explicacion resumida de los distintos aspectos del cancer gastrico, desde su anatomia, hasta el diagnostico y el tratamiento que requiere este padecimiento, todo con algunas imagenes que se espera sean de ayuda para la comprension del tema
2. Es un reservorio muscular
Se encuentra interpuesto
entre el esófago y el
duodeno
Ocupa casi todo el
hipocondrio izq. y parte del
epigastrio
3. Receso subfrénico izq.
Arriba del mesocolon
transverso
Debajo del hígado y del
diafragma
Orientado de abajo hacía
adelante y se va a la derecha
franqueando a la línea media
9. Mucosa gástrica
Presenta pliegues paralelos al eje
mayor del estómago
A nivel del cardias: las mucosas
esofágica y gástrica, siguen una
línea irregular
La válvula del cardias ó "válvula de
Gubarow"
A nivel del píloro, tapiza la cara
profunda del esfínter pilórico, el
cual la levanta en la luz del orificio
14. ARTERIAS: TRONCO CELÍACO
Cara anterior de la Aorta
abdominal
Es voluminosa (6mm de calibre)
Da 3 ramas: A. Gástrica izq.
esplénica y hepática común.
Ocupa el centro de la región
celíaca
15.
16. A. GÁSTRICA IZQUIERDA
(CORONARIA ESTOMÁQUICA)
Rama del troco celíaco (4-5mm
de calibre)
Se dirige hacia arriba, un poco a
la izquierda y adelante
Tiene una curva cóncava hacia
abajo (arco)
Se bifurca en una rama anterior y
una posterior
17. Ramas colaterales:
-Rama hepática, es para el lóbulo izq.
del hígado
A. Gastroesofágica anterior, se
anastamosa con las A. Gástricas
cortas
Esofágicas inferiores se anastomasa
con las A. Esofágicas medias
Ramas gástricas, de calibre pequeño
y sin sistematización
18. ARTERIA HEPÁTICA COMÚN
Va a dar dos ramas
para la irrigación del
estómago
A. Gástrica derecha
A. Gastroepiploica
derecha
19. A. GÁSTRICA DERECHA O A.
PILÓRICA
Tiene un calibre pequeño (1mm)
Se origina en la A. Hepática propia (es variable, ya que pude
nacer de la terminación de la A. Hepática común)
Se sitúa en el epiplón menor, por este llega al borde sup. Del
píloro
Se bifurca en 2 ramas que siguen a la c. Menor, se anastomosan
con las ramas de la A. Gástrica izquierda
20.
21. A. GASTROEPIPLOICA
Es voluminosa (6mm de calibre)
Se origina de la bifurcación de la A. Gastroduodenal
Penetra en el lig. Gastrocólico y sigue a la c. Mayor
Se dirige a la izq. para encontrarse con la A. Gastroepiploica izq.
este trayecto queda de 1-2cm de la c. Mayor
Da varias ramas delgadas y menos numerosas para el epiplón
mayor
22.
23. ARTERIA ESPLÉNICA
Da ramas al estómago
-A. Gastroepiploica
izquierda
-A. Gástrica posterior
-A. Gástricas cortas
24. A. GASTROEPIPLOICA IZQUIERDA
De origen variable: hilio del bazo, A. Esplénica o ramas
de esta
Transcurre el lig. Gastroesplénico a la porción vertical
de la c. Mayor, en su tercio medio, desciende por el lig.
Gastrocólico, para encontrarse con la A.
Gastroepiploica derecha
Da ramas a la c. Mayor, y ramas inferiores para el
epiplón mayor
25.
26. A. GÁSTRICA POSTERIOR O A.
ESOFAGOCARDIOTUBEROSITARIA POSTERIOR
Es la 1ra rama que da la A. Esplénica
Emerge del tronco de la A. Esplénica en su
trayecto pancreático
27. Arterias gástricas
cortas
- Estan destinadas al
fundus gástrico
- Van de 6-8
- Son pequeñas y
proceden del hilio de
bazo, por el lig.
Gastroesplénico
28. CÍRCULOS ARTERIALES DEL
ESTÓMAGO
Círculo de la c. Menor: se
constituye por la
anastamosis de las ramas
de la A. Gástrica izq. con
las de la A. Gástrica
derecha
En especial las posteriores
Están en contacto con el
estómago, sus ramas
cortas penetran las
paredes de este
Círculo de la c. Mayor: se
forma a lo largo del arco de
las 2 arterias gastroepiploicas
El arco se situa en el lig.
