Tomado de tratado del dolor - wall & melzack

1. Propiedades celulares y moleculares
de las neuronas aferentes primarias
Danny Steven Castiblanco Delgado
Fellow Medicina del Dolor y Cuidados Paliativos
UMNG - INC

2.  Capacidad protectora de la via del dolor:
1. La capacidad de detectar diversos estímulos físicos y químicos.
2. La capacidad de distinguir entre acontecimientos nocivos e inocuos,
al establecer umbrales de respuesta específicos.
3. La capacidad de restablecer estos umbrales y sensibilizar al sistema
para defenderlo frente a la lesión.

3.  La teoría de la intensidad
 la teoría de la especificidad
un desafío importante para los biólogos celulares y moleculares es
identificar las moléculas que dotan al nociceptor de sus umbrales de
activación característicos y de propiedades receptivas especializadas.

4. NEUROQUÍMICA DE LOS NOCICEPTORES
 Glutamato, neurotransmisor predominante
 Actua en neuronas postsinapticas del asta posterior
 Produce respuestas exitadoras rapidas
 Hay otros transmisores exitadores en las neuronas sensitivas en
especial ATP
 Actua sobre receptores postsinapticos -> despolariza directamente las
neuronas del asta posterior o sobre autoreceptores presinapticos
para aumentar la liberación de glutamato durante la descarga del
potencial de acción

6.  Sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina
En el asta posterior, sustancia P
postsinaptica, interactua con
receptores y amplifican la respuesta
nociceptiva

7. NEURONAS AFERENTES PRIMARIAS (CLASIFICACION HISTOLOGICA)
TAMAÑO DEL SOMA
C
AMIELINICAS
PEQUEÑO DIAMETRO
A d
LIGERAMENTE MIELINICAS
DIAMETRO MEDIO
Aa/b
MIELINICAS
GRAN DIAMETRO
CONTRIBUYEN MAS A LA
NOCICEPCION
VELOCIDAD ALTA
PERO SOLO 20% SON
NOCICEPTIVAS
POSITIVA A PEPTIDOS
45% GRP
EXTRESAN Trka Y DEPENDEN
DE NGF
NEGATIVA A PEPTIDOS
EXTRESAN c-Ret Y GDNF

8. PROPAGACIÓN DE LA SEÑAL Y PROPIEDADES DE
LOS CANALES IÓNICOS DEPENDIENTES DEL VOLTAJE
 Una vez detectados los estímulos por los aferentes primarios, el
proceso excitador debe iniciar un potencial de acción y culminar en la
liberación de neurotransmisores.
 la información sensitiva debe transportarse desde la periferia hasta el
asta posterior de la médula espinal
 Aquí es donde intervienen los canales del sodio, calcio y potasio
dependientes del voltaje

10. Canales del sodio dependientes del voltaje
 Los canales del Na consisten en una subunidad alfa grande (de unos
2.000 aminoácidos) y varias subunidades beta adicionales.

11.  Los genes que codifican las sub unidades alfa, pueden expresarse de
manera diferente en cada canal, por lo que puede haber efectos
selectivos a cada gen, y asi, una actividad diferente entre canales.
 Los potenciales de acción pueden variar en cada canal por la
selectividad de estos genes.
 El futuro en manejo selectivo de dolor puede apuntar a la selectividad
de estos genes codificadores de sub unidad a de canales ionicos.

12.  Algunas patologías raras de dolor crónico se asocian con una
alteración de los canales del Na
 La lenta inactivación del NaV1.8 indica que podría potenciar los
potenciales de acción y hacerlos más largos
 mientras que la capacidad del NaV1.9 de generar corrientes en estado
estable indica que su actividad podría hiperexcitar a las células.

13. Canales de calcio dependientes del voltaje
 Se abren cuando el potencial de membrana se despolariza y
aumentan la concentración intracelular de calcio.
 El calcio contrae el músculo y produce una secreción de
neurotransmisores y hormonas de los nervios
 Las pruebas de su intervención en la nocicepción son especialmente
claras para los canales del Ca de tipo N en situaciones de dolor
persistente e intenso, y para los canales del Ca de tipo P en la
migraña.

