Seminario 04 manejo terapeutico de las enfermedades infecciosas

SEMINARIO: Manejo Terapéutico De Las Enfermedades Infecciosas FMH - UNPRG
I. ESTRATEGIAS TERAÉUTICAS EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS:
1. MEDIDAS DE PREVENCIÓN
MEDIDAS GENERALES DE PREVENCIÓN DE LAS INFECCIONES
La adecuada asepsia, desinfección y, en su caso, esterilización del material clínico no desechable
y de las superficies, así como un correcto control del aire, el agua y los alimentos en el ambiente
hospitalario son de vital importancia. Sin embargo, la medida de higiene más eficaz para evitar
la infección intrahospitalaria es el adecuado lavado de las manos. Debe procederse al mismo
entre paciente y paciente, recomendándose igualmente a los acompañantes de los pacientes
cuando entren y salgan de las habitaciones. También debe realizarse siempre que haya
existido riesgo de contaminación con sangre o líquidos orgánicos y ha de ser realizado con
minuciosidad, prestando especial atención a las uñas y espacios interdigitales. Siempre que no
exista suciedad o contaminación visible, las soluciones alcohólicas pueden ser una buena
alternativa al lavado convencional.
Entre estas medidas generales, se pueden incluir cuestiones de tipo estructural (disponibilidad de
unidades de aislamiento con presión negativa para enfermos contagiosos o con presión
positiva para inmunodeprimidos) y dotacional (cabinas de seguridad biológica en los
laboratorios).
MEDIDAS DE PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN NOSOCOMIAL
Los pacientes ingresados con procesos infecto-contagiosos pueden precisar medidas especiales
de aislamiento, pero a todo paciente hospitalizado, con independencia de su diagnóstico y
presunta contagiosidad, le son de aplicación las medidas universales de precaución o estándar:
Se han de considerar cuando exista manipulación o contacto con mucosas, heridas, sangre y
fluidos corporales. incluye el uso de guantes, que no exime de la higiene de manos anteriormente
detallada, batas y mascarilla con protección ocular si hay riesgo de formación de aerosoles.
Además, hay que añadir la adecuada manipulación y eliminación de residuos, y las medidas
habituales de precaución para evitar lesiones en la utilización de agujas, bisturíes y otros objetos
cortantes o punzantes (evitar el reencapuchado de las agujas, utilizar contenedores específicos,
etc.). Las medidas de aislamiento respiratorio o por gotas (gotas > 5 μ) se aplican a la práctica
totalidad de las infecciones transmitidas por vía aérea y precisan de una habitación individual y de
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la utilización de una mascarilla de tipo quirúrgico. Las medidas de aislamiento aéreo (microgotas <
5 μ) se aplican, por ejemplo, a la tuberculosis, y requieren habitaciones con sistema de presión
negativa así como mascarillas de alta eficacia. Las medidas de aislamiento de contacto son
aplicables a infecciones gastrointestinales, infección de heridas, pacientes colonizados por
microorganismos multirresistentes, etc. Se precisa de habitación individual, uso de guantes, bata y
mascarilla (si hay riesgo de formación de aerosoles), y limpieza diaria de la habitación y superficies
con un desinfectante. Finalmente, en ocasiones se requiere de medidas que abarcan varias o todas
las descritas, como podría tratarse del caso de la gripe aviar A (H5n1), donde están indicadas
medidas de aislamiento de tipo estándar, aéreo y de contacto, dada su alta contagiosidad por
vía aérea y a través de secreciones infectantes, y a la mortalidad asociada. Con independencia de
las medidas de aislamiento, en la prevención de la infección nosocomial es muy importante la
adecuada indicación, inserción o colocación, manipulación y cuidados posteriores de sondas
urinarias, catéteres y tubos de ventilación mecánica.
