Esta revisión resume la fisiopatología, los hallazgos clínicos y el tratamiento de la displasia fibrosa, con énfasis en las manifestaciones craneofaciales y orales de la enfermedad.

1. DISPLASIA FIBROSA ÓSEA: IMPLICANCIAS CRANEOFACIALES Y DENTALES
Andrea Burke,1 Michael T Collins,1 and Alison M Boyce1,2,3
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Resumen
La displasia fibrosa (DF) es una enfermedad ósea rara causada por mutaciones
somáticas activantes postcigóticas en el gen GNAS, que conducen a la activación
constitutiva de la adenilciclasa y niveles elevados de AMP cíclico, que actúan sobre las
vías de señalización aguas abajo y hacen que el hueso normal sea reemplazado con
tejido fibroso y tejido óseo anormal. La enfermedad ósea puede ocurrir en un hueso
(monostótico), múltiples huesos (poliostótico) o en combinación con endocrinopatías
hiperfuncionantes y lesiones cutáneas hiperpigmentadas (en el contexto del síndrome de
McCune-Albright). La DF es común en el esqueleto craneofacial y causa características
dismórficas significativas, dolor óseo y anomalías dentales. Esta revisión resume la
fisiopatología, los hallazgos clínicos y el tratamiento de la DF, con énfasis en las
manifestaciones craneofaciales y orales de la enfermedad.
Palabras clave: displasia fibrosa, síndrome de McCune-Albright, enfermedad ósea
craneofacial, anomalías dentales, gen GNAS
Introducción
La displasia fibrosa (DF) (OMIM # 1174800) es un trastorno esquelético poco común que
produce deformidad, fracturas, dolor y deterioro funcional (Boyce y Collins, 1993,
Lichtenstein, 1938). La enfermedad es en mosaico y se presenta a lo largo de un amplio
espectro clínico, afectando a un hueso (monostótico) o múltiples huesos (poliostótico).
La DF puede ocurrir aisladamente o en asociación con lesiones cutáneas
hiperpigmentadas y endocrinopatías hiperfuncionantes, denominado síndrome de
McCune-Albright (SMA) (Boyce y Collins, 1993). Los pacientes pueden desarrollar una o
varias combinaciones de las características, lo que da lugar a un fenotipo complejo y
muy variable.
La DF/SMA es el resultado de mutaciones activadoras postcigóticas en GNAS, que
codifica la subunidad α de la proteína estimulante Gs (Figura 1) (Weinstein et al., 2004).
Las mutaciones ocurren en una de dos posiciones: Arg201 (> 95% de los casos
reportados) (Lumbroso et al., 2004) o Gln227 (<5%) (Idowu et al., 2007). Estas
mutaciones interrumpen la actividad GTPasa intrínseca de Gsα, lo que da como
resultado la activación constitutiva del receptor y una señalización inapropiada mediada
por AMP cíclico. Debido a que la DF/SMA afecta a los tejidos derivados del endodermo,
mesodermo y ectodermo (es decir, la piel, los huesos y los sistemas endocrinos), la
mutación debe ocurrir al principio de la embriogénesis, antes de la derivación de las tres

2. capas germinales (Happle, 1986). Por lo tanto, el fenotipo de un individuo con DF/SMA
resulta tanto de la distribución de los tejidos que portan la mutación GNAS como del
papel que juega Gsα en esos tejidos específicos.
Figura 1.
Vía de señalización
La displasia fibrosa (DF) es el resultado de mutaciones activadoras postcigóticas en el gen GNAS, que
codifica la subunidad Gsα del complejo proteico G. En DF, una Gsα mutada da como resultado una
activación continua, independiente del ligando, de la adenilciclasa, lo que da como resultado una
producción excesiva de cAMP intracelular. En el hueso, esto provoca la proliferación de células estromales
de la médula ósea, lo que conduce a fibrosis, pérdida de hematopoyesis/adipocitos de la médula ósea y
una matriz estructuralmente anormal.
La DF es una enfermedad de las células madre esqueléticas en la que se ven afectadas
tanto la formación como la resorción ósea. La activación constitutiva de Gsα da como
resultado la formación de células estromales de la médula ósea (BMSC) que no pueden
diferenciarse en componentes normales de la médula, incluidos osteoblastos, adipocitos
y células que apoyan la hematopoyesis (Riminucci et al., 2006). El hueso y la médula
ósea se reemplazan por la proliferación de células estromales de la médula ósea, lo que
da como resultado la formación de lesiones fibroóseas discretas (Riminucci et al., 1999).
La sobreexpresión del receptor activador del ligando del factor nuclear Kappa-B (RANKL)
y la interleucina-6 (IL-6) se ha asociado con un aumento de la resorción ósea, a través
de la activación de los osteoclastos, y la deposición de tejido fibroso en DF (Riminucci et
al., 2003b, Piersanti et al., 2010).
Presentación clínica: displasia fibrosa
Anatómicamente, las lesiones de DF a menudo se distribuyen ampliamente en un patrón
irregular, lo que refleja la naturaleza en mosaico de la enfermedad. La DF existe a lo
largo de un amplio espectro clínico, que va desde una lesión trivial aislada hasta una
enfermedad grave que afecta a casi todo el esqueleto. La presentación clínica está
influenciada en gran medida por la ubicación y distribución de las lesiones esqueléticas
(Figura 2A). En el esqueleto apendicular, la DF suele presentarse con fracturas,
deformidad, cojera o dolor. Las fracturas repetidas y las deformidades expansivas

