1. Práctica 7
Experimento 3
Resultados
Tabla Nro. 3,Efectos neurofarmacológicos de la Clorpromazina en rata
Parámetros
Actividad locomotora
Sedación
Catalepsia
Evaluaciones post administración de Clorpromazina
Basal
-
Inmediato
+
2 a 3 min
+++/**
6 a 10 min
*
-
-
++
+++
-
-
-
+++
Efectos:Actividad locomotora Normal = “-“. Disminución “+”, “++”, “+++”. Incremento transitorio tras estímulo
doloroso “*”, “**”, “***”. Sedación “+”, “++”, “+++”. Catalepsia “+”, “++”, “+++”.
Discusión:
La clorpromazina es un antipsicótico del tipo de las fenotiazinas, específicamente el grupo de los alifáticos. Es un
antipsicótico típico, es decir, posee la siguiente propiedad: bloquea los receptores D2 de dopamina con mucha
afinidad y largo periodos de tiempo.
Las vías nerviosas que usan dopamina a nivel del SNC son: la vía mesocortical (del mesencéfalo a la corteza
prefrontal), la vía mesolímbica y la nigroestriada.
En el experimento, se evidenció un una disminución inmediata de la actividad locomotora, esto se debió a que: la
clorpromazina interactuó con los receptores D2, antagonizando a la dopamina, a nivel de la membrana presináptica
(como autorreceptor), lo que sucede es lo siguiente: el receptor D2 ya no es activado por la dopamina, es decir, ya
no se activa la proteína Gi asociada, ya no se inhibe la adenilciclasa produciéndose más AMPc que va a activar la
PKA para fosforilar y activar tirosincinasas que van a generar la síntesis de más dopamina. Además la proteína Gi ya
no va a activar canales de potasio y ya no se va a hiperpolarizar la membrana, va a ser más fácil que llegue el
potencial de acción para liberar la dopamina. Adicionalmente, la proteína Gi ya no va a inactivar canales de calcio,
de tal manera que ahora va a ingresar a la célula y va a favorecer la salida de dopamina. Todo esto originó un
aumento de dopamina a nivel del espacio sináptico, que debería interactuar más con receptores postsinápticos,
pero no lo hace debido a que la clorpromazina también se une a los receptores dopaminérgicos D2 postsinápticos,
de tal manera que no se da el efecto dopaminérgico.
La hipótesis dopaminérgica señala que por mayor actividad dopaminérgica a nivel del tracto mesolímbico y
mesocortical se dan los síntomas positivos y negativos, respectivamente, de la esquizofrenia. El efecto antipsicótico
entonces va a inhibir la actividad dopaminérgica a nivel mesolímbico (inhibiendo síntomas positivos de la
esquizofrenia) pero va a inhibir también el neoestriado originando los efectos secundarios extrapiramidales.
El neoestriado está compuesto por la cabeza del núcleo caudado más el putamen, las neuronas de la sustancia
negra del mesencéfalo normalmente producen dopamina que interactúa con receptores dopaminérgicos D2 en las
dendritas de neuronas del neoestriado, de tal manera que se ejerce un equilibrio con las estimulaciones colinérgicas
al mismo neoestriado para mantener en homeostasis su función, que es la de regular las señales extrapiramidales
(vía rubroespinal, tectoespinal, olivoespinal, retículoespinal) que originan movimientos musculares. Por lo tanto, al
inhibirse la actividad dopaminérgica en el neoestriado va a originarse un disbalance entre la estimulación
dopaminérgica y colinérgica predominando la colinérgica y se va a dificultar la iniciación de los movimientos
musculares, además de que va a aparecerdistonía (pérdida de la función de mantener el tono posturar de los
ganglios basales). También son las causas de la catalepsia (pérdida momentánea de movimiento) evidenciada mejor
a los 6 minutos.
