Toxicocinetica y toxicodinamia

1. UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
Sesión 04
Toxicocinética y
Toxicodinamia
Q.F. Edison Vásquez Corales
Docente tutor de Toxicología
1

2. Toxicocinética. Definición
Es el estudio del curso temporal del
xenobiótico desde que se absorbe, hasta
que se elimina.
2

3. Toxicocinética
Exposición Vías de exposición
Fenómenos de la exposición
•Propiedades fisicoquímicas de
los xenobióticos
Toxicocinética Grado de ionización
Coeficiente de partición
pKa
Absorción
Tamaño
Lipofilicidad
Solubilidad
•Mecanismos de transporte
Pasivo Activo FiltraciónEndocitocis
3

4. 4

5. Exposición
Manera cómo el organismo se pone en
contacto con los tóxicos.
Vías: inhalatoria, cutánea, digestiva,
placentaria, leche materna y parenteral.
5

6. Absorción
Es el ingreso del xenobiótico en la sangre,
atravesando las distintas barreras biológicas.
Condiciones que exige una membrana biológica
para permitir el paso:
1. Pequeño radio atómico o molecular.
2. Alto coeficiente de partición lípido/agua de la
forma no ionizada.
3. Paso de la forma no ionizada.
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7. FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana parece
ser inversamente proporcional al tamaño
molecular
> dificultad < dificultad
Moléculas esféricas > facilidad
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8. Grado de ionización
Ecuación de Henderson Hasselbach
pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos)
pKa – pH= log FI / FNI (para bases)
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9. PH Ácido % no Anilina % no
benzoico inoizado ionizado
1 99,9
COOH NH3+
2 99 0,1
3 90 1
4 50 10
COO NH2
5 10 50
6 1 90
7 0,1 99
Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4)
y de la Anilina (pKA = 5) 9