3. pueden provocar un deterioro funcional y dificultad para la deambulación, en particular
de los fémures proximales, que pueden desarrollar la deformidad clásica en "cayado de
pastor" (coxa vara) (Figura 2 B,C) (Ippolito et al., 2014). La DF axial es común y, en
casos raros, puede provocar escoliosis severa y progresiva (Figura 2D) (Leet et al.,
2004b).
Figura 2
Hallazgos esqueléticos axiales y apendiculares
(A) Gammagrafía ósea típica con tecnecio-99m (99mTc), que muestra captación en áreas de displasia
fibrosa (DF), incluida el cráneo, brazos bilaterales, piernas y pelvis.
(B) Expansión y arqueamiento de las extremidades inferiores en un paciente con enfermedad poliostótica.
Se han colocado varillas para ayudar a estabilizar el fémur y la tibia derechos. La deformidad en "curva de
pastor" se puede visualizar en el ángulo del cuello femoral izquierdo (asterisco).
(C) Fotografía de un paciente con deformidad de la extremidad inferior y discrepancia en la longitud de la
pierna causada por DF.
(D) Radiografía AP de tórax con escoliosis severa por DF de columna vertebral.
Dado que la DF es una enfermedad rara, los datos sobre la prevalencia en el esqueleto
craneofacial son inconsistentes, con informes que oscilan entre el 10 y el 25% en la
enfermedad monostótica y hasta el 90% en la enfermedad poliostótica (Ricalde et al.,
2012). En muchos informes, el tamaño de la muestra es pequeño y no está claro si los
sujetos se sometieron a un examen esquelético/endocrino exhaustivo para determinar la
extensión de la enfermedad esquelética y extraesquelética. Muchos casos de
enfermedad monostótica se descubren incidentalmente en un examen radiográfico
dental en la 2ª década de la vida. La ubicaciónmás comúnde la enfermedad monostótica
es el complejo cigomático-maxilar (ZMC) (Valentini et al., 2009). La presentación

4. monostótica más típica es una tumefacción unilateral indolora, de crecimiento lento, en
el área afectada (Figura 3 A,B). Cuando el crecimiento es muy rápido o se presenta
junto con dolor o parestesia, se deben considerar otros diagnósticos y se recomienda
una biopsia. Las lesiones DF a menudo cruzarán las líneas de sutura e involucrarán
huesos adyacentes, como los huesos esfenoides, temporal, frontal, occipital y parietal.
Figura 3
Displasia fibrosa monostótica craneofacial
Paciente con displasia fibrosa monostótica craneofacial del maxilar derecho. (A y B) Fotografía
preoperatoria y tomografía axial computarizada (TC) que muestra la expansión del maxilar derecho. La TC
es notable por el aspecto característico de la lesión en vidrio esmerilado, que se extiende desde el hueso
alveolar (flecha roja). (C y D) Fotografía postoperatoria y TC axial tras recontorneado y citorreducción de
la lesión maxilar derecha. Note la simetría facial mejorada y el contorno del alvéolo maxilar derecho.
Las lesiones de DF se manifiestan típicamente durante los primeros años de vida y se
expanden durante la niñez y la adolescencia. Las lesiones óseas clínicamente
significativas suelen ser evidentes a la edad de 5 años, y casi no aparecen lesiones
significativas después de los 15 años (Hart et al., 2007). Las lesiones de DF pueden
volverse menos activas en la edad adulta, lo que puede estar relacionado con la
apoptosis de BMSC portadoras de mutaciones (Kuznetsov et al., 2008). Las lesiones
craneofaciales de DF son algunasde las más tempranas en ser detectadas, pero pueden
permanecer “silenciosas” hasta que ocurra una deformidad o crecimiento. En un estudio
que informó el grado de carga esquelética, el 90% de las lesiones de DF craneofaciales
se detectaron a los 3,4 años de edad (Hart et al., 2007). La participación de los huesos
de la mandíbula y las estructuras dentales en la DF se ha descrito previamente (Akintoye
et al., 2013, Akintoye et al., 2003). Akintoye informó que 27 de 36 pacientes (84%) tenían
DF craneofacial que afectaba la mandíbula, y 31% tenía enfermedad tanto en el maxilar

5. como en la mandíbula (Akintoye et al., 2003). Las cortezas de la cresta alveolar pueden
expandirse y puede haber afectación del paladar duro. Los dientes pueden desplazarse
a medida que crece la lesión, mientras que la forma del arco normalmente mantiene su
forma característica (Figura 3B).
Radiográficamente, se puede ver el aspecto característico de "vidrio esmerilado", de
radiolucidez/radioopacidad mixtas, esto es el resultado de un hueso tejido o anormal
superpuesto a una matriz de tejido fibroso. Las características típicas incluyen
adelgazamiento cortical y festoneado endóseo (Figura 4B). La apariencia radiográfica
de la DF varía según la edad y la ubicación. Estudios previos han demostrado que la
apariencia radiográfica de la DF cambiará con el tiempo: la apariencia homogénea en
“vidrio esmerilado” es más común durante la infancia y la adolescencia, mientras que las
lesiones se vuelven menos radiolúcidas, más mixtas y heterogéneas con la edad. Se ha
observado que los sujetos de edad avanzada y los tratados con bifosfonatos tienen
lesiones escleróticas radiográficamente. (Figura 4 C, D) (Lee et al., 2012).
Figura 4
Displasia fibrosa poliostótica craneofacial.
Imágenes de dos individuos con displasia fibrosa craneofacial poliostótica (DF) en el contexto del síndrome
de McCune-Albright.
(A) TC 3D de un varón de 17 años que muestra enfermedad extensa de la zona media del rostro y asimetría
orbitaria.
(B) Tomografía computarizada axial que muestra la apariencia típica de vidrio deslustrado de la parte
media de la cara izquierda y la base del cráneo, obliterando la región de los senos esfenoidales (asterisco).
(C) TC axial de una mujer de 33 años que muestra el estrechamiento de los canales ópticos bilaterales
(delineados en rojo).