Mención aparte merece la aparición de sedación, que fue originada por el efecto adicional de los antipsicóticos, el
de inhibir receptores H1. Normalmente los receptores H1 en el sistema nervioso central cuando se activan generan
despolarizaciones y por tanto excitación, al inhibirse se produjo la sedación. Además, otro dominio de la estructura
química de los antipsicóticos interactúa con los receptores alfa 1 adrenérgicos, antagonizándolos, a nivel del SNC
también pasa lo mismo que con la histamina, se inhibe el efecto excitador provocando la sedación evidenciada.
Conclusiones:

2. La clorpromazina es un antipsicótico típico
Los antipsicóticos típicos antagonizan receptores D2 y no de 5 HT.
Los antipsicóticos típicos producen considerablemente efectos secundarios extrapiramidales.
Los antipsicóticos típicos antagonizan diferentes receptores según sus dominios en su estructura química,
los receptores son: D2, muscarínicos, alfa 1 adrenérgicos y H1.
El primer efecto en el SNC que se evidencia con antipsicóticos típicos es la disminución de la actividad
locomotora.
La sedación es consecuencia del bloqueo de receptores alfa 1 adrenérgicos y receptores H1.
Experimento 4
Resultados
Tabla Nro. 4, Efectos neurofarmacológicos del Haloperidol en ratón.
Evaluaciones post administración de Haloperidol
Parámetros
2 mg
5 mg
15 mg
Actividad locomotora
++/***
+++/**
+++/*
Sedación
++
++
+++
Catalepsia
++
++
+++
Reflejo corneal
+++
+++
++
Reflejo de enderezamiento
+++
+++
+++
Efectos: Actividad locomotora Normal = “-“. Disminución “+”, “++”, “+++”. Incremento transitorio tras estímulo
doloroso “*”, “**”, “***”. Sedación “+”, “++”, “+++”. Catalepsia “+”, “++”, “+++”. Reflejo corneal activo “+”, “++”,
“+++”. Reflejo de enderezamiento activo “+”, “++”, “+++”.
Discusión:
El haloperidol pertenece al grupo de las butiferonas dentro de la familia de antipsicóticos típicos, su característica
principal y que lo diferencia de los demás antipsicóticos es su gran potencia farmacológica, es decir, con poca dosis
logra un efecto alto.
El efecto aumentado por su mayor potencia es para ambos, los efectos antipsicóticos y los efectos extrapiramidales.
La actividad locomotora se vio disminuida debido a la inhibición de actividad dopaminérgica de los receptores D2 a
nivel de la membrana postsináptica en las neuronas del neoestriado, de tal manera que predomina el efecto
colinérgico en los ganglios basales y se inhiben las vías eferentes que van del neoestriado a la sustancia reticular,
núcleo tectal, núcleo olivar, núcleo vestibular; de tal manera que se inhiben ahora las vías eferentes que van desde
estos núcleos a las motoneuronas alfa en los diferentes niveles de la médula espinal, por tanto se disminuye la
despolarización neuronal que van hacia las placas mioneurales y disminuyen los movimientos musculares, la
actividad locomotora. Fue resaltante cómo al aumentar la dosis aumentó el efecto, esto es por la gran potencia que
tiene el haloperidol, con ligeras variaciones en la dosis aumenta el efecto drásticamente. Adicionalmente fue
interesante cómo fue disminuyendo la respuesta locomotora a los estímulos dolorosos, esto fue porque
normalmente los estímulos dolorosos en la piel son captados por nociceptores que envían sus despolarizaciones
aferentes hacia el ganglio raquídeo, para luego hacer otra sinapsis en las láminas IV, V y VI de Rexed en la sustancia
gris de la médula espinal, donde emiten ramas nerviosas a las motoneuronas alfa homo y contralateralmente,
ejerciendo así el arco reflejo a nivel medular ante un estímulo doloroso. Este arco reflejo se ve altamente regulado
por las vías descendentes extrapiramidales, por tanto ante la inhibición de estas, también se inhiben los arcos
reflejos y por consiguiente la actividad locomotora ante un estímulo doloroso. Esa inhibición motora y de respuesta
ante estímulos sensitivos también es el fundamento de la aparición de catalepsias.