10. Liposolubilidad
Depende del coeficiente de partición
(lípido/agua)
K=B/A B= x(mg)/ml= C en cloroformo
A= x(mg)/ml = C en agua
Barbitúrico Coeficiente de Porcentaje de
partición absorción
Barbital 0.7 12
Fenobarbital 4.8 20
Ciclobarbital 13.9 24
Pentobarbital 28.0 30
Secobarbital 50.7 40
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11. FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
Elementos estructurales que aumentan las
propiedades hidrofílicas:
-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;
y con menor intensidad los grupos:
-COOCH3; -CONH2; -OCH3
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12. FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
Elementos estructurales que aumentan las
propiedades lipofílicas (hidrofóbicas):
Extensión del grupo alquilo
- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático y naftilo
ligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.
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13. Mecanismos de transporte
Difusión pasiva: a favor de gradiente de
concentración.
Filtración por los poros de a membrana.
Transporte activo.
Endocitosis
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14. TRANSPORTE PASIVO
CARACTERISTICAS:
1. A FAVOR DE UN GRADIENTE
DE CONCENTRACIÓN.
2. SUSTANCIAS CON ELEVADA
SOLUBILIDAD EN LÍPIDOS.
3. SUSTANCIAS CON POCO
GRADO DE IONIZACIÓN.
4. SUSTANCIAS DE PEQUEÑO
TAMAÑO Y PM 100 – 200.(4
AMSTRONG).
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15. Difusión pasiva
Es el mecanismo de transporte más importante
en la absorción de los tóxicos.
La velocidad de difusión se basa en la ley de Fick:
Vd= KA (C1-C2)/d Peso o tamaño
molecular
Forma
K: ctte de difusión Grado de ionización
Liposolubilidad
A: superficie de la membrana
disponible para el intercambio
C1 y C2: concentraciones a uno y otro
lado de la membrana.
d: grosor
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16. Filtración
A través de los poros acuosos o canales de
pequeño tamaño.
Pueden pasar de modo pasivo los
compuestos hidrófilos, iones y
electrólitos.(PM menor 100)
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17. Difusión facilitada
CARACTERISTICAS
1. SE REALIZA A FAVOR DE UN
GRADIENTE DE
CONCENTRACIÓN.
2. NECESITA DE UN “CARRIER”.
3. NO NECESITA DE ENERGÍA.
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18. Transporte activo
CARACTERISTICAS:
1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA
DE GRADIENTE DE
CONCENTRACIÓN.
2. REQUIEREN DE “CARRIER”
3. SE NECESITA ENERGÍA. (ATP)
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19. Endocitosis
CARACTERISTICAS:
1. EXISTEN DOS FORMAS: LA
FAGOCITOSIS Y LA
PINOCITOSIS.
2. SE TRATA DE UN PROCESO
ACTIVO.
Ejs.: vitaminas A,D,E
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20. Absorción
Estudia el paso de los tóxicos a través de las
membranas biológicas hasta llegar a la
circulación.
Absorción respiratoria:
Rápida y completa
Factores: gran tamaño de la superficie
alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-
1.5 micra).
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21. Principios de toxicidad por
vía respiratoria (cont.)
Suelen ser muy agudas y graves.
Al no pasar el tóxico por el hígado, los
mecanismos de defensa y metabolización no son
eficaces.
No se puede hacer tratamiento neutralizante, o
que disminuya la absorción.
La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber,
frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.
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22. Absorción cutánea
Relativamente impermeable a las soluciones
acuosas y a la mayoría de los iones.
Larga distancia: 100 micra.
Diferentes velocidades de absorción según
región anatómica.
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23. Absorción cutánea
Tóxicos que pueden absorberse por piel y
causar intoxicación aguda:
Organofosforados
Anilinas
Derivados halogenados de los hidrocarburos.
Derivados nitrados del benceno
Sales de talio
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24. Absorción gastrointestinal
Ruta más frecuente en las intoxicaciones
accidentales o con fines suicidas.
Diversos compartimentos con particulares
características histológicas, bioquímicas y
físico – químicas.
El lugar de absorción más importante es el
estómago e intestino delgado.
Gran superficie por el número de
microvellosidades (120 m2).
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25. Factores físico - químicos
pH del medio
pK de la droga
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26. Velocidad de absorción en el
I.D
1. Velocidad de evacuación gástrica.
2. Peristaltismo intestinal.
3. Concentración, rapidez de disolución,
coeficiente de partición (liposolubilidad).
4. Presencia de alimentos.
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27. Distribución
Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco)
Muchas se unen a la albúmina y otras, las
liposolubles se unen a las alfa – beta
lipoproteínas.(almacenamiento plasmático).
Sólo la fracción libre se une a los receptores.
La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos,
depende de la velocidad relativa de la sangre.
También influye el coeficiente de partición L/A.
El paso de las sustancias hidrosolubles depende del
gradiente de concentración y tamaño de la
molécula.
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28. Distribución
En resumen, la salida de las drogas del torrente
sanguíneo a los tejidos depende de: su
lipo/hidrosolubilidad, peso molecular y estado de
agregación ( unión a macromoléculas proteicas la
reduce).
Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo y
determina en la entrada del tóxico al tejido: pues el
pH, sólo las sustancias no ionizadas a pH de 7.4
tienen acceso a los órganos.
Decir también que la estructura histológica cerebral
reduce drásticamente la entrada de sustancias
hidrosol. De cualquier tamaño, a diferencia de las
renales que tienen considerable permeabilidad al
agua.
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29. Acumulación selectiva de los
tóxicos
Organoclorados y Tejido
solventes polares nervioso y adiposo
Plomo y flúor Huesos
Arsénico Uñas y pelo
Mercurio Riñón
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30. EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
DE ELECCIÓN
Melanina de ojo Compuestos policíclicos
aromáticos
Huesos y dientes Algunos metales y aniones
orgánicos: ej. Plomo,
fluoruros, estroncio y
uranio.
Tetraciclina
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31. EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
DE ELECCIÓN
Barrera hematoencefálica
Organofosforados y Cloroformo
organoclorados
Mercurio
Monoxido de carbono
Arsénico
Tetraetilo de plomo
Tetracloruro
Organomercuriales de carbono
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32. EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
DE ELECCIÓN
Placenta Grasas
DDT Insecticidas
Tricloroetileno organoclorados
Plomo Bifenilos policlorados
(BPC)
Cadmio
Alcohol
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33. Biotransformación
Transformación de los xenobióticos en el
organismo, resultando en otro(s) productos.
El objetivo es transformar los compuestos en más
polares, lo cual facilitaría su eliminación.
Se puede llevar en varios órganos: piel, intestino,
riñón, pulmón, hígado.
Biotransformación mediante mecanismos
enzimáticos localizados especialmente en lo
microsomas hepáticos, con la importante
participación de los citocromos.
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34. Biotransformación
Puede eliminarse sin alteración.
Protóxicos
Experimentar transformaciones que
Sustancia
faciliten la eliminación.
Experimenten modificaciones
estructurales que aumenten o disminuyan
su cualidad tóxica
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35. Fases de la
biotransformación
Fase 1:
1. Compuesto tóxico puede convertirse en uno
menos tóxico o en otro más tóxico que el
original.
2. Las reacciones químicas incluyen: oxidación,
reducción e hidrólisis.
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36. Oxidación
36