Gastrocólico de 3-4cm de la
c. Mayor
Las ramas destinadas al
estómago son largas
29. VENAS
Se originan de la red submucosa e intramuscular
Son satélites de las arterias
Se agrupan de igual manera que las arterias
-Círculo venoso de la c. Menor, círculo venoso de la
c. Mayor, venas del fundus gástrico
30. CÍRCULO VENOSO DE LA
CURVATURA MENOR
Se encuentra en el epiplón
menor
Vena gástrica izquierda: va en
sentido inverso de su arteria
homóloga
Llega a nivel del tronco celíaco,
sigue a la A. Hepática común y
termina en la vena porta
hepática
Puede dar origen a una rama de
la vena porta o puede ser
tributaria a la vena esplénica o
de la mesentérica
Vena gástrica derecha
(V. Pilórica): nace de la
unión de varias ramas
suprapilóricas y
supraduodenales
Penetra la raíz hepática y
termina en la cara ant.
De la V. porta hepática
31.
32. CÍRCULO VENOSO DE LA
CURVATURA MAYOR
Se sitúa en el lig. Gastrocólico
Vena gastroepiploica derecha: sigue el
trayecto inverso de su A. Homóloga,
recibe
-Venas gástricas, epiploicas y subpilóricas
El tronco venoso recibe, a la V. Cólica
derecha sup. Por delante de la cabeza
del páncreas
Forma el tronco gastrocólico, termina en
el flanco derecho de la V. Mesentérica
superior
V. Gastroepiploica izquierda: satélite
de su A. Homóloga
Penetra el lig. Gastrocólico, para
terminar en la V. Esplénica
33. LINFÁTICOS
Se originan en la submucosa, colectores
linfáticos, son númerosos, emergen bajo la
serosa, drenando los ganglios linfáticos
Se dividen en 3 grupos:
-Ganglios linfáticos de la c. Menor, de la c.
Mayor y del fundus gástrico
34. GANGLIOS LINFÁTICOS DE LA C.
MENOR
Ganglios linfáticos del
cardias (anillo linfático del
cardias):
Están dispuestos en
anteriores a posteriores,
drenan los colectores
gástricos y esofágicos
Ganglios gástricos derechos e izquierdos:
Se sitúan a lo largo de las ramas de la A.
Gástrica izq. y siguen la dirección al arco,
hasta el tronco celíaco
Existe relación entre los ganglios de la c.
Menor y los del tronco celíaco
Existen variaciones a nivel del epiplón
menor, Los ganglios del cardias ya no
siguen a los ganglios parietales, y pueden
proseguir por el lig. Redondeo del hígado
Existe una cadena linfática que sigue a la
A. Hepática común y asus ramas
35. GANGLIOS LINFÁTICOS DE LA
C. MAYOR
Se agrupan alrededor de la A. Gastroesplénica derecha
(ganglios subpilóricos) y de la A. Gastroduodenal
(ganglios retropilóricos) y en torno a la A. Gastrointestinal
Se continúa con el gpo. Del lig. Gastroesplénico, continúa
por el gpo. Del hilio y lig. Pancreatoesplénico siguiendo el
trayecto de la A. Esplénica, hasta el tronco celíaco
Su linfa se vierte directo en los ganglios de la cadena
esplénica, sin pasar por los lig. Gastroesplénico y
Pancreatoesplénico
36. COLECTORES DEL FUNDUS
GÁSTRICO
Intermedio del lig. Gastroesplénico
Pueden llegar al hilio del bazo, hacen una estación
linfática ahí o en la cola del páncreas
También pueden observarse que escapan de los ganglios
cardinales posteriores, llegan directamente al tronco
celíaco
Los vasos colectores se dirigen a los ganglios de la raíz renal
izquierda, esta vía puede ser directa
39. Son nervios del S.N.A
Provienen de los 2 nervios vagos
Se distinguen:
-Nervios originados directamente de los nervios
vagos
-Nervios procedentes del plexo celíaco
40.
41.