Hubo también aparición de sedación, que fue originada por el efecto adicional de los antipsicóticos, el de inhibir
receptores H1. Normalmente los receptores H1 en el sistema nervioso central cuando se activan generan
despolarizaciones y por tanto excitación, al inhibirse se produjo la sedación. Además, otro dominio de la estructura
química de los antipsicóticos interactúa con los receptores alfa 1 adrenérgicos, antagonizándolos, a nivel del SNC
también pasa lo mismo que con la histamina, se inhibe el efecto excitador provocando la sedación evidenciada.
A dosis relativamente altas se evidenció disminución leve del reflejo corneal, esto se debió a que de las vías
extrapiramidales, sólo la tectoespinal está involucrada con dicho reflejo. Al inhibirse las transmisiones eferentes del
neoestriado al tectum del mesencéfalo, no hay regulación ni de los movimientos musculares derivados de la médula
espinal, ni de los movimientos musculares (músculo elevador del párpado) derivados del tronco encefálico. Esto es
porque del núcleo tectal en el mesencéfalo salen fibras que lo comunican al núcleo del III par craneal, al núcleo de
Edinger-Westphal, y al núcleo del VII, este último encargado de dar las fibras nerviosas que inervan al músculo

3. elevador del párpado; es por dicha explicación que una mala función de las vías extrapiramidales conduce a la mala
regulación del núcleo tectal y por tanto de la regulación del reflejo corneal.
Conclusiones:
El haloperidol es un antipsicótico típico que se caracteriza por su gran potencia farmacológica.
Al aumentar la dosis de haloperidol, se ven incrementados considerablemente sus efectos.
El haloperidol disminuye notablemente la actividad locomotora por sus efectos extrapiramidales.
El haloperidol disminuye los reflejos a nivel espinal y del tronco encefálico por sus efectos sobre el
neoestriado.
El haloperidol produce sedación por su efecto inhibitorio sobre receptores alfa 1 adrenérgicos y
histaminérgicos H1.
Experimento 5
Resultados (Figura 1)
Discusión:
El litio es un eutimizante que comúnmente se usa contra los trastornos de manía, es un metal alcalino que presenta
una alta densidad de cargas positivas en el núcleo lo cual lo convierte en un químico extremadamente activo. Se
sabe que está en el organismo en concentraciones entre 10 y 40 ug/L, pero no se conoce aún su función.
En el experimento consistió en evidenciar si el litio presentaba efectos antidepresivos en diferentes cepas de
ratones. Se calculó midiendo el tiempo que el ratón trataba de “escaparse” y “luchar” realizando movimientos
durante la suspensión de su cola. El mayor efecto antidepresivo se expresa en los ratones que mayor tiempo se
mueven, o dicho de otro modo, que presentan menor tiempo de inmovilidad. Bajo este parámetro, de las cinco
cepas de ratones sólo en dos se evidenció que el litio presenta un efecto antidepresivo, en las demás cepas
prácticamente el ratón control y el ratón con lito presentaron el mismo tiempo de inmovilidad.
Por tanto, extrapolándolo a los humanos, se deduce que el litio presenta más efectos antidepresivos en
determinadas poblaciones, o determinadas razas. Es decir, el efecto del litio depende mucho de la codificación
genética de cada persona. Es por estas razones que como antidepresivo se prefiere usar como coadyuvante que
como fármaco de primera línea. Diferente es el caso del tratamiento de manía o trastornos bipolares, donde se
recomienda usar como primera línea y como tratamiento a largo plazo. Esto es debido a los diferentes mecanismos
de acción que presenta.
