1. PROBLEMAS AUTOSOMICOS DOMINANTES Y
PRUEBAS GENÉTICAS
ARJONA R5OP

2. 
Los síndromes Autosómico dominantes
síndromes constituyen la mayoría de las
familias con alteraciones monogénicas que
transmiten un mayor riesgo de cáncer.

3. 
A menudo, hay un patrón multigeneracional,
y una expresión variable de la alteración
dentro de una familia, en diferentes
generaciones debido a la penetrancia
incompleta.

7. 
Knudson: Teoria de los dos golpes

Formas hereditarias de retinoblastoma presentan más
temprano y con un porcentaje mucho mayor de los
tumores primarios bilaterales y múltiples.

Aproximadamente el 10% de las personas con una
mutación en la línea germinal RB1 no desarrollan
retinoblastoma (la penetrancia incompleta)

9. 
Los individuos portadores de mutaciones en línea
germinal en el gen RB1 tienen un mayor riesgo para el
desarrollo de otros tumores primarios, como el
osteosarcoma y el melanoma maligno en la infancia.

En revisión de cohortes los niños con retinoblastoma
bilateral se encontró que 48%-68 de riesgo de desarrollar
un segundo tumor

Para los niños con retinoblastoma hereditario tratados con
radiación, existe un riesgo sustancial aumento de los
sarcomas de un riesgo de 13%

10. 
Deleciones citogenéticamente visibles, el gen mutado es RB1, se asignó al
cromosoma 13q14 .

Estudios moleculares confirmaron la hipótesis de Knudson de los dos golpes
Retinoblastoma requiere la pérdida de ambas copias del gen RB1 para
desarrollar un tumor

En la forma familiar, una mutación en un gen RB1 se hereda, y por lo tanto,
todas las células en el cuerpo tienen sólo un alelo normal.

Los mecanismos más comunes por las que se pierde la segunda copia son la
pérdida de todo el cromosoma, deleciones , y la conversión de genes,
normalmente resulta en la pérdida de heterocigosidad para los marcadores
de cerca el locus RB1 o silenciamiento del gen por metilación epigenética de
el promotor RB1

13. 
En 1969, un síndrome de predisposición génetica de cáncer fue
reportado por Li Fraumeni y sobre la base de la caracterización de
cuatro familias en las que al menos con dos casos de sarcoma
Síndrome de Li-Fraumeni (LFS)
- Un individuo afectado con un sarcoma dx antes de los 45 años
- Un familiar de primer grado con cualquier cáncer antes de los 45 años
- Un familiar de primer o segundo grado con cáncer antes de los 45
años o sarcoma a cualquier edad.

Es hereditaria con transmisión
autosómica dominante de alta
penetrancia


14. 
La lista de LFS tumores incluye los cánceres de mama en
premenopáusicas, tumores cerebrales, leucemias, carcinomas de la
corteza suprarrenal, cáncer gástrico, linfomas y de inicio temprano Ca de
pulmón, carcinomas del plexo coroideo y colorrectal
Los criterios para las familias denominada LFS-like:
-Un individuo con cualquier cáncer infantil o un sarcoma, tumor cerebral o
tumor adrenocortical diagnosticado antes de los 45 años
- Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer “típico de LiFraumeni” a cualquier edad
- Un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer antes de los 60
años de edad.


Los portadores del gen tienen un riesgo significativo de desarrollar
múltiples sincrónicos o metacrónicos no inducidas por la terapia de
tumores

15. 
Se detectaron mutaciones heterocigotas puntuales en el gen P53 (también
conocida como TP53) en el ADN constitucional de los linajes de LFS.

En estudios posteriores han demostrado que sólo el 60% y el 80% de los
"clásicos" de las familias LFS albergan mutaciones detectables línea
germinal p53, mientras que la mayoría de LFS-L familias no tienen
mutaciones detectables de p53

En particular, la edad media de aparición de tumores es significativamente
menor en los portadores de mutaciones de p53 que llevan un MDM2
SNP309 alelo G en comparación con los homocigotos

De manera similar, los portadores del alelo p53 codón de arginina 72 tienen
un inicio más temprano de tumor aquellos que dan refugio a una prolina con
alelos homocigotos

Además, el acortamiento del telómero acelerado, medido en linfocitos de
sangre periférica es predictivo de inicio más temprano del tumor.

17. 
Herencia de una mutación en un oncogén:

Síndromes autosómicos dominantes con
predisposición al cáncer se identificó como resultado
de mutaciones en genes supresores de tumores.
En la neoplasia endocrina múltiple (MEN)
resultado de la herencia de una mutación que convierte
un proto-oncogen a un oncogén activado.


Estas condiciones no requieren de una mutación
somática del otro alelo (sin "segundo golpe")

18. 
M.E.N. todos son sx autosómicos dominantes
que afectan a diferentes órganos endocrinos

El gen MEN1 actúa como un típico gen supresor
de tumores.

Aunque la mayoría de MEN1 tumores asociados
están presentes en la edad adulta, a los 15
años, el 28% de los portadores de mutaciones
tienen evidencia bioquímica o clínica de
enfermedad


19. 
Tanto MEN2A y MEN2B síndromes presentes en el período
pediátrica. MEN2A está asociado con el carcinoma medular de
tiroides (MTC), adenomas de paratiroides, y feocromocitomas.