La profilaxis antimicrobiana en cirugía busca conseguir una adecuada concentración tisular del
fármaco en el momento del acto quirúrgico para prevenir la infección de la herida operatoria;
aunque su fin es éste, también disminuye la incidencia de otras infecciones. no debe ser
confundida con el tratamiento, aunque en cirugía contaminada o sucia la administración de
antibiótico no es profiláctica, sino terapéutica. La elección del antimicrobiano depende, sobre
todo, de los microorganismos causales más frecuentes en cada caso. Lo ideal es utilizar pautas
de una o dos dosis (máximo tres) en 24 horas. La vía de administración habitual es la parenteral, y
se iniciaría idealmente en el momento de la inducción anestésica.
INMUNIZACIONES Y QUIMIOPROFILAXIS FRENTE A LAS INFECCIONES
La inmunización frente a las infecciones puede ser activa y pasiva, que persigue proporcionar una
protección transitoria (hasta que actúen las defensas endógenas, generalmente tras la
vacunación), neutralizar toxinas o disminuir en tiempo y/o gravedad el curso de una enfermedad
ya establecida Se realiza mediante la administración de preparaciones de inmunoglobulinas
polivalentes (inespecíficas) o hiperinmunes (específicas).
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CALENDARIO DE VACUNACIÓN EN ADULTOS:
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CALENDARIO DE VACUNACION EN NIÑOS:
La quimioprofilaxis es el empleo de antimicrobianos para evitar infecciones en caso de exposición
previa a un agente infeccioso en pacientes con déficits inmunes generales o locales, o en casos
de exposición a flora polimicrobiana por heridas accidentales o quirúrgicas (aquí se incluiría la
profilaxis antimicrobiana en cirugía), o bien en el curso de procedimientos médicos agresivos. no
está exenta de controversias respecto a las indicaciones precisas, la duración o los fármacos
a emplear en cada caso, pero su importancia está fuera de toda duda, como es el caso de la
infección tuberculosa y de la profilaxis de endocarditis
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2. ESTRATEGIA GENERAL DEL EMPLEO DE FÁRMACOS ANTIINFECCIOSOS. TRATAMIENTO
EMPÍRICO. CRITERIOS DE ASOCIACIÓN, SUSTITUCIÓN Y RETIRADA
El primer objetivo de la terapia antimicrobiana es la erradicación bacteriana y la curación de la
infección, para lo que es imprescindible la utilización de antibióticos activos sobre los
microorganismos causales de la infección. Como en la mayoría de las enfermedades infecciosas, el
tratamiento es inicialmente empírico, la elección del antibiótico se debe basar en el conocimiento
que se tiene sobre los agentes etiológicos más probables en cada uno de los cuadros clínicos y
los patrones de sensibilidad locales, así como en las circunstancias que con más frecuencia los
modifican, en particular los tratamientos previos.
En la actualidad, para conocer la verdadera dimensión del comportamiento de un antibiótico
frente a una bacteria, debe determinarse la relación entre ambos elementos desde la vertiente in
vitro y farmacodinámica.
· ACTIVIDAD IN VITRO
La actividad in vitro es uno de los factores más importantes en la elección de un antibiótico, ya que
mantiene una buena correlación con la eficacia clínica. Se determina habitualmente por la
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mínima cantidad de antibiótico necesaria para inhibir el 90% (CMi90) de una población bacteriana,
y sirve para medir la potencia antibacteriana. Como norma general, a igualdad de espectro se
prefiere los antibióticos con mayor actividad y con espectro más reducido al microorganismo
causal para evitar daño ecológico colateral.