Los mecanismos de acción del litio comprenden: inhibe la adenilciclasa que se debería activar por interacción entre
la norepinefrina y su receptor adrenérgico, de tal manera que se reduce el AMPc intracelular y por tanto la acción

4. noradrenérgica. En receptores asociados a proteína Gq, ejerce 2 acciones: primero, inhibe la enzima IMPasa, que se
encarga de hidrolizar el IMP en inositol más fosfato, de tal manera que se reduce la cantidad de inositol libre;
segundo, hidroliza a IP2 y a IP3, de tal manera que se reduce la acción de IP3. Cabe recordar que normalmente, el
inositol se usa para formar IMP, luego IP2 y cuando se da la interacción ligando-receptor se forma a partir de este
precursor el IP3 y el DAG, encargados de generar el efecto del ligando; por tanto si se disminuye la cantidad de
inositol va a ser más difícil generar IP3, aumentado a esa hidrólisis de IP2 e IP3, disminuye considerablemente el IP3
dedicado a generar la acción y por tanto se reduce el efecto global. Adicionalmente, el litio aumenta la síntesis y por
tanto la concentración de acetilcolina, disminuye la liberación y concentración de dopamina y norepinefrina y,
aumenta la captación de triptófano en neuronas presinápticas dando como resultado la mayor síntesis y
concentración de serotonina.
Dentro de los efectos globales de la administración de litio, cabe resaltar la originada por la mayor concentración de
serotonina, el efecto antidepresivo. Al haber mayor serotonina va a interactuar más con los receptores 5-HT2 en la
membrana postsináptica en la corteza prefrontal, que es la zona principal del cerebro donde se desarrolla la
personalidad, de tal manera que hay más señalizaciones intracelulares y se genera un mejor estado de ánimos.
Adicionalmente hay receptores serotoninérgicos en el sistema límbico, centro principal de las emociones, de tal
manera que también hay más señalización intracelular en dicho lugar y se mejoran las emociones positivas (alegría)
y se disminuyen las negativas (depresión).
Cabe mencionar otros efectos que se presentan en humanos por administración de litio, se mencionó que se reduce
a nivel intracelular en inositol libre, en otras palabras, se mantienen a las proteínas Gs y Gi inactivas. Esto es
importante para la ADH, que al interactuar con los receptores de ADH asociadas a proteína Gs en las células
epiteliales del túbulo colector de la nefrona, ya no se va a generar adenilciclasa, por tanto menos AMPc que active a
la PKA, dando como resultado menos transcripción génica y menos traducción de la proteína acuaporina (canal de
agua de membrana), de tal manera que se expresa menos en la membrana apical de la célula y no hay forma de que
el agua de la luz tubular entre a la célula y posteriormente a la circulación sanguínea, originando finalmente
poliurea y deshidratación; esto se evidencia en la Diabetes insípida que se da en algunos pacientes como efecto
secundario a la administración de litio. Adicionalmente, la inhibición de la cascada de señalizaciones intracelulares
origina que la TSH tenga menos efecto sobre las células del folículo tiroideo, ocasionando así una disminución en la
liberación de T3 y T4, expresando clínicamente un hipotiroidismo.
Es interesante mencionar un aspecto importante en el tratamiento del trastorno bipolar, donde estudios recientes
del genoma señalan que el DAG está involucrado en la patogenia de este trastorno, por lo tanto se explica con más
razón la eficacia del litio para disminuir los síntomas de dicha enfermedad.
Conclusiones:
La intensidad de los efectos antidepresivos del litio varían de sujeto en sujeto, por factores genéticos
(raza, población).
El litio es uno de los fármacos actuales más eficaces para tratar la manía y trastornos de bipolaridad.
Los principales efectos secundarios tras tratamiento con litio son la diabetes insípida y el hipotiroidismo.
El litio mantiene a las proteínas Gs y Gi inactivas.
El litio disminuye la cantidad de inositol libre intracelularmente, de tal forma que inhibe la acción de DAG
y de IP3.
El litio disminuye la actividad dopaminérgica y noradrenérgica por disminución en almacenamiento,
liberación y concentración de estas; adicionalmente inhibe a la adenilciclasa activada por noradrenalina.
El litio disminuye la acción de ADH y TSH.
El litio aumenta la síntesis de serotonina.
El litio aumenta la síntesis de acetilcolina.