42. SECRECIÓN DE JUGO GÁSTRICO
BARRERA MUCOSA GÁSTRICA
COMPORTAMIENTO MOTOR DEL ESTÓMAGO
FISIOLOGÍA DEL
ESTÓMAGO
43. SECRECIÓN DE ÁCIDO
CLORHÍDRICO Y REGULACIÓN DE
LA CÉLULA PARIETAL
• La síntesis y secreción de ácido clorhídrico en las
células parietales es impulsada por la enzima
específica H+/K+-ATPasa.
• La anhidrasa carbónica como la H+/K+-ATPasa se
encuentran situadas en la superficie externa de las
microvellosidades de las células parietales.
44. • Intercambia hidrógeno por potasio.
• Durante la secreción, por cada H+ se produce un ión hidroxilo
intracelular (OH–).
• La anhidrasa carbónica se une al CO2 para formar CO3H2,
que posteriormente se disocia en (H+) y (C03H–), alcanzando
la superficie de la mucosa.
• La secreción de ácido puede inhibirse bloqueando los
receptores de la histamina, de la gastrina o de la acetilcolina,
por activación del receptor de la prostaglandina o por
inhibición de la bomba de protones.
45. • La secreción de la célula parietal se regula a través de tres
vías distintas que liberan diferentes mensajeros químicos
que estimulan la secreción de ácido:
• a) la acetilcolina presente en los nervios postganglionares
de la pared del estómago
• b) la gastrina
• c) la histamina, liberada por los mastocitos.
46. Secreción bajo el estímulo de los alimentos
• a) fase cefálica: un estímulo que procede del sistema
nervioso central a través del nervio vago estimula la
secreción de jugo gástrico.
• b) fase gástrica: La distensión de las paredes del estómago
por la llegada de los alimentos produce la activación de los
receptores de estiramiento y la puesta en marcha de reflejos
vagovagales e intragástricos cortos. La fase gástrica es
responsable del 40-50% de la secreción ácida en cada
comida.
47. • c) fase intestinal: Al igual que en el estómago, en el
intestino delgado la llegada de los alimentos pone en
marcha una serie de mecanismos de retroalimentación
que estimulan o inhiben la secreción ácida. El intestino
proximal también contiene células que liberan gastrina
en respuesta a los estímulos de los alimentos; la gastrina
alcanza las células parietales a través de la circulación.
48. • Una de sus características más importantes de la mucosa
gástrica es su capacidad para resistir las agresiones del ácido
clorhídrico y la pepsina, así como de sustancias exógenas.
• Los mecanismos responsables de la defensa de la mucosa se
pueden dividir en dos grandes apartados: 1) factores
extrínsecos a la mucosa y 2) factores intrínsecos de la mucosa
49. • a) Secreción de moco: las glucoproteínas que componen el
moco gástrico con un núcleo proteico, cadenas laterales
constituidas por hidratos de carbono, principalmente del tipo
hexosamina.
• b) Secreción de bicarbonato: Se ha demostrado secreción de
bicarbonato por parte de las células epiteliales en las mucosas
oxíntica, pilórica y duodenal.
• c) Barrera bicarbonato-moco: Su principal función es prevenir la
acción de los H+ sobre la mucosa.
50. • d) La capacidad de regeneración de la mucosa es un
mecanismo activo y continuo y sólo modificado en
presencia de circunstancias patológicas.
• e) Flujo sanguíneo de la mucosa: Una correcta
perfusión sanguínea, junto con un adecuado equilibrio
ácido- básico plasmático, facilitan la reepitelización y
la rápida eliminación de los diversos agentes nocivos
para la mucosa.
• f) Mecanismos de citoprotección mediados a través de
prostaglandinas. Tienen efecto directo sobre la
mucosa, incrementando la secreción de moco y
bicarbonato.
51. COMPORTAMIENTO MOTOR DEL
ESTÓMAGO
• Al igual que en otras áreas del tubo digestivo, el control
de la motilidad gástrica se realiza desde cuatro niveles,
miogénico, neurogénico, paracrino y endocrino.
• Con la ingesta se ponen en marcha en el estómago dos
procesos fundamentales: la adaptación al contenido y el
vaciamiento gástrico.