14.  Las cinco letras del alfabeto de los subtipos de los canales del Ca son
L, N, P, R y T
 N, P y R son los canales que desencadenan gran parte de la
neurotransmisión
 Los canales L desencadenan la contracción muscular y contribuyen a
algunas formas de plasticidad neuronal y regulación génica
 Los canales T, propiedades eléctricas, desencadenan la descarga
neuronal y contribuyen al ritmo repetitivo del corazón.

15.  los canales de tipo N son críticos para la neurotransmisión de
neuronas sensitivas, pero relativamente menos importantes para la
neurotransmisión excitatoria en el SNC
 Existen tres familias de genes de los canales del Ca: (CaV1); (CaV2),
(CaV3)
 la fracción de canales N es relativamente mayor en las neuronas
sensitivas pequeñas que en las grandes

16. Canales de potasio dependientes del voltaje
 Al abrirse, dirigen el potencial de membrana hacia el potencial de
equilibrio del potasio, disminuyendo la excitabilidad de una célula
 Por tanto son dianas moleculares principales para suprimir neuronas
hiperactivas
 pueden ser útiles para suprimir situaciones hiperalgésicas.

17. DETECCIÓN DE ESTÍMULOS QUÍMICOS Y RELACIÓN
CON LA SENSIBILIZACIÓN
 La lesión tisular aumenta la sensibilidad de los nociceptores a
estímulos calóricos y mecánicos
 Este proceso deriva de la producción y liberación de numerosos
factores de fibras nerviosas sensitivas o células no neuronales
(mastocitos, neutrófilos, plaquetas y fibroblastos) que residen en el
área lesionada o la infiltran
 Los componentes de esta llamada «sopa inflamatoria» pueden excitar
neuronas aferentes primarias y/o aumentar su sensibilidad a otros
estímulos

18. Acciones directas sobre canales excitadores:
ATP, 5-HT y protones:
 El ATP se libera de las células lesionadas y puede unirse a canales
dependientes del ATP selectivos de cationes (receptoresP2X) en la
neurona sensitiva.
 Las neuronas aferentes primarias expresan varios subtipos de
receptores P2X
 Principal: la subunidad P2X3

19.  la serotonina despolariza las neuronas sensitivas al activar
directamente el receptor de 5-HT3
 Receptor 5HT3: canal excitador que pertenece a familia del receptor
nicotínico de la acetilcolina
 son expresados por subgrupo de neuronas no peptidérgicas
 diámetro medio y pequeño, corresponden con fibras C y Aδ
 además de neuronas GABAérgicas en el asta posterior de la médula
espinal

20.  los protones extracelulares producen respuestas excitadoras
transitorias y prolongadas
 Produce descargas sostenidas en 50% de fibras C cutáneas amielínicas
 Involucrados: el receptor de capsaicina/calor (TRPV1) y miembros de
la familia de canales iónicos sensibilizados por ácido (ASIC)

21. Receptores acoplados a la fosfolipasa C:
bradicinina, ATP, proteasas y NGF
componentes de la «sopa inflamatoria»  activan los receptores acoplados a la
fosfolipasa C (PLC) en neuronas aferentes primarias
fosfatidilinositol difosfato de la membrana plasmática (PIP2)
Diacilglicerol
Activacion proteincinasa C e inositol trifosfato
favorece la liberación de calcio de los depósitos intracelulares

22.  Se han identificado mecanismo de transducción de señales que
conectan la activación de los BK2 con la sensibilización de TRPV1
 El factor de crecimiento nervioso NGF se produce en zonas de
inflamación  actua sobre fibras sensitivas para producir
hipersensibilidad calórica
 algunos agentes inflamatorios que activan a los receptores acoplados
a fosfolipasa C (PLC) no sólo producen sensibilización a otros
estímulos, sino que también despolarizan de forma aguda neuronas
sensitivas.

23. Receptores acoplados a adenilil ciclasa:
prostanoides, 5-HT, cannabinoides y opioides
 algunos productos inflamatorios también pueden sensibilizar a los
aferentes primarios al aumentar los niveles de AMP cíclico (AMPc)
 Serotonina y prostaglandinas: contribuyen a sensibilización periférica
 Unen a subtipos de receptores acoplados a proteína G  activan vías
de señalización de adenilciclasa
- Aumenta exitabilidad de los nociceptores
- Promueve desplazamiento en canales del sodio
- Reducen el umbral de despolarización de la membrana
necesario para iniciar el potencial de accion