Sindrome de Cushing

SINDROME DE CUSHING
 Serie de manifestaciones clínicas que
dependen de una exposición excesiva,
prolongada e inadecuada a los
glucocorticoides.
Actualizaciones en Endocrinologia 2000; 8: 141-160

 Descrito por Harvey
Cushing en 1932.

EPIDEMIOLOGIA
 40 casos por millón de habitantes.
 Incidencia 0.7-2.4 casos/ millon/año.
 Relaciòn mujer-hombre: 9:1

ETIOPATOGENIA
 Cuasas:
 Uso terapeutico excesivo de
glucocorticoides.
 Otras causas:
○ Sindrome de Cushing dependiente de ACTH
○ Sindrome de Cushing no dependiente de
ACTH

Williams Text book of Endocrinology , 11 ed. 2008; 14

Dependiente
de ACTH
Hipersecreción
tumoral de
ACTH por la
Hipófisis
Secreción
ectópica de
ACTH o CRH

ENFERMEDAD DE
CUSHING
 Forma mas frecuente: 60%
 4 veces mayor en la mujer.
 Habitualmente aparece entre
los 20 y 40 años.
 Etiologia mas frecuente:
 Tumores Hipofisiarios:
○ Microadenomas
○ Macroadenomas no invasores
○ Macroadenomas invasores

ENFERMEDAD DE
CUSHING
 Se mantiene habitualmente la respuesta
tanto de ACTH como de Cortisol al
estimulo con CRH.
 La liberación de Cortisol y ACTH se
hacen episódicamente, sin patrón
circadiano.

SINDROME DE CUSHING
POR SECRESION ECTOPICA
 9-18% de los casos.
 Secundario a la secreción de péptidos
derivados de la proopiomelanocortina.
 Secreción ectópica de CRH: rara
 Clínicamente indistinguible del síndrome
por secreción de ACTH ectópica.

SINDROME DE CUSHING
POR SECRESION ECTOPICA
Williams Text book of Endocrinology , 11 ed. 2008; 14

TUMORES ASOCIADOS CON
SECRESION ECTOPICA DE ACTH
De origen
pulmonar
(66%)
• De pulmon
de celulas
pequeñas
(20%)
• Carcinoide
Bronquial
(46%)
De origen
gastrointestin
al (19%)
Feocromocito
ma (5%)
Otros (10%)
• Gonadal.
• Prostata y
carcinoma
cervical
• De origen
desconocido

SINDROME DE
PSEUDOCUSHING
 Las características clínicas y Bioquímicas se
normalizan cuando desaparece la
circunstancia desencadenante.
 Causas:
 Embarazo.
 Estrés
 Trastornos del comportamiento
 Anorexia nerviosa
 Obesidad
 Alcoholismo cronico

The Diagnosis of Cushing’s Syndrome:
An Endocrine Society Clinical Practice Guideline

Síndrome de CUSHING
independiente de ACTH
 De origen suprarrenal.
 25% de los casos:
 Adenoma único o múltiple: 15%
 Carcinoma suprarrenal: 10%
 Hiperplasia nodular: rara.

 Ya sean adenomas o Carcinomas,
producen cortisol de forma autónoma y
suprimen el eje Hipotálamo - Hipófisis.
 No existe respuesta a la Dexametasona
ni a la metopirona.

 Los adenomas únicos habitualmente
producen solo cortisol.
 Los carcinomas suelen producir todos los
tipos de esteroides.
 Virilización.
 Feminización.
 Exceso de mineralocorticoides.

HIPERPLASIA
MACRONODULAR
 Nódulos suprarrenales encapsulados de
tamaño variable 0.5-7 cm, de color
amarillento.
 Muy rara
 Aparece en edad avanzada.

Displasia adrenocortical
primaria (Síndrome de Carney)
 Inicialmente descrita en niños.
 Características:
 Glándulas suprarrenales de tamaño y peso
normales.
 Repletas de múltiples nódulos no
encapsulados pequeños (1-2 mm a 3 cm) y
pigmentados de color negro o marrón.

Mixomas cardiacos
(72%)
Lesiones mamarias
(45%)
Lesiones testiculares
(56%)
Lesiones de Nervios
perifericos
Tumores de la
Hipòfisis (10%)
Displasia suprarrenal
pigmentada primaria
(45%)
Lesiones de la Piel
(80%)

N Engl J Med 1995; 332:791-803

MANIFESTACIONES
CLINICAS
 El aumento de los glucocorticoides
actúa produciendo una acción anti
anabólica.
 El mecanismo bioquímico puede
resumirse en una privación del sustrato
energético de las células.