52. • Acomodación fúndica y actividad antropilórica
• La acomodación gástrica a los incrementos de volumen es la
denominada relajación adaptativa, consiste en una rápida
relajación del fundus en respuesta a los incrementos de
volumen, que permite almacenar el alimento sin que
aparezcan aumentos significativos de la presión intragástrica.
comienzan a aparecer complejos de contracciones
peristálticas con una frecuencia de 3 contracciones por
minuto, que se propagan distalmente aumentando en
amplitud y velocidad hacia el píloro.
53. • Regulación del vaciamiento gástrico
• Un ritmo adecuado del vaciamiento gástrico es fundamental
para lograr que no se sobrepase la capacidad de absorción
de la mucosa intestinal. Es un proceso complejo regulado por
la acción coordinada antroduodenal. La velocidad del
vaciamiento está regulada por mecanismos de
retroalimentación a partir de receptores gástricos y del
intestino delgado con participación del sistema nervioso
central y autónomo, así como con la intervención de varias
hormonas gastrointestinales (colecistoquinina, gastrina, etc.)
56. Se pueden observar las glándulas de la mucosa gástrica y
sus capas (a excepción de la serosa)
57. LA TÚNICA MUCOSA
Presenta múltiples pliegues y crestas.
• 3capas:
• El epitelio
• La lámina propia de la mucosa: por tejido conectivo laxo,
posee glándulas secretoras de mucus y enzimas.
• La lámina muscular de la mucosa
58.
59. • Epitelio cilíndrico simple mucíparo.
• En el polo apical de las células existe una gruesa capa de
moco gástrico, la cual sirve de protección contra:
• Las sustancias ingeridas
• El ácido estomacal
• Las enzimas gástricas
60. GLÁNDULAS
• Glándulas del cardias:
• unión gastroesofágica.
• Las células endocrinas producen gastrina.
• Glándulas pilóricas:
• Situadas cerca del píloro.
• Segrega una secreción viscosa y espesa (mucus)
para:
• Lubricar el interior de la cavidad
• El alimento pueda pasar fácilmente
• Y proteger las paredes del estómago
62. • Glándulas oxínticas, gástricas o fúndicas:
• Fondo y cuerpo del estómago.
• Producen la mayor parte del volumen del jugo gástrico.
• Posee 15 millones de glándulas oxínticas, compuestas por 5 tipos de
células:
• Principales o zimógenas: producen el pepsinógeno (I y II)
• Oxínticas o parietales: segregan el HCl y el factor intrínseco
gástrico(factor intrínseco de Castle)
• Mucosas del cuello: segregan mucosa alcalina.
• Endocrinas: pueden ser células G (liberadoras de gastrina), D
(segregan somatostatina), EC (segregan serotonina) o células
cebadas (liberadoras de histamina).
• Células madre: generan todos los tipos célulares, excepto las
células endocrinas.
63.
64. SUBMUCOSA
• Esta formada por tejido conjuntivo
moderadamente denso
• En ella se encuentran numerosos vasos
terminaciones nerviosas.
• Se encuentra entre la mucosa y la capa muscular
65.
66. TÚNICA MUSCULAR
Tres capas de músculo liso:
• Interna u oblicua
• Medio o circular
• Externa o longitudinal
• Tiene perístasis, lo cual ayuda a que:
• El bolo alimenticio se mezcla con los jugos gástricos
• Se desplaza hacia el píloro para pasar a duodeno
• La capa tiene un engrosamiento a nivel del píloro, formando el
esfínter pilorico
69. ADENOMA GÁSTRICO
• Los adenomas gástricos representan hasta el 10% de todos los
pólipos gástricos.
• Los pacientes tienen normalmente entre 50 y 60 años de
edad y los varones se afectan con una frecuencia tres veces
mayor que las mujeres.
• Aparecen casi siempre sobre una base de gastritis crónica
con atrofia y metaplasia intestinal. El riesgo de
adenocarcinoma está relacionado con el tamaño de la
lesión y particularmente elevado en lesiones mayores de 2
cm de diámetro. En conjunto, se desarrolla un carcinoma
hasta en el 30% de los adenomas gástricos.
70. • Localizados principalmente en el antro. La mayoría de los
adenomas está compuesta por un epitelio columnar de tipo
intestinal.
• Presentan displasia epitelial que se puede clasificar como de
bajo o alto grado.
• La displasia de alto grado se caracteriza por una atipia
citológica más intensa y arquitectura irregular incluida la
gemación glandular y estructuras glandulares dentro de
glándulas o cribiformes
71.