· FARMACODINÁMICA
Con respecto a la farmacodinamia, es conveniente conocer de qué depende fundamentalmente la
actividad antibacteriana de cada antibiótico: concentración o tiempo de exposición al
microorganismo. En las últimas décadas se han establecido unos parámetros farmacodinámicos,
cuyo cumplimiento se relaciona con la efectividad y erradicación bacteriana. Su mayor utilidad es
la optimización de los tratamientos antimicrobianos en infecciones por patógenos con
sensibilidad disminuida, en una época donde no hay nuevas alternativas. Desde este punto de
vista, los antimicrobianos se pueden clasificar en tres grupos: a) tiempo dependientes (T > CMi),
así considerados los que su acción se correlaciona con el tiempo en que la concentración sérica
está por encima de la CMi del microorganismo causal entre dos dosis consecutivas. El prototipo
son los betalactámicos, pero donde además se encuadran los macrólidos, linezolid y fosfomicina;
b) concentración dependientes (Cmáx/CMi), al que pertenecen los aminoglucósidos y
fluoroquinolonas y c) tiempo y concentración dependientes, patrón mixto, (ABC0-24 h/CMi) en
el que se encuentran la mayoría de los fármacos (fluoroquinolonas, glucopéptidos,
daptomicina, tigeciclina, azitromicina y linezolid, entre otros). Como se puede apreciar, a algunos
antimicrobianos se les asigna más de un patrón de actividad, ya que aún hoy se desconoce cuál es
el parámetro que mejor predice su actividad. En los betalactámicos, la probabilidad de curación y
erradicación es muy elevada cuando la concentración sérica supera la CMi del agente causal
durante al menos el 40-50% del intervalo entre dosis, siendo óptimo el 100%. Para conseguirlo, los
mejores procedimientos son aumentar la dosis o el tiempo de infusión e idealmente utilizar la
infusión continua. En el caso de los aminoglucósidos, la probabilidad de resolución alcanza el 90%
cuando la Cmáx/CMi es superior o igual a 10. La forma de conseguir este cociente es
administrar la dosis diaria total del aminoglucósido en una sola vez, en lugar de repartirla en
varias. Esta es la base de la administración de los aminoglucósidos en dosis única diaria (fig. 2).
Ante una elevación de la CMi, la solución para los aminoglucósidos pasa por el incremento de
la dosis, con el consiguiente riesgo de toxicidad debido a su estrecho margen terapéutico. Sin
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embargo, la nefrotoxicidad de la dosis única es menor que la de dosis múltiples, porque se reduce
la entrada del antibiótico al interior de la célula tubular renal gracias a la saturación del sistema.
En los antibióticos cuya actividad depende del ABC0-24 h/CMi, el punto de corte que marca la
predicción de la curación varía con el antimicrobiano y el microorganismo causal. Para las
fluoroquinolonas se considera que debe ser superior o igual a 30-40 para S. pneumoniae y a 125
para P. aeruginosa.
Los aumentos de CMi se han solventado, tanto para ciprofloxacino como para levofloxacino,
dando más número de dosis. Esto ha sido necesario para el tratamiento de algunos bacilos
gramnegativos como P. aeruginosa. En el caso de vancomicina, el punto de corte del ABC0-24
h/CMi para Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) se ha fijado en 350-400. Como
en los aminoglucósidos, la única forma de superar la elevación de la CMi es mediante el aumento
de la dosis, con el consiente riesgo de nefrotoxicidad. Los puntos de corte de linezolid que
predicen la curación son un T > CMi por encima del 85% y un ABC0-24 h/CMi de
aproximadamente 100; el de daptomicina se correlaciona con un valor de ABC0-24h/CMi > 600; y
el de tigeciclina de un ABC0-24h/CMi de 12-1819.
· FARMACOCINÉTICA
Desde el punto de vista farmacocinético, es imprescindible que el antibiótico, en la dosis habitual,
alcance una concentración en el foco infeccioso adecuada para satisfacer los puntos de corte
farmacodinámicos y que no sea inactivado por las condiciones físico-químicas presentes en el
mismo.
Otros aspectos a considerar en la elección del antibiótico son la edad y comorbilidad del paciente
(insuficiencia renal, insuficiencia hepática, etc.), embarazo, historia previa de reacciones adversas,
localización de la infección, seguridad, efectos adversos, interacciones medicamentosas,
comodidad posológica y coste.