MANIFESTACIONES
CLINICAS
 Cuando se afecta la zona Reticular:
 Mujeres: masculinización.
 Hombres: Feminización.
 Aumento de los mineralocorticoides:
 Hipertensión arterial.
 Alcalosis hipopotasemica.

CARACTERISTICAS CLINICAS DEL
SINDROME DE CUSHING
Características Frecuencia (%)
Obesidad 94
Plétora facial 84
Hirsutismo 82
Trastornos menstruales 76
Hipertensión 72
Debilidad muscular 58
Dolor de espalda 58
Estrías 52
Acné 40
Síntomas Psicológicos 40
Hematomas 36
ICC 22
Edema 18
Cálculos Renales 16

DIAGNOSTICO
 Diagnostico Bioquimico:
 Cifra de Cortisol libre urinario (CLU): ≥ 300
µg/24h
 Antes de establecer el diagnostico definitivo
hay que excluir que el cortisol plasmatico
descienda por debajo de 5 µg/dL cuando se
administra 1 mg de Dexametasona a las 23
horas de la noche anterior.

TEST DE SUPRESION CON
DEXAMETASONA
 Consiste en la administración de 0.5 mg de
Dexametasona cada 6 horas durante 2 días
(dosis bajas), seguidos de la administración
de 2 mg de Dexametasona durante 2 días
mas.
 Resultado:
 Disminución del 50% en la excreción de los 17-
hidroxiesteroides: Enfermedad hipofisiaria.
(o Cortisol libre urinario en 24 h)
 Falta de Respuesta: Enfermedad suprarrenal o
secreción ectópica.

PRUEBA DEXAMETASONA-CRH
 Test por excelencia para diferenciar entre
Pseudo-Cushing, Cushing eucortisolico y
Cushing verdadero.

PRUEBA DEXAMETASONA-
CRH
 Se administran 0.5 mg de dexametasona cada
6 horas durante dos días, empezando a las 12
de la mañana;
 La ultima dosis se administra a las 6 de la
mañana.
 A las 8 a.m. se administra un bolo i.v. de CRH
ovina (1µg/Kg) y se extraen muestras para
medir cortisol y ACTH plasmáticos a los -15, -
10, -5, 0, 5, 15, 30, 45 y 60 minutos.

PRUEBA DEXAMETASONA-
CRH
 Pseudo Cushing: Mantiene su cortisol
plasmático frenado y no se estimula por la
CRH.
 E. de Cushing: El cortisol se eleva tras la
administración de CRH.
 Hipercortisolismo suprarrenal y en el Sd.
De Cushing por secreción ectópica: Los
valores de cortisol basal son mas elevados
y no se alteran por la CRH.

TEST DE SUPRESION CON DOSIS
ELEVADAS DE DEXAMETASONA EN
DOSIS UNICA
 8 mg de Dexametasona a las 23 horas
del día anterior y valoración de la CP a
las 8 horas del día siguiente.
 Respuesta positiva (Supresión del CP
50%) indica origen hipofisiario.

TEST DE METOPIRONA
 Se basa en la capacidad de respuesta
de la ACTH a la privación del cortisol
que se consigue cuando se administra
Metopirona.
Test de CRH
 Se basa en que la Hipofisis normal
responde a la estimulacion con CRH,
mientras que los tumores suprarrenales
y los estopicos productores de ACTH no
responden.

Test de Desmopresina
 La desmopresina es un octapéptido
sintético, agonista del receptor V2, que
estimula la secreción de ACTH y cortisol
en pacientes con Sd de Cushing
hipofisiario, pero no en sujetos normales
ni en pacientes con Sd de Cushing por
secreción ectópica o suprarrenal.

Pruebas de imagen
 Las pruebas de imagen sirven para demostrar
el origen hipofisiario, ectópico o suprarrenal de
la lesión.
 Resonancia magnética: de elección para la
valoración de lesiones hipofisiarias.
 TAC: Elección para explorar las suprarrenales.
 Gammagrafía suprarrenal con colesterol
marcado: Util en hiperplasia suprarrenal
bilateral

SIGNOS Y SINTOMAS
Pruebas de deteccion:
Cortisol P a las 8 a.m. >50 nmol/L
Despues de 1 mg de Dexametasona por la noche
CLU > 50 µg/24 h
Pruebas de supresion con Dexametasona:
Respuesta de cortisol en el segundo día de 0.5 mg cada 6h
Respuesta normal
Respuesta anormal:
Sd de Cushing
ACTH plasmatica
ACTH alta/normal:
Hiperplasia suprarrenal secundaria a
tumor productor de ACTH
ACTH baja/indetectable:
Neoplasia suprarrenal
Estudios de imagen Hipofisiario TAC Suprarrenal

TRATAMIENTO
 El objetivo del tratamiento debe ser la
curación por la normalización del
hipercortisolismo.
 Tratamiento definitivo:
 Radioterapia
 Cirugía.