72. ADENOCARCINOMA GÁSTRICO
• El adenocarcinoma es el proceso maligno más frecuente del
estómago y representa más del 90% de todos los cánceres
gástricos.
• Los síntomas iniciales se parecen a los de una gastritis crónica,
con dispepsia, disfagia y náuseas.
• En consecuencia, esos tumores se descubren a menudo en
estadios avanzados, cuando los síntomas como pérdida de
peso, anorexia, alteración de los hábitos intestinales, anemia y
hemorragia son causa de una evaluación diagnóstica más
profunda.
73. • las mutaciones identificadas en el cáncer gástrico familiar han
aportado informaciones importantes sobre los mecanismos de
carcinogénesis de los casos esporádicos. Las mutaciones
germinales CDH1, que codifican la E-cadherina, una proteína
que contribuye a la adherencia intercelular epitelial, se
asocian al cáncer gástrico familiar.
• Las mutaciones del gen CDH1 aparecen en el 50% de los
casos esporádicos de tumores gástricos, mientras que la
expresión de E-cadherina disminuye drásticamente en el resto
de los casos, a menudo por la metilación del gen promotor
CDH1.
74. • Las variantes genéticas de los genes de respuesta
proinflamatoria e inmunitaria, se asocian con el riesgo elevado
de cáncer gástrico cuando se acompañan de una infección
por H. pylori y las mutaciones p53 están presentes en la
mayoría de los cánceres gástricos esporádicos de ambos tipos
histológicos.
75.
76. MORFOLOGÍA
• Se clasifican según su localización en el estómago y, sobre
todo, según la morfología macroscópica e histológica.
• Afectan al antro y la curvatura menor se afecta más a
menudo que la mayor.
• Las células neoplásicas contienen vacuolas apicales de
mucina y abundante mucina en la luz glandular.
• El cáncer gástrico difuso muestra células poco cohesivas que
no forman glándulas, pero que contienen grandes vacuolas
de mucina que expanden el citoplasma y empujan el núcleo
hacia la periferia, lo que explica la morfología de células en
anillo de sello.
77. • Esas células infiltran la mucosa y la pared del estómago
individualmente o en pequeños grupos, lo que hace que sea
fácil confundir las células tumorales con células inflamatorias,
como los macrófagos.
• La mucina extracelular liberada en cualquier tipo de cáncer
gástrico puede formar grandes lagos de mucina que
disecan los planos de tejidos.
• Una masa puede ser difícil de apreciar en el cáncer gástrico
difuso, pero esos tumores infiltrantes a menudo inducen una
reacción desmoplásica que hace más rígida la pared
gástrica y constituye una importante clave diagnóstica.
78.
79. • Cuando existen grandes áreas de infiltrado, el aplanamiento
difuso de las rugosidades y una pared rígida y engrosada
confieren el aspecto en bota de cuero que se conoce como
linitis plástica.
• Los cánceres de mama y pulmón que metastatizan en el
estómago también causan un aspecto similar a la linitis
plástica.
• Desde el punto de vista morfológico se describe de acuerdo
con la clasificación de Bormann
• Tipo 1: cánceres polipoides o fungosos.
• Tipo 2: lesiones ulceradas de bordes elevados.
• Tipo 3: lesiones ulceradas que infiltran la pared gástrica.
• Tipo 4: lesiones in filtrantes difusas.
• Tipo 5: lesiones o neoplasias no c1asificables.
80. • La propagación ocurre por continuidad cuando se proyecta
hacia la mucosa adyacente y por contigüidad si afecta
tejidos y órganos próximos, como bazo, diafragma, colon,
hígado.
• La diseminación linfática ocurre en fases tempranas. La
propagación transcelómica es común en lesiones locales
avanzadas, puede ser extensa y con cierta frecuencia
compromete los ovarios o fondo de saco posterior. Algunas
veces el tumor primario permanece silente y son las metástasis
ováricas las que suscitan la atención de la paciente y el
médico.
• La diseminación hematógena es rara; cuando tiene lugar lo
hace a partir de tumores de progresión local y recurrentes,
con afectación habitual de hígado y pulmones.