6. En los estudios de imagen, las lesiones craneofaciales de DF no están bien delimitadas,
a menudo cruzan suturas óseas, pero no rompen las cortezas óseas. Una tomografía
computarizada puede ayudar a delinear la naturaleza específica de la lesión de displasia
fibrosa y las estructuras circundantes. Uno de los rasgos radiográficos más
característicos de la DF es la afectación de los huesos esfenoides y la base del cráneo.
En casos de afectación del esfenoides, los conductos orbitarios deben evaluarse en
busca de estrechamiento (Figura 4D).
La hormona fosfatúrica factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) es
sobreproducida por las células de DF, lo que da como resultado una mayor excreción
urinaria de fosfato (Riminucci et al., 2003a). En pacientes con alta carga de enfermedad
esquelética, esto puede resultar en hipofosfatemia crónica y raquitismo/osteomalacia
(Boyce et al., 2013a). La hipofosfatemia incontrolada se ha asociado con un mayor riesgo
de fractura, dolor y deformidad en pacientes con DF (Leet et al., 2004a).
Presentación clínica: características extraesqueléticas
De manera similar a las lesiones de DF, las manifestaciones extraesqueléticas de SMA
también reflejan su mosaicismo subyacente. Un individuo puede presentar cualquier
combinación de características, que pueden ocurrir de forma aislada o en asociacióncon
una enfermedad esquelética. Las máculas cutáneas café con leche son generalmente la
primera manifestación de DF/SMA, y se presentan en el nacimiento o poco después
(Figura 5A). Estas lesiones tienen bordes dentados característicos y tienden a
distribuirse a lo largo de la línea media del cuerpo, reflejando patrones de migración de
células embrionarias. Las endocrinopatías suelen manifestarse durante la infancia y
persisten hasta la edad adulta. La pubertad precoz es el síntoma de presentación más
común en las niñas y afecta a casi el 80% de los pacientes con SMA (Collins et al., 2012).
Los quistes ováricos que funcionan de manera autónoma dan lugar a una producción
episódica de estradiol, que conduce a episodios de sangrado vaginal recurrente,
maduración esquelética y, en última instancia, reducción de la altura adulta final debido
al cierre prematuro de las placas de crecimiento. La afectación testicular ocurre en la
mayoría de los niños con DF/SMA, pero la pubertad precoz ocurre con poca frecuencia
(Boyce et al., 2012a). Las lesiones tiroideas son una manifestación común que afecta a
2/3 de los pacientes, aproximadamente la mitad de los cuales desarrollan hipertiroidismo
(Figura 5B) (Boyce et al., 2012a). La afectación hipofisaria da como resultado un exceso
de hormona del crecimiento en aproximadamente el 10-20% de los pacientes y parece
ocurrir exclusivamente en individuos con DF concomitante de la base del cráneo
(Salenave et al., 2014). El hipercortisolismo es una endocrinopatía poco común que se
presenta exclusivamente en el período neonatal, como resultado de la sobreproducción
de cortisol por la glándula suprarrenal fetal (Brown et al., 2010).

7. Figura 5
Hallazgos extraesqueléticos
(A) Manchas café con leche característica observada en el síndrome de McCune-Albright. Los bordes se
denominan comúnmente como la "costa de Maine" y la lesión generalmente respeta la línea media,
siguiendo las líneas de migración celular (líneas de Blaschko).
(B) Ecografía de tiroides (vista transversal) que muestra lesiones hipoecoicas multiloculares (puntas de
flecha), frecuentes en el síndrome de McCune-Albright.
En raras ocasiones (en menos del 1% de los casos), se cree que las mutaciones de
activación de GNAS (también denominadas mutaciones "gsp") son responsables de un
pequeño aumento del riesgo de transformación maligna. Se han reportado ciertos
cánceres en asociación con DF/SMA, incluyendo osteosarcoma, cáncer de tiroides,
cáncer de mama y testicular (Ruggieri et al., 1994, Collins et al., 2003, Tanabeu et al.,
1998, Huston y Simmons, 2004, Boyce et al., 2012a). Además, se ha descubierto que la
mutación GNAS desempeña un papel en las mutaciones responsables de las neoplasias
mucinosas papilares intraductales pancreáticas precancerosas (Wu et al., 2011, Gaujoux
et al., 2014, Parvanescu et al., 2014).
Diagnóstico
El diagnóstico de DF se basa en una combinación de información clínica, radiográfica,
patológica y molecular. El diagnóstico de SMA se basa en la presencia de enfermedad
ósea poliostótica o en la presencia de dos o más características clínicas del síndrome
(Boyce y Collins, 1993). En individuos cuya única característica clínica es DF
monostótica, puede ser necesaria una biopsia y la identificación de una mutación

8. somática de GNAS para confirmar el diagnóstico. Sin embargo, muchos médicos y
radiólogos experimentados a menudo notarán que una lesión aparece como
“característica de DF” en el examen radiográfico, basado en la apariencia de “vidrio
esmerilado”, formando así un diagnóstico sin necesidad de biopsia. La presencia de DF
o cualquier característica de SMA debe impulsar una evaluación de detección integral
para identificar cualquier manifestación adicional. Esto debe incluir, como mínimo,
gammagrafía ósea para identificar enfermedad poliostótica, bioquímica y ecografía
tiroidea y gonadal para identificar afectación endocrina. Se incluyen como referencia
pautas detalladas de detección (Boyce y Collins, 1993). Tener más de una lesión ósea,
una mancha café con leche o compromiso endocrino respalda el diagnóstico de DF (y
SMA), eliminando así la necesidad de realizar una biopsia ósea.
El diagnóstico se puede realizar mediante el examen histológico del tejido afectado
biopsiado; sin embargo, el diagnóstico puede verse confundido por un error de muestreo.
Las características microscópicas típicas de la DF incluyen un fondo de estroma fibroso
libremente dispuesto, con trabéculas óseas de forma irregular (hueso tejido) (Figura 6)
(Riminucci et al., 1997). Las trabéculas a menudo no están conectadas entre sí e
históricamente se han descrito como "caracteres chinos". El reborde osteoblástico puede
verse o no a lo largo de las trabéculas, y el colágeno en crecimiento (fibras de Sharpey)
se forma perpendicular a los sitios de formación de hueso (Riminucci et al., 1999). El
hueso laminar no se ve a menudo en las áreas de formación ósea de novo dentro de la
lesión (Neville, 2009). No se observa ninguna demarcación donde la DF y el hueso
"normal" se cruzan, una distinción entre la DF y el fibroma osificante. Informes anteriores
han sugerido que la DF en el cráneo y los huesos de la mandíbula tiende a ser más
madura y osificada en comparación con el esqueleto axial/apendicular; sin embargo,
muchos de estos estudios tienen tamaños de muestra pequeños y no se han reproducido
de manera confiable (Neville, 2009, Riminucci et al., 1999).
Figura 6
Histología displasia fibrosa craneofacial
(A) Tinción de H&E a 4× y (B) 20× de lesión de displasia fibrosa craneofacial. La matriz ósea ha sido
reemplazada por tejido blando en proliferación. Los osteoclastos están presentes en el panel inferior de
(B), puntas de flecha. (C) Tinción tricrómica de Masson de la misma lesión a 4× y (D) 20×. (Azul oscuro =
hueso; Rojo = hueso osteoide/tejido; Azul claro = tejido fibroso).
Si bienla prueba de mutación GNAS se considera el "estándar de oro" para el diagnóstico
de DF, la prueba de mutaciones GNAS puede confundirse por la sensibilidad de la
técnica utilizada y el nivel de mosaicismo en el tejido afectado (Boyce y Collins, 1993).
Debido a la naturaleza de mosaico somático de la enfermedad, las técnicas estándar de

