompensé)
• Patients avec mauvaise réponse/résistance sofosbuvir
+ glecaprevir /pibrentasvir for 12 Se
• trés difficile de traiter les patients: SOF/VEL/VOX + RBV
,or SOF + GLE/PIB + RBV 12 Se ou for 16 - 24 Se

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Survaillance
Efficacité de treatment
• HCV RNA (serum or plasma):
– Sensitive molecular assay, sieul de détection LLOD ≤15 IU/mL
– Low/middle-income countries: qualitative assay, LLOD ≤1,000
• Si on traite avec IFN-free DAA régimes , sustained virological
response SVR 12/24 semaines
Sécurité de treatment
• Rechercher l’effet 2 aire mdcteuses/toxicité
• Controle ALT: baseline, 12/24 semaines post-treatment
• Controle indirect bilirubin OBV/PTV/r + DSV
• Controle la function renale monthly SOF

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• P.E.C HEPATITE C AIGUE
-Les plusparts sont asymptomatique (Chronicité 50–90% cas)
-Meme régimes que l’ hepatite C chronique pendant 8 Se
-peut treater avec : SOF/ledispavir (GT 1, 4, 5 and 6) ou
OBV/PTV/r + DSV (GT 1b)
SOF/VEL (all genotypes),
GLE/PIB (all genotypes)

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P.E.C HCV EN HÉMODIALYSE ET ATTEINTE
RÉNALE
 si atteinte rénale modérée : pas ajuster la dose
 si atteinte rénale sévère Clcr ≤ 30 / IRCT :
Necessiter une centre expert avec avis MDT multidisciplinary team
• GLE/PIB for 8 or 12 weeks (all GT)
• GZR/EBR for 12 weeks (GT 1a, 1b and 4)†
• OBV/PTV/r + DSV for 12 weeks (GT 1b)
• Use SOF with caution, only if an alternative treatment is not available

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• P.E.C DES MANIFESTATIONS
IMMUNOLOGIQUE
-Traiter avec la meme régime d’anti-HCV
-The indication for RTX in HCV-related renal disease
must be discussed by a MDT

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P.E.C DE LA CO-INFECTION VHB :
• Traiter avec la meme régime d’anti-HCV
• Patients qui est HBsAg+ doit recevoir Nucleotide
Analogue prophylaxis pendant 12 Semaines post
therapie anti-HCV et surveiller chaque mois si Trt HBV
arreté
• P.E.C DES GREFFÉS :
-Traiter HCV infection avant et aprés la transplantation
-Aprés la transplantation:
SOF/LDV (GT 1, 4, 5 and 6) or SOF/VEL (all GT)
Traiter les patients si Clcr <30 mL/min/1.73 m2 par GLE/PIB
for 12 Se

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Conclusion
 La prévention de l’infection à virus C est tributaire de la
sécurité transfusionnelle et de l’hygiène hospitalière.
 Il n’y a pas encore de vaccin.
 Il faut dépister les groupes à risque afin de réduire la
propagation de l’infection.
 Un traitement efficace existe.
une nouvelle approche thérapeutique, elles devront êtres
prescrites selon les recommandations internationales et
nationales

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