37. Reducción
37

38. Hidrólisis
38

39. Biotransformación
Fase 2
1. Son reacciones de conjugación.
2. Se unen covalentemente al compuesto:
ácido glucurónico, sulfatos, glutation, a.a, o
acetatos.
3. Los compuestos polares formados
altamente conjugados son generalmente
inactivos y eliminados.
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40. 40

41. Metabolitos
El proceso de metabolización tiene interés
toxicológico:
1. Se puede engendrar una sustancia más
tóxica.
Ej . Insecticidas organofosforados.
2. Explica el mecanismo patogénico y es de
aplicación al Dx y Tx de la intoxicación.
Ej. Alcohol, superoxidación etc.
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42. Excreción
Vías de excreción: riñón, bilis, pulmones, saliva,
sudor, leche materna.
Pulmones: gases y líquidos volátiles.
Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas.
Leche: sustancias liposolubles, alcohol,
aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas.
Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles:
sales y alcohol.
42

43. 43

44. Excreción Renal
Filtración glomerular:
Condiciones para el filtrado: tamaño molecular
limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto
coeficiente no pasarán o serán resorbidas.
Secreción tubular:
Paso de numerosas drogas ácidas y básicas por
mecanismo de transporte activo.
Reabsorción:
Se produce en los túbulos, por mecanismo de
difusión pasiva o transporte activo.
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45. Excreción fecal
45

46. Otras vías de excreción
Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y
plomo.
Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro,
plomo, nickel, y zinc).
Saliva.
Lágrimas.
Pelo.
Semen
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47. TOXICODINÁMICA
Estudio de la
manera de cómo
los xenobióticos
ejercen sus efectos
sobre los
organismos vivos.
47

48. Importancia del estudio del
mecanismo de acción
1. Proponer un tratamiento adecuado en
casos de intoxicación.
2. Estudiar el desarrollo y uso de un
antídoto.
3. Aplicar pruebas diagnósticas.
4. Comprender las alteraciones producidas
a nivel bioquímico.
48