9. reacción en cadena de la polimerasa (PCR) tienen una utilidad limitada para probar
mutaciones en la sangre y la piel afectadas (Lumbroso et al., 2004). Las técnicas
alternativas como los cebadores modificados (ácido nucleico peptídico) (Bianco et al.,
2000) y la secuenciación de próxima generación (Narumi et al., 2013) pueden tener una
mayor sensibilidad. Lo que complica aún más las cosas es el hecho de que los niveles
de mutación pueden ser variables y pueden cambiar con el tiempo, y los individuos
mayores tienen menos células portadoras de mutaciones (Riminucci et al., 1999).
Diagnóstico diferencial de la displasia fibrosa craneofacial
La DF se engloba bajo el paraguas de las "lesiones fibroóseas benignas" (BFOL) de los
maxilares, cuyos otros miembros incluyen fibromas osificantes, fibromas cemento-
osificantes, displasias cemento-óseas, tumores de células gigantes, quistes óseos
aneurismáticos y quistes óseos simples (Tabla 1). Estas lesiones se agrupan debido a
sus hallazgos histológicos comunes que incluyen material fibroso hiperproliferativo
mezclado con estructuras óseas y algunos elementos de hueso tejido (irregular) (Neville,
2009). El aspecto clínico y radiográfico de estas lesiones también se superpone
sustancialmente. El diagnóstico correcto es importante porque ayudará a dictar el
tratamiento, y los paradigmas de tratamiento actuales varían según el diagnóstico: por
ejemplo, la mayoría de los textos afirman que los fibromas osificantes requieren escisión
y legrado completos, pero la DF y el fibroma osificante con cemento se pueden observar
y monitorear en ciertos casos (Neville, 2009, Fletcher et al., 2013).
TABLA 1.
Diagnóstico diferencial de la displasia fibrosa craneofacial
Enfermedades de los huesos Fibroma osificante
Displasia cementoósea
Tumor de células gigantes/querubismo
Quiste óseo aneurismático
Quiste óseo simple (idiopático)
Osteosarcoma
Osteoma/Cementoma
Enfermedad Pagetoide
Histiocitosis de células de Langerhan
Enfermedades odontogénicas Ameloblastoma
Fibroodontoma ameloblástico
Tumor odontogénico adenomatoide
Tumor odontogénico epitelial calcificante
Proceso inflamatorio Osteomielitis esclerosante
Enfermedad metabólica ósea Hiperparatiroidismo (tumor de Brown)
Se deben considerar otras lesiones patológicas, como quistes óseos aneurismáticos,
mucoceles o degeneración maligna cuando los pacientes presentan crecimiento rápido,
expansión cortical, dolor intenso, parestesia o desplazamiento de estructuras adyacentes
(Lee et al., 2012). En el caso de un quiste óseo aneurismático, estas lesiones pueden
crecer dentro de la DF y requerir intervención quirúrgica.
Las lesiones de DF conllevan un riesgo muy pequeño (∼1%) de transformación
sarcomatosa (Qu et al., 2015, Ruggieri et al., 1994, Yabut et al., 1988, Sadeghi y
Hosseini, 2011). Como resultado, el diagnóstico diferencial de DF debe incluir lesiones
neoplásicas malignas, como osteosarcomas, osteoblastomas o enfermedad ósea
metastásica. En los maxilares, donde hay superposición entre las estructuras dentarias