MEN2B es un trastorno relacionado pero con la aparición de
tumores en la infancia, ganglioneuromas del tracto
gastrointestinal (GI), y anormalidades esqueléticas. Familias
adicionales parecen mostrar autosómica dominante carcinoma
medular de tiroides sin las otras características de MEN2A.

Debido al potencial que amenaza la vida de carcinoma medular de
tiroides metastásico, el tratamiento para MEN2 es la tiroidectomía
profiláctica en la infancia.

20. 
Asociadas al protoncogen RET, en el cromosoma 10q11.2, en el ADN
constitucional de múltiples familias MEN2A revelado una serie de
mutaciones de sentido erróneo altamente consistentes que sustituyen a
uno de un conjunto de cisteínas conservadas con otro aminoácido en el
dominio extracelular de la proteína codificada por los exones 10 y 11

Las familias que han aislado MTC o los que tienen el síndrome completo
MEN2A comparten las mismas mutaciones.

Sin embargo, existe una correlación entre el fenotipo de la enfermedad y
la mutación específica, por ejemplo, una mutación en cisteína 634
resultados en un alto riesgo de feocromocitomas.

Estudios de individuos procedentes de múltiples pacientes MEN2B
demostró dos mutaciones sin sentido específicas, M918T y A883F, o la
asociación de V804M (con otras mutaciones) en el dominio tirosina
quinasa altamente conservadas del gen RET.

22. 
El neuroblastoma se ha informado a agruparse en familias son
raros y los antecedentes familiares se documenta sólo en el 1% a
2%, las mutaciones deletéreas en un gen, PHOX2B.

Mediante el uso de técnicas de hibridación se permite la
genotipificación de miles de polimorfismos de un solo nucleótido
identificado para neuroblastoma familiar a análisis de la secuencia
del cromosoma 2p23.124 de genes en el intervalo reveló
mutaciones específicas de sentido erróneo en la ALK
protooncogen, lo que resulta en la activación del gen y la
predisposición a neuroblastoma.

Estas familias demostrar penetrancia incompleta (portadores de
mutaciones no desarrollan tumores) y el grado del tumor varía
entre los miembros de la familia, de ganglioneuroma de
neuroblastomas en estadio avanzado IV.

23. 
Las leucemias agudas son la neoplasia más frecuente en la infancia.

Sin embargo, el conocimiento acerca de la predisposición genética a la
leucemia es muy limitada , se han descritos síndromes autosómicos
dominantes

. Algunos avances se han hecho en los loci responsables de la asignación
de estas familias con un gen de susceptibilidad leucemia identificado:
Trastorno de las plaquetas familiar con predisposición a la leucemia
mielógena aguda (FPD / AML) es un síndrome autosómico dominante,
caracterizada por tanto trombocitopenia neonatal y una propensión muy
alta de desarrollar AML asociada a la herencia de las mutaciones
deletéreas en el gen RUNX1/CBFA2/AML1

Un reciente análisis de múltiples muestras de leucemia de FPD / AML
pacientes revela segundas mutaciones somáticas en RUNX1, siguiendo
así la hipótesis de dos golpes

24. 
Aproximadamente 1 de cada 2.500 personas
se ve afectada por este trastorno.

25. El gen NF1, que se encuentra en 17q11.2, codifica una proteína,
neurofibronin, que es homóloga a la proteína GTPasa de la
activación llamado Gap.
 La proteína NF1 normalmente inhibe la actividad de la proteína
Ras (un oncogén).


NF1 sigue la hipótesis de dos golpes en que los tumores
asociados con la NF1, como un feocromocitoma, presentan una
pérdida de la copia restante normal del gen NF1.

Que las mutaciones en SPRED1 resultado en el síndrome de
Legius, lo que demuestra solapamiento clínico con NF1,
incluyendo manchas café con leche con expresión variable de
pecas axilares, macrocefalia y retraso en el aprendizaje Es
importante destacar que estas personas no demuestran
neurofibromas o tumores del SNC

26. 
Enfermedad autosómica dominante caracterizada por
rasgos pleomorficos, tumores benignos y malignos

Desarrollan rabdomiomas cardiacos durante la etapa
fetal, con regresión espontanea, en la segunda decada
desarrollan hamartomas retinianos astrocitomas
subependimarios, y sarcomas de partes blandas.


Triada clásica de
convulsiones,
retraso mental,
y angiofibromas
Regulación del gen de la familia ras

27. 
Síndrome caracterizado por tumores benignos como los
polipos adenomatosos de colon apareciendo desde los 10
años en el 10% y hacia los 20 años a mas del 90%
La neoplasia mas carateristica es el
adenocarcinoma de colon aumentando
su incidencia hasta llegar en un 100% a los
40 años

El gen implicado APC esta localizado en
el cromosoma 5q21, actúa como gen supresor
de tumor y codifica proteínas reguladoras de
el crecimiento y diferenciación celular de los
epitelios mucosos.


31. 
ALTERACIONES NUMERICAS O ESTRUCTURALES