CIRUGÍA HIPOFISIARIA
TRANSESFENOIDAL
 Tratamiento de elección de la Enfermedad
de Cushing.
 Indicaciones:
 Hipercortisolismo dependiente de ACTH que se
suprime tras 8 mg de Dexametasona o se
estimula con CRH.
 Hipercortisolismo con tumor hipofisiario visible.
 Hipercortisolismo dependiente de ACTH sin
tumor visible.

Cirugía hipofisiaria transesfenoidal
 Complicaciones:
 Mortalidad: 1-3%
 Fistula de LCR: 3-8%
 Infecciones del área quirúrgica y Diabetes
insipida: 11-22%
 Remisión:
 Normalización del Cortisol entre 1 y 3
meses.

Cirugía hipofisiaria transesfenoidal
 Recidiva: 8-15%
 Persistencia: 2-7%
 Causas:
○ Dificultad en la extirpación del adenoma.
○ Extensión del adenoma fuera de la silla.
○ Diagnostico incorrecto.

Suprarrenalectomia
 Es la técnica de elección en el
tratamiento de la patología autónoma
suprarrenal.

Suprarrenalectomia bilateral
 Indicaciones:
 Hipofisectomía ineficaz.
 Cirugía hipofisiaria técnicamente imposible.
 Empeoramiento rápido del hipercortisolismo
que no puede controlarse adecuadamente
con fármacos.
 Pacientes con secreción de ACTH ectópica
grave.

SINDROME DE NELSON
 Trastorno caracterizado por un rápido
crecimiento de un tumor hipofisiario e
incremento de la pigmentación debido a
niveles elevados de ACTH
 Se origina al realizar Suprarrenalectomia
en presencia de restos de un adenoma
corticotropo.

RADIOTERAPIA
 Se utiliza como tratamiento único o
como tratamiento paliativo después de
cirugía.
 Técnicas:
 Braquiterapia con radioisótopos artificiales.
 Teleterapia con fotones de baja energia, alta
energía o rayos γ.
 Radiocirugía estereotaxica

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
 Usado en:
 Para controlar el Hipercortisolismo antes de
la cirugía.
 En pacientes tratados con radioterapia.
 En pacientes que no son candidatos a la
cirugía.
 En el tratamiento de pacientes con
secreción ectópica de ACTH/CRF en los que
no ha podido extirparse el tumor primitivo.

 Ciproheptadina:
 Actúa sobre el Hipotálamo bloqueando la
secreción de ACTH a través de su acción
antiserotoninergica.
 Beneficio: E. de Cushing de origen
hipotalámico.

 Valproato Sódico:
 Disminuye la secreción de ACTH a través de la
inhibición del CRF.
 Reserpina:
 Vacía los depósitos de noradrenalina y actúa
directamente sobre la hipófisis inhibiendo la liberación
de ACTH.
 Somatostatina:
 Los análogos de somatostatina no son de utilidad en
el tratamiento de la enfermedad de Cushing.

Inhibidores de la secreción de
Cortisol
 Aminoglutetimida:
 Inhibe la conversión del Cortisol en
Pregnenolona
 Dosis: 0,5-1 g día.
 Inhibe la síntesis de Aldosterona,
estrógenos y la capacidad de concentrar el
yodo

 Metopirona:
 Actua inhibiendo la enzima dependiente del
P450 C11-B hidroxilasa responsable del
paso del 11 desoxicortisol a Cortisol.
 Dosis: 0.5 a 6 g/24 repartido en 3 dosis.
 El Hirsutismo y el Acné son los efectos
secundarios mas importantes (por elevación
de los andrógenos suprarrenales).
Cortisol

 Ketoconazol:
 Se demostró que además de inhibir la síntesis
del ergosterol de la membrana de los hongos,
inhibía la biosíntesis esteroidea testicular,
suprarrenal y ovárica.
 Dosis: 600-1200 mg/dia.
 Efectos secundarios:
○ Nauseas y vomito: 50%
○ Elevación de las enzimas Hepáticas: 5%
○ Alopecia: 8%
○ Prurito y exantema: 5%
○ Ginecomastia: 21%
Cortisol

 Mitotano:
 Efecto adrenocorticolitico por
almacenamiento en la grasa suprarrenal
 Dosis:
○ 0,5-4 g/dia
 Respuesta al tratamiento: 80%
 Recidiva: 60% (69 meses)
Cortisol

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