10. y óseas, el diagnóstico diferencial puede llegar a ser aún más extenso, incluyendo
patologías dentarias específicas, como ameloblastoma o tumor odontogénico epitelial
calcificante (Neville, 2009). El hiperparatiroidismo, aunque es raro, también puede
confundirse y presentarse como una lesión fibroósea (tumor de Brown). También se
deben considerar las lesiones de origen infeccioso, como la osteomielitis esclerosante
crónica (aunque estas patosis tienden a ser un diagnóstico de exclusión).
Hallazgos craneofaciales y dentales específicos
Aproximadamente el 90% de los pacientes con SMA tienen afectación con DF
craneofacial, que puede afectar el maxilar y la mandíbula (Ricalde et al., 2012). La DF
en el esqueleto craneofacial puede causar una expansión significativa de los huesos, con
diversos grados de asimetría facial y desfiguración. En algunos casos, la DF puede
causar el desplazamiento de estructuras como las órbitas, lo que lleva a la distopía y la
afectación del canal orbitario que puede resultar en alteraciones visuales. Los canales
auditivos externos o internos, así como los huesecillos, pueden estar afectados, lo que
puede conducir a una discapacidad auditiva (Frisch et al., 2015). También puede
producirse congestión nasal, por afectación de los cornetes y obstrucción nasal por DF.
La DF craneofacial puede afectar los huesos alveolares del maxilar y la mandíbula,
afectando posteriormente la oclusión y los dientes (Figura 7A). Además, dado que una
proporción significativa de pacientes con DF craneofacial pueden experimentar dolor
óseo, es importante descartar patología odontogénica. Los senos maxilares pueden
estar obliterados o diminutos si la DF afecta los huesos maxilares, apareciendo como
una radiopacidad en la radiografía panorámica (Figura 7B). Los dientes pueden o no
estar desplazados o rotados; las raíces a menudo se mostrarán extendidas alrededor de
una lesión de DF (Figura 8). La anomalía dental más reportada en pacientes con DF ha
sido la maloclusión y el apiñamiento o espaciamiento dentario, esto es secundario a que
el hueso alveolar se expande a un ritmo rápido, lo que provoca un posicionamiento
inadecuado de la dentición.
Figura 7
Displasia fibrosa de los maxilares
(A) Maloclusión significativa en un paciente con FD craneofacial. Este paciente tiene mordida cruzada
unilateral derecha, apiñamiento dentario y rotación de dientes.
(B) Radiografía panorámica del mismo paciente que muestra maxilar y mandíbula derechos (flechas)
afectados por displasia fibrosa. El cóndilo mandibular derecho también se ve afectado (asterisco). El lado
izquierdo no se ve afectado por la enfermedad.

11. Figura 8
Anomalías dentales en displasia fibrosa
Las anomalías dentales se pueden ver cuando la displasia fibrosa (DF) afecta los maxilares. (A)
Taurodontismo y cámaras pulpares fusionadas (asterisco) observadas en los molares de un paciente con
FD. (B) Hipomineralización de la dentición temporal (puntas de flecha). (C) Lesión mandibular DF que
provoca desdoblamiento y dilatación de las raíces de los molares y embotamiento de la raíz distal del
primer molar (flecha). El nervio alveolar inferior también se desplaza hacia abajo (contorno verde).
Akintoye (Akintoye et al., 2003) realizó un estudio retrospectivo analizando 32 pacientes
con DF/SMA craneofacial en el estudio de historia natural del NIH. Se informó desgaste
dentario, hipomineralización e hipoplasia del esmalte; sin embargo, estos hallazgos no
se correlacionaron significativamente con los otros hallazgos clínicos de DF/SMA. Otras
anomalías dentales descritas incluyen displasia dentinaria, cámaras pulpares
taurodónticas, odontomas e índice de caries alto (Figura 8) (Akintoye et al., 2003). Este
estudio también señaló que no se informaron cambios en la DF craneofacial de los
pacientes después de procedimientos dentales, incluido el tratamiento de ortodoncia,
exodoncia, biopsia y restauraciones dentales (Akintoye et al., 2003).
Para los dientes dentro de las lesiones de DF, el ligamento periodontal puede ser difícil
de visualizar en las radiografías periapicales, con una lámina dura mal definida (Neville,
2009). El canal del nervio alveolar inferior (IAN) también puede ser difícil de identificar,
ya que la estructura en sí puede estar desplazada (Figura 8C). Una tomografía
computarizada de haz cónico ayudará a detectar estructuras vitales en caso de que sea
necesaria una cirugía.
El taurodontismo también se puede observar en las radiografías dentales y puede estar
asociado con trastornos endocrinos, como el exceso de hormona del crecimiento (Figura
8A) (Akintoye et al., 2003). Por lo tanto, la disfunción metabólica observada en SMA
puede tener un efecto potencial sobre el desarrollo del diente y la secuencia de erupción.
Sin embargo, no existe evidencia actual de que la DF en el maxilar o la mandíbula tenga
un efecto sobre el desarrollo y/o función de los dientes (Akintoye et al., 2013).
Manejo y tratamiento clínico
El manejo clínico de DF/SMA se realiza mejor mediante un enfoque de equipo, según las
necesidades de cada paciente. La identificación y el tratamiento de la enfermedad
extraesquelética es un componente esencial del tratamiento. Las endocrinopatías
generalmente se pueden tratar con medicamentos. La pubertad precoz en las niñas
puede tratarse con el inhibidor de la aromatasa, letrozol (Feuillan et al., 2007), mientras
que los niños generalmente requieren el uso de un inhibidor de la aromatasa y un
antagonista del receptor de testosterona (Boyce et al., 2012a). Los pacientes con exceso
de hormona del crecimiento generalmente responden a los análogos de la somatostatina