· ASOCIACIÓN DE ANTIMICROBIANOS
La asociación de antimicrobianos tiene las siguientes indicaciones (tabla 2): a) aumentar el
espectro para cubrir todas las posibilidades en las infecciones graves, polimicrobianas o con
tratamiento antimicrobiano previo prolongado que pueda haber seleccionado patógenos
resistentes; b) obtener sinergia frente a microorganismos con sensibilidad disminuida; c) evitar
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la selección de mutantes resistentes en infecciones con densidad de población bacteriana
elevada y microorganismos con alta capacidad mutagénica (Pseudomonas spp., Acinetobacter
spp., etc.) y d) actuar sobre poblaciones bacterianas con diferente actividad metabólica o
localización anatómica. En la práctica clínica diaria, la mayoría de las asociaciones se realizan con
un betalactámico junto a una quinolona o un aminoglucósido. Si el objetivo es ampliar el espectro,
se prefiere la combinación de un betalactámico y una quinolona si se sospechan patógenos
intracelulares (Legionella, Mycoplasma, Chlamydophila, etc.) y un aminoglucósido para P.
aeruginosa. Si se busca sinergia o evitar la aparición de resistencias cualquiera de las dos
combinaciones es válida. Por último, en las infecciones asociadas a cuerpos extraños, donde hay
que tratar poblaciones bacterianas en distinto estadio metabólico, es aconsejable la quinolona.
Los principales inconvenientes de la terapia combinada son el antagonismo entre antibióticos, el
mayor coste y el aumento de efectos adversos.
· DURACIÓN DEL TRATAMIENTO
La duración del tratamiento antimicrobiano no está bien establecida en la mayoría de las
infecciones, salvo algunas excepciones como la tuberculosis, brucelosis o la infección urinaria,
entre otras. Depende de la localización y gravedad del proceso, del microorganismo causal y la
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situación previa del paciente. Como norma general, la retirada del tratamiento está indicada
pasados 2-3 días de la desaparición de los síntomas y signos de la infección.
· TERAPIA SECUENCIAL
La terapia secuencial, paso de la administración intravenosa de antibióticos a la vía oral, permite
reducir la estancia hospitalaria, el riesgo de infección nosocomial y el gasto sanitario, además de
mejorar la calidad de vida del paciente. Ha demostrado ser una opción segura y sin riesgo
para el paciente que alcanza la estabilidad clínica (tolerancia oral, desaparición de la fiebre,
taquipnea, taquicardia y de las alteraciones hemodinámicas, mentales y en la saturación de
oxígeno). Los antibióticos orales ideales para hacer la terapia secuencial son los que tienen un
espectro y actividad intrínseca similares al intravenoso previo y una farmacocinética que permita
obtener un valor adecuado del parámetro farmacodinámico predictor de curación y erradicación.
Si la terapia intravenosa inicial se ha mostrado eficaz, lo mejor es continuar con el mismo
antibiótico, aunque no siempre es posible.