82. • Tiene inespecificidad de síntomas
• Pérdida de peso, adinamia, anorexia, malestar
epigástrico continuo, puede señalar afección
avanzada e incurable
• Disfagia, indica que un tumor compromete
cardias o la unión esofagogástrica
• Vómito y sensación de plenitud temprana
puede indicar neoplasia antral
• Hemorragia del tubo digestivo solo presente del
10-15% de los casos, el 25% ocurres en pacientes
con úlcera gástrica
83.
84. • Se Dx cuando hay presencia de ascitis, tumor
palpable, ictericia por obstrucción de vías biliares,
enfermedad metastásica hepática
• Otros signos de neoplasia avanzada son:
adenopatía supraclavicular izq (Ganglio de
Virchow), nódulo periumbilical (Hermana Mary
Joseph), ganglio axilar izq. (Ganglio de Irish),
metástasis de ovario (Tumor de Krukenberg), signos
de enf. irresecable
• También de forma sistémica, como Sx
paraneoplásico, es rara y se presenta con una
súbita aparición de queratosis seborreica difusa
(signo de Leser Trelat)
87. • Endoscopia inspección
directa de mucosa gástrica
• Biopsias (7): lesión gástrica,
base y márgenes de la
úlcera, sensibilidad de 98%
• Para cáncer gástrico
agresivo de tipo difuso,
necesita biopsias profundas
• TC de abdomen (20-30%
presentan TC negativa)
• Ultrasonografía
transendoscópica
• Pruebas de función
hepática, albumina,
coagulación y globulinas
• Laparoscopia diagnostica
88.
89. ESTADIFICACIÓN
• Propuesto por el Comité Estadunidense Conjunto sobre
el Cáncer (AJCC)
• Tumores localizados a 5cm de la UEG, tiene extensión
desde la EUG o al esófago (tumores Siwert III)
• Se clasifican usando el sist. TNM de esófago
• Si su epicentro es a más de 5cm de la UEG o a
distancia menor sin afectar
• Se clasifican usando el sist. TNM del estómago
94. RESECCIÓN
• La cirugía radical es el pilar terapéutico del cáncer gástrico.
• Si la lesión no afecta la unión cardioesofágica y no
compromete el estómago de forma difusa, es posible la
gastrectomía subtotal proximal.
• La técnica actual se basa en la técnica japonesa, es decir,
disección de los ganglios de acuerdo con las estaciones
definidas.
95.
96. • Los relevos ganglionares permite comprender el tipo de
disección ganglionar acorde con el sitio del tumor. Incluso en
neoplasias gástricas avanzadas se justifican las resecciones
paliativas que liberan al enfermo de la obstrucción,
hemorragia y dolor, aunque siempre hay que considerar otros
factores.
• La localización proximal del tumor, la albúmina sérica
disminuida y la cuenta de linfocitos menor de 1 500 células
son factores que anticipan morbilidad quirúrgica
• Las contraindicaciones absolutas de cirugía resectiva son
metástasis hepáticas múltiples no resecables y ascitis maligna.
• La laparoscopia es una excelente herramienta para evaluar
la extensión de la enfermedad.
97.
98. TERAPIA SISTÉMICA
• Aun cuando se practique una resección completa, la recaída
local, regional y distante es la regla.
• La quimioterapia y radioterapia solas en tumores por completo
resecados no han demostrado producir un beneficio en la
supervivencia.
• Se concluyó que la quimiorradioterapia posoperatoria debe
considerarse en todos los pacientes de alto riesgo con
adenocarcinomas del estómago o la unión gastroesofágica.
• Supervivencia con tratamiento perioperatorio basándose en
epirrubicina, platino en pacientes con cáncer resecable de
estómago.
99. TUMORES IRRESECABLES
• Se ha instituido el tratamiento con radioterapia como
modalidad única en personas con tumores avanzados e
irresecables, pero la terapia combinada con
quimiorradioterapia produce mejores resultados en relación
con la supervivencia.
• Es posible incluso considerar la resección quirúrgica en un
grupo selecto de pacientes con respuesta importante a estos
manejos.
100. ENFERMEDAD METASTASICA
• En los pacienres con enfermedad diseminada se debe
considerar la administración de los esquemas actuales de
quimioterapia.
• Hay una gran cantidad de estudios en curso con alternativas
de manejo sistémico en cáncer gástrico
Hinweis der Redaktion
Las flechas indican la secreción mucosa en las fositas gástricas.