12. y/o al antagonista del receptor de la hormona del crecimiento, pegvisomant, que pueden
usarse solos en combinación (Akintoye et al., 2006, Salenave et al., 2014). De manera
similar a otros trastornos del exceso de FGF23, la hipofosfatemia se maneja mediante la
suplementación con fósforo y análogos de vitamina D (Boyce et al., 2013a, Boyce y
Collins, 1993).
Actualmente, no existen terapias médicas de probada eficacia para tratar la DF.
Aproximadamente el 40% de los pacientes con DF craneofacial presentan dolor, que a
menudo se trata con bifosfonatos (Collins et al., 2005, Kelly et al., 2008). Los bifosfonatos
son medicamentos que disminuyen el recambio óseo al inhibir la actividad de los
osteoclastos reabsorbentes de hueso y se usan comúnmente para tratar la osteoporosis
y las metástasis esqueléticas. Los bifosfonatos se han recomendado como un
tratamiento potencial para la DF basándose en los altos niveles de osteoclastogénesis
presentes en algunas lesiones de DF (Riminucci et al., 2003b). Los primeros informes
mostraron efectos beneficiosos sobre el dolor óseo, pero efectos inconsistentes sobre la
apariencia radiográfica de la DF (Plotkin et al., 2003, Liens et al., 1994, Chapurlat et al.,
1997). Un ensayo controlado con placebo del bisfosfonato oral, alendronato, no mostró
efectos sobre el dolor, la apariencia radiográfica o la carga de enfermedad esquelética
(Boyce et al., 2014). Preocupante, la evidencia reciente establece que los pacientes con
DF tienen riesgo de osteonecrosis de la mandíbula (ONM) como consecuencia de la
terapia con bisfosfonatos (Metwally et al., 2016). Según la bibliografía actual, es probable
que los bifosfonatos intravenosos tengan utilidad en el tratamiento del dolor óseo
relacionado con la DF; sin embargo, deben usarse en la dosis y el intervalo más bajos
necesarios para minimizar el riesgo de ONM.
Los objetivos ortopédicos para el manejo de las lesiones DF esqueléticas incluyen
optimizar la función y disminuir la morbilidad con respecto al dolor óseo, fracturas y
deformidades. Se recomiendan técnicas conservadoras, especialmente en la población
pediátrica. Es importante que se trate cualquier anomalía endocrina subyacente antes
de la intervención quirúrgica. Además, la fisioterapia es fundamental para mantener la
fuerza y la amplitud de movimiento. Los dispositivos ortopédicos se utilizan para corregir
las discrepancias en la longitud de las extremidades mientras promueven la función (Paul
et al., 2014). Se ha demostrado que el injerto óseo en el esqueleto axial/apendicular tiene
altas tasas de reabsorción del injerto, particularmente en pacientes menores de 18 años
(Leet et al., 2016, Leet y Collins, 2007). Se prefieren los dispositivos intramedulares a las
placas y tornillos en las extremidades inferiores. La escoliosis puede volverse grave y, a
menudo, se trata con técnicas de fusión estándar (Leet y Collins, 2007, Mancini et al.,
2009).
Manejo craneofacial y dental
Los objetivos del tratamiento en la DF craneofacial giran en gran medida en torno a la
mejora de la función y la estética. El tratamiento se basa principalmente en la edad del
paciente, la extensión de la enfermedad ósea y el comportamiento clínico de la lesión.
Las lesiones se pueden caracterizar como: inactivas (estables, sin crecimiento), no
agresivas (crecimiento lento) o agresivas (crecimiento rápido con o sin dolor, parestesia)
(Lee et al., 2012). El tratamiento incluye observación con un seguimiento estrecho, que
consiste en un examen clínico, fotografías del paciente, pruebas de nervios sensoriales
e imágenes de TC maxilofacial periódicas. Se deben realizar pruebas audiológicas y
exámenes oftalmológicos de rutina en aquellas personas con evidencia de afectación
orbitaria o del conducto auditivo externo/interno. La biopsiaestá indicada si el diagnóstico

13. es cuestionable o si existe preocupación por un crecimiento agresivo y/o un
comportamiento clínico atípico/inusual.
La cirugía sigue siendo la piedra angular del tratamiento de la DF craneofacial. Con
frecuencia se realizan procedimientos conservadores de citorreducción y remodelación,
pero pueden complicarse con el recrecimiento posoperatorio de la lesión (Figura 3 C,D).
Anteriormente hemos demostrado que el 68% de las operaciones mostraron
recrecimiento, particularmente en aquellos pacientes con exceso de hormona de
crecimiento no tratada (Boyce et al., 2016). Por esta razón, sugerimos enfáticamente que
todas las endocrinopatías subyacentes sean examinadas y tratadas antes de la cirugía.
A la fecha, todavía no tenemos un buen conocimiento de porqué algunas lesiones de DF
muestran un patrón de rebrote posoperatorio, ni podemos predecir su recurrencia. Los
estudios de cirugía craneofacial en DF han demostrado que las biopsias no están
asociadas con recrecimiento y recurrencia, en comparación con procedimientos
quirúrgicos más extensos (Boyce et al., 2016). En un esfuerzo por combatir la
recurrencia, muchos procedimientos electivos se posponen hasta después de la
madurez esquelética, cuando las lesiones de DF tienden a volverse más inactivas.
Además, aunque los procedimientos de resección/reconstrucción han aumentado la
morbilidad, parecen tener una menor tasa de recurrencia que los procedimientos de
recontorneado, 45% versus 82%, respectivamente (Boyce et al., 2016).
Se presta especial atención a la neuropatía óptica en el contexto de la DF, una de las
complicaciones más temidas de la enfermedad, aunque rara. Ya no se recomienda la
descompresión profiláctica del nervio óptico para tratar la DF del canal óptico y se
observa que aumenta el riesgo de pérdida de la visión (Lee et al., 2002). La cirugía de
descompresión del nervio óptico tiene una alta morbilidad perioperatoria. Por lo tanto,
preferimos la observación cercana (exámenes oftalmológicos de rutina con tomografía
de coherencia óptica (TCO) y potenciales evocados, tratamiento médico del exceso de
hormona del crecimiento cuando esté presente) como el abordaje preferido para los
pacientes con recubrimiento de DF del canal óptico (Burke et al., 2016). Un metanálisis
de la cohorte de pacientes de los NIH reveló que la cirugía en pacientes asintomáticos
se asocia con un peor pronóstico, en comparación con los pacientes tratados con
expectativa (Amit et al., 2011). Se produjo pérdida visual en pacientes con exceso de
hormona del crecimiento que retrasaron el tratamiento hasta la edad adulta; ninguno de
los sujetos con exceso de hormona del crecimiento que fueron tratados en la infancia
presentó alteraciones visuales (Boyce et al., 2013b).
La pérdida auditiva también se ha asociado con la DF y se cree que es el resultado de
la estenosis del canal auditivo externo, secundaria al crecimiento excesivo de los huesos
temporales (Morrissey et al., 1997, Megerian et al., 1995). Un timpanograma anormal es
el hallazgo audiológico más común en la DF. Si bien la pérdida auditiva conductiva es
más común, también se han informado pérdidas auditivas neurosensoriales y mixtas en
pacientes con DF (Megerian et al., 1995, Frisch et al., 2015). Utilizando el modelo de
ratón Coll (2.3) + / Rs1 +, que se asemeja al fenotipo óseo de DF, Akil et al. exploraron
la etiología de la pérdida auditiva asociada a la DF: observaron que la cóclea se libró en
gran medida de la enfermedad ósea y citaron que la gravedad de la pérdida auditiva se
correlacionaba con la desregulación de los factores de remodelación ósea, incluidos
RANKL, SOST, MMP-13 y TRAP ( Akil et al., 2014). Además de la pérdida de audición,
los pacientes con DF pueden desarrollar colesteatomas del canal auditivo que pueden
conducir a la destrucción ósea y pérdida de audición (Megerian et al., 1995).
Las cirugías craneofaciales deben planificarse utilizando un enfoque de equipo, que
incluya cirujanos orales y maxilofaciales/craneofaciales, cirujanos plásticos y