· EVOLUCIÓN DESFAVORABLE
La evolución desfavorable del tratamiento antimicrobiano (persistencia o empeoramiento de
la respuesta inflamatoria local o sistémica después de varios días de tratamiento antibiótico) es
una situación clínica relativamente frecuente en enfermos con comorbilidad significativa,
inmunodepresión, cirugía importante, politraumatismo grave o edad avanzada, entre otras
circunstancias. Puede deberse a un proceso sobreañadido, o al fracaso del órgano afecto o a un
fallo multiorgánico. y, lo que es más habitual, a un verdadero fracaso de la antibioterapia,
motivado porque la concentración y/o el tiempo de permanencia del antibiótico en el foco de la
infección no alcanza el valor farmacodinámico óptimo; el microorganismo es resistente; la
aparición de una sobreinfección producida por un microorganismo nuevo, seleccionado durante
el tratamiento antibiótico; o la necesidad de medidas adicionales como desbridamiento,
desobstrucción, drenaje, retirada de un cuerpo extraño, administración de inmunoglobulinas,
reducción del tratamiento inmunodepresor o empleo de factores estimulantes de colonias (G-CHF,
GM-CSH), entre otras. Normalmente, la mayoría de las infecciones bacterianas producidas
por microorganismos extracelulares evolucionan favorablemente (defervescencia y resolución de
los signos del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica [SRiS]) en el curso de 3 a 5 días. Sin
embargo, la valoración de la evolución desde el punto de vista clínico es difícil e imprecisa en el
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enfermo que se halla en estado crítico, ingresado con sedación en una UCi, en el paciente que
recibe tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AinE) o corticoides, o en el enfermo de
edad avanzada que sufre una infección grave. Además, la clínica local (tos, expectoración, signos
inflamatorios de una celulitis) y en particular las alteraciones radiológicas pueden permanecer
durante más de 5-7 días, sin que ello indique necesariamente una mala evolución. En estos casos,
la determinación seriada de algunos reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva o la
procalcitonina puede ayudar a reconocer precozmente el fracaso del tratamiento. La persistencia
de valores elevados de estos parámetros o su aumento a partir de las 72 horas de
tratamiento antibiótico sugieren que la evolución no es favorable e indican la necesidad de
reevaluar el tratamiento. El problema de los marcadores biológicos es que, si bien señalan la
actividad de la respuesta inflamatoria, no son específicos de infección. A pesar de estas
limitaciones, el tratamiento antimicrobiano debe considerarse fracasado y ser revisado y
cambiado (rescate), cuando el paciente persiste febril entre el tercer y quinto día de tratamiento
y la proteína C reactiva (PCR) o la procalcitonina permanecen elevadas con un valor igual o
superior al observado en las primeras 48 horas, sin necesidad de esperar a los resultados de los
nuevos cultivos. Cualquier deterioro de la situación hemodinámica o del estado general antes del
tercer día justifica, asimismo, la revisión del tratamiento.
II. FARMACOS ANTIPARASITARIOS:
A. FARMACOS ANTIPROTOZOARIOS
i. NITROIMIDAZOLES :
1. METRONIDAZOL
· FARMACODINAMIA
MECANISMO DE ACCIÓN
Formación de metabolitos activos:
El Metronidazol y sus metabolitos hidroxilados no inducen la degradación del ADN si no son
activados en la célula blanco. De acuerdo con varias evidencias experimentales, los
metabolitos activos serian productos de reducción del grupo nitro del Metronidazol.
Esta droga podría actuar como aceptor de electrones, esta captación de los electrones por
la droga provocaría su reducción, inhibiendo tanto la liberación de H2 como la producción
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de ATP. La reducción de cada molécula Metronidazol requiere 3 electrones, la estructura del
metabolito activo no se conoce, pero por las características de su reactividad se supone que es
un radical libre u otra molécula fuertemente electrofílica.
El potencial redox del Metronidazol es de –420 mV y el potencial mas bajo obtenible en
sistemas aeróbicos es de –350 mV, motivo por el cual este fármaco es activo solamente en
anaerobiosis. La mayor parte de los estudios sobre su mecanismo de acción se han efectuado
en bacterias y se conoce menos como se reduce en parásitos y en células tumorales en
anaerobiosis, pero existen evidencias de que el Metronidazol puede reducirse en anaerobiosis sin
intervención de enzimas.
EFECTOS SOBRE EL ADN:
El Metronidazol tiene efecto bactericida, lo que parece no ser debido a la interrupción en
la producción de energía, pues al finalizar la reducción del fármaco la liberación de H2 se
reestablece y las bacterias no pierden vitalidad. Los derivados reducidos actúan sobre las
moléculas de ADN produciendo hipercromaticidad, disminución de la viscosidad y del peso
molecular, incremento del numero de hebras simples de la molécula de ADN y, además,
inhiben a la ADNasa 1 (enzima que cataliza la reparación del ADN fragmentado). El conjunto de
estas evidencias señala una extensa ruptura no reparable del ADN y este parece ser el mecanismo
del efecto bactericida.