49. Mecanismos de acción
Específico Inespecífico
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50. Afectación de la integridad
de la estructura celular
(Acción inespecífica)
Causticación
Destrucción celular total
Necrosis
Alteración de la membrana
Alteración de los organelos
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51. Alteración de la función celular (Acción
específica)
Modificación de la actividad Enzimática
- Estereoisomería de moléculas orgánicas
- Elementos metálicos que bloquean los grupos tioles
enzimáticos.
- Sustancias que copulan con los elementos metálicos (Mg, Mn,
Fe, Cu) indispensables para la función enzimática Ej.: SH2, HCN,
CO etc.
Reducción de complejos protectores
• Inhib. de la acetilcolinesterasa por los OF, de la aconitasa que es bloqueada por
el fluoracetato de sodio, bloqueándose el paso del citrato a isocitrato
• Competición de dicumarol y otros anticoagulantes por la vit. K en los procesos
hepáticos de síntesis de protrombina.
• HCN epecífico para la citocromooxidasa
• Hb especifica para el CO
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52. Alteración de la función
celular (Acción específica)
Desacoplamiento de proteínas
transportadoras
Trastornos de los procesos regulatorios de
membrana
Modificaciones de la reproducción celular
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53. MECANISMOS DE TOXICIDAD
MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
Saturación
Inhibición
Inducción
En pacientes alcohólicos aumenta el riesgo de intoxicación por paracetamol al
haber una inducción enzimática.
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54. Modificaciones de la actividad enzimática
Saturación de enzimas específicas
Sobrecarga del flujo de sustrato
que supera la capacidad de las
enzimas.
El sustrato alcanza niveles tóxicos
en las células o en los fluidos
extracelulares.
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55. Un ejemplo de saturación metabólica es
el que resulta en la inducción de
metahemoglobinemia por nitritos y
nitratos, compuestos aromáticos nitrados
(Ej.: el nitrobenceno) o aminados (Ej.:
fenilhidroxilamina), estos dos últimos
son productos de la biotransformación
de la anilina.
55

56. El conocimiento de los efectos
producidos por los nitritos sobre
la hemoglobina es la base del
tratamiento de la intoxicación
por cianuro.
56

57. ÁREA DE ATAQUE DE LOS NITRITOS EN
LA MOLÉCULA DE HEMOGLOBINA
FUENTE: CURSO BÁSICO DE TOXICOLOGÍA AMBIENTAL. Albert, A. Lilia. 1990 57

58. NADH- metahemoglobina reductasa NAD+
Hb-Fe3+ Hb-Fe2+
(férrico) (ferroso)
metahemoglobina hemoglobina
REDUCCIÓN DE METAHEMOGLOBINA A HEMOGLOBINA
58

59. Citocromo C oxidasa
NO2- CN-
HbO2 MetHb CN-MetHb SCN- + SO3-
S2O3
TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIÓN POR CIANUROS
59

60. Inhibición enzimática
Puede ser:
IRREVERSIBLE: específica como es
el caso de la inhibición de acetilcolines-
terasa en organofosforados o
inespecífica como en los metales.
Ej.: plomo, arsénico, mercurio.
REVERSIBLE: Intoxicación por
carbamatos.
60

61. Ejemplos de productos químicos cuyo
mecanismo es la inhibición enzimática
y tipo de daño que producen:
PRODUCTO ENZIMA FUNCIÓN
QUÍMICO INHIBIDA ALTERADA
CNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiración celular
Organofosforados Acetilcolinesterasa Transmisión sináptica
Carbamatos colinérgica
Plomo Hemosintetasa Síntesis hemática
ALA-deshidrogenasa
Arsénico Piruvato Catabolismo oxidativo
deshidrogenasa
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62. Inhibición enzimática. Utilidad práctica
de su conocimiento.
Para el diagnóstico:
Cuando las alteraciones enzimáticas
son muy bien conocidas; pueden ser
utilizadas como marcador biológico
en la fase subclínica.
Ej. Intoxicación por plomo
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63. Inhibición enzimática. Utilidad práctica
de su conocimiento.
Para el tratamiento:
Cuando la inhibición enzimática es
altamente específica y gran parte de
los efectos tóxicos se derivan de ese
tipo de lesión molecular, es posible
tratar y revertir esas alteraciones,
desapareciendo los efectos clínicos.
Ej. Intoxicación por organofosforados
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