14. reconstructivos, otorrinolaringología, neurocirugía, dentistas pediátricos, ortodoncistas,
patólogos del habla y del lenguaje y especialistas en enfermería. Minimizar el tiempo de
operación, particularmente en poblaciones pediátricas, es importante con respecto al
momento y la morbilidad. El uso de métodos de planificación de tratamiento en 3-D ha
ayudado a reducir en gran medida el tiempo operatorio en poblaciones de pacientes tan
complejos.
Hay escasez de datos sobre terapias dentales en pacientes con DF/SMA. Debido a las
complejas comorbilidades asociadas con DF/SMA, las necesidades dentales a veces
pueden pasarse por alto. Las presentaciones variables hacen que algunos odontólogos
retrasen o eviten los procedimientos dentales. Los procedimientos dentales son seguros
de realizar en pacientes con DF y no afectan negativamente el curso de la enfermedad
(Akintoye et al., 2003).
Los pacientes con DF craneofacial tienen una predisposición observada a la maloclusión
(Akintoye et al., 2013), lo que a menudo requiere que necesiten tratamiento de
ortodoncia. Informes anteriores han indicado que el tratamiento de ortodoncia en el
hueso con DF lleva más tiempo, en comparación con la población de pacientes típica, y
como resultado debe retrasarse hasta la madurez esquelética (Akintoye et al., 2013).
Como anécdota, nuestra experiencia ha sido que los dientes se mueven más
rápidamente en el hueso afectado por la DF y que existe una tendencia a sufrir una
recaída ortodóncica; sin embargo, actualmente se carece de datos que respalden esto.
El uso de retenedores adheridos a menudo puede ayudar con el riesgo de recaída.
Actualmente, aseguramos a pacientes y familiares que no existen contraindicaciones
absolutas para el tratamiento de ortodoncia en DF.
La cirugía ortognática (cirugía de reposicionamiento de la mandíbula), en combinación
con la terapia de ortodoncia, también se puede realizar en pacientes con DF (Yeow y
Chen, 1999, Cheung et al., 1995). Muchos de estos procedimientos también implican
recuento conservador y citorreducción del hueso con DF. En un estudio realizado por
Cheung et al., 4 pacientes con DF fueron sometidos a recontorneado y osteotomías de
los maxilares, con fijación de placa/tornillo de titanio. Las placas de titanio se seccionaron
y los tornillos se retiraron en bloque en la reintervención (entre 9 y 32 meses después de
la cirugía inicial). En comparación con los controles normales, no hubo diferencia en el
contacto, la curación o la inflamación de la superficie de contacto entre el hueso y el
titanio (Cheung et al., 1995). Yeow y sus colegas señalaron que las osteotomías y la
fractura descendente del maxilar deben realizarse con cuidado, sobre todo en los casos
en los que los senos maxilares han sido obliterados y hay una enfermedad extensa de
la base del cráneo (Yeow y Chen, 1999).
Anteriormente se había recomendado que los pacientes con DF tuvieran visitas de
revisión másfrecuentes para la higienedental, debido al mayor índice de caries (Akintoye
et al., 2003). Se recomienda a los prescriptores que recomienden la aplicación tópica de
flúor y cepillos de dientes eléctricos para ayudar a esta población de pacientes. Es
importante que los pacientes se sometan a evaluaciones dentales de rutina para evitar
la necesidad de procedimientos dentales extensos y para minimizar la inflamación oral,
dos factores que se han implicado en la osteonecrosis de los maxilares. En cuanto al
tratamiento de endodoncia, los pacientes con DF pueden someterse a una terapia de
conducto de forma segura. Puede surgir preocupación en aquellos pacientes con
endocrinopatías relacionadas con SMA, que pueden causar cámaras pulpares
taurodónticas y patología pulpar (Akintoye et al., 2013).
Los cirujanos orales y maxilofaciales evaluarán de forma rutinaria a los pacientes con
DF. Es fundamental que los pacientes con DF craneofacial se sometan a un seguimiento

15. a largo plazo para controlar el crecimiento y la progresión de la lesión. Las tomografías
computarizadas maxilofaciales deben realizarse periódicamente mientras el paciente
está creciendo o antes si está clínicamente indicado. El dolor y la parestesia (secundaria
a la compresión del nervio) son síntomas preocupantes que podrían indicar una
transformación maligna u otro proceso, como un quiste óseo aneurismático. Las
características radiográficas con bordes irregulares o perforación cortical también deben
sospechar de un proceso secundario. Estos pacientes pueden requerir una biopsia
repetida o un procedimiento más extenso para descartar una degeneración maligna. El
cirujano oral también debe ser consciente al realizar procedimientos en pacientes que
tienen antecedentes de bisfosfonatos, antiosteoclásticos (denosumab), antineoplásicos
u otros fármacos antiangiogénicos. Los pacientes con endocrinopatías relacionadas con
SMA, como hipertiroidismo o exceso de hormona del crecimiento, deben tratarse junto
con el endocrinólogo del paciente.
Aunque hay una falta de literatura y datos a largo plazo, los implantes dentales se han
utilizado para reemplazar la dentición en el hueso con DF. Bajwa y col. (Bajwa et al.,
2008) reportaron el caso de una mujer de 32 años con DF/SMA que se sometió a una
osteointegración exitosa y carga de implantes dentales en el maxilar y la mandíbula.
Según los informes, sus lesiones estuvieron inactivas durante 3 años antes del
procedimiento, y los implantes dentales tenían al menos 15 mm de longitud; se observó
que el paciente estaba funcional a los 5 años, el seguimiento más largo informado hasta
la fecha. Según la literatura, existe un riesgo poco claro de falla del implante, y algunos
informes indican que la consolidación e integración ósea pueden ocurrir más lentamente
debido a la calidad del hueso. Recomendamos que los implantes se coloquen después
de la madurez esquelética y una vez que haya disminuido el crecimiento de la lesión DF.
Direcciones futuras
Actualmente, no existen tratamientos médicos definitivos para la DF. Un abordaje
prometedor para el futuro es el trasplante de células madre esqueléticas/células del
estroma de la médula ósea; sin embargo, se necesita más investigación traslacional
antes de que se puedan implementar tales aplicaciones (Bianco et al., 2013). El informe
del tratamiento con denosumab en pacientes con DF (Boyce et al., 2012b, Benhamou et
al., 2014) ha cuestionado el papel de la inhibición de RANK-L en el tratamiento de DF.
El denosumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra RANKL, está actualmente
aprobado para el tratamiento de la osteoporosis, los tumores de células gigantes de los
huesos largos y la prevención de eventos relacionados con el esqueleto de metástasis
óseas (Thomas et al., 2010). El denosumab inhibe la unión de RANKL a su receptor,
RANK, evitando así la activación y función de los osteoclastos (Xu et al., 2013). La
sobreexpresión de RANKL se ha informado en células óseas similares a DF (Piersanti et
al., 2010) y tejido FD (Wang et al., 2014), lo que sugiere que puede desempeñar un papel
en la fisiopatología de la DF. En un paciente, el denosumab se asoció con hipofosfatemia
e hiperparatiroidismo secundario durante el tratamiento, e hipercalcemia grave y
potencialmente mortal al interrumpir el tratamiento (Boyce et al., 2012b). La etiología de
estas reacciones no está clara, sin embargo, se ha informado hipercalcemia de rebote
después de la interrupción de denosumab en asociacióncon tumores de células gigantes
(Gossai et al., 2015) y otras afecciones de alto recambio óseo (Grasemann et al., 2013).
Se necesitan estudios adicionales para determinar la seguridad y eficacia del tratamiento
con denosumab en pacientes con DF.
Se han utilizado múltiples modelos animales para estudiar DF, pero no han tenido éxito.
Los estudios iniciales de Bianco et al. utilizaron el modelo de trasplante murino para

16. reproducir con éxito el fenotipo de DF en huesecillos displásicos, señalando que se
necesitaban células mutantes y de tipo salvaje para soportar las lesiones de DF (Bianco
et al., 1998). Como se mencionó anteriormente, el modelo de ratón Coll (2.3)+/Rs1+, con
señalización constitutiva de Gs, fue creado por Hsiao y sus colegas, replicando las
características histológicas y fenotípicas de FD (Hsiao et al., 2008, Hsiao et al., 2010).
Aunque este modelo no reproduce eficazmente la naturaleza en mosaico de DF, y el
fenotipo podría revertirse mediante la supresión de Rs1, apoya la idea de que la
señalización de Gs depende de la edad de la formación ósea. En otro modelo, Saggio et
al. desarrollaron una réplica histopatológica heredada de la DF humana mediante la
generación de ratones utilizando construcciones lentivirales y promotores constitutivos
que expresan la mutación a nivel mundial (Saggio et al., 2014). Las lesiones de DF se
desarrollaron posnatalmente, progresando temporalmente a través de tres etapas
histopatológicas: la primera, una fase de modelado de formación excesiva de hueso
endóseo/medular; el segundo, con remodelado óseo aberrante; y el tercero, convertirse
en displasia fibrosa madura en ratones mayores de 1 año. Posteriormente, Remoli et al.
Desarrollaron un segundo modelo de ratón, utilizando el promotor Col1a1 de 2,3 kb para
expresar Gsα R201C en osteoblastos maduros. A pesar de desarrollarse postnatalmente
y exhibir el fenotipo de masa ósea alta, este fenotipo de ratón (similar al modelo de ratón
Hsiao) no representó los otros cambios patológicos característicos observados en DF,
como fibrosis de médula ósea, pérdida de tejido hematopoyético, osteomalacia y
cambios osteolíticos (Remoli et al., 2015). Este modelo apoya la idea de que los cambios
en el tejido relacionados con la DF son el resultado de células distintas de los
osteoblastos maduros. Finalmente, en estudios en curso que apuntan a la actividad Gsα,
se analizó una biblioteca de moléculas pequeñas de 343.786 compuestos para identificar
moduladores de la actividad Gsα (Bhattacharyya et al., 2014). Los compuestos se
cribaron en busca de actividad inhibidora contra la proteína Gsα mutante y se agruparon
para pruebas adicionales. Estas moléculas pueden tener un potencial terapéutico
significativo en el futuro.
Conclusiones
La población de pacientes con DF/SMA es compleja y diversa, con necesidades únicas
que abarcan múltiples especialidades médicas y dentales. Es fundamental que los
pacientes con DF/SMA sean tratados por un equipo, que incluya médicos, cirujanos y
especialistas dentales. Los hallazgos iniciales de DF/SMA pueden ser encontrados
incidentalmente por el odontólogo en un examen de rutina. Es importante ser capaz de
reconocer los signos característicos de la DF/SMA, además de saber derivar al paciente
para un diagnóstico adecuado. También es imperativo comprender las implicaciones de
las endocrinopatías relacionadas con SMA, como el exceso de hormona del crecimiento,
y cómo estas afecciones pueden informar las decisiones de tratamiento. Para DF/SMA,
en particular, el profesional dental debe aprender a trabajar en equipo con sus colegas
médicos para desarrollar estrategias de tratamiento adecuadas.
Agradecimientos
Esta investigación fue apoyada por el Programa de Investigación Intramural de los NIH,
NIDCR.
Referencias
Fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5292317/