ESPECTRO
El espectro del Metronidazol abarca solamente las bacterias anaerobias, tanto gram (-),
como gram (+), incluyendo multirresistentes como el Bacteroides fragilis y Clostridium
difficile. El espectro antiparasitario incluye Amebas, Tricomonas y Giardias.
 FARMACOCINÉTICA
Se administra vía oral, endovenosa y por óvulos vaginales. La fracción biodisponible es del
99%, su unión a proteínas plasmáticas es baja (10%) y se elimina por biotransformación
hepática con una vida media de 8 – 9 hs. la cantidad de Metronidazol sin metabolizar que se
rescata en orina es menor al 10%, pero la droga se elimina por hemodiálisis. No es necesario
modificar las dosis en insuficiencia renal con clearance de Creatinina > 10 ml/min, pero cuando
es menor conviene disminuir la dosis debido a la acumulación de metabolitos hidroxilados (si el
paciente no se hemodializa). Se encuentra concentraciones significativas en líquidos y tejidos
corporales que incluyen secreciones vaginales, liquido seminal, saliva, leche materna y LCR.
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 REACCIONES ADVERSAS
Se han observado neutropenia reversible, neuropatías periféricas, trastornos digestivos
(nauseas y vómitos), alergia (fiebre, rash, prurito). Los vómitos son relativamente frecuentes
cuando se utiliza la vía endovenosa.
Toxicidad sobre SNC
La toxicidad sobre el SNC esta limitada, casi siempre, a mareos y vértigo; pero, en raras
ocasiones, pueden producirse síntomas severos que obligan a la suspensión inmediata del
tratamiento: encefalopatía, convulsiones, incoordinación y ataxia.
Efectos mutagénicos y carcinogénicos
El mecanismo de acción del Metronidazol explica que sea mutagénico en bacterias y que
den positivas las pruebas de mutagénesis utilizadas para detectar sustancias carcinogénicas.
Además, se ha observado un efecto cancerigeno en dosis altas y prolongadas en animales de
experimentación. Ya se mencionó su actividad sobre células tumorales humanas en
anaerobiosis. Todos estos hechos apuntan hacia una potencialidad carcinogénica en humanos.
Sin embargo, a pesar de estar en uso por mas de 30 años, no ha sido posible detectar este
efecto en humanos, aunque es difícil descartarlo.
 INDICACIONES
· Infecciones bacterianas por anaerobios: 500 mg. VO cada 6 a 8 hs. o 15 mg/kcomo dosis de
carga y luego 7,5 mg/kg cada 6 hs. EV.
· Diarrea por Clostridium difficile: 500 mg. cada 8 hs. VO por 7 a 14 días.
· Tricomoniasis: 2gr VO en monodosis. Tratar también a la pareja.
· Amebiasis hepática: 500 a 750 mg. cada 8 hs. VO por 5 a 10 días.
· Amebiasis intestinal: 750 mg. cada 8 hs. VO por 5 a 10 días.
· Giardiasis: 250 mg. cada 8 hs. VO por 5 a 7 días.
2. TINIDAZOL
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La absorción por vía oral es satisfactoria alcanzando cifras séricas máximas en un periodo
de dos horas, se distribuye ampliamente en los tejidos y atraviesa la barrera
hematoencefálica. Su capacidad de unión a las proteínas plasmáticas es cercana al 12%.
La vida media de eliminación varía entre dos a catorce horas utilizando la orina y heces
como la principal vía, y siendo la primera, en proporción, cinco veces mayor
 FARMACODINAMIA
El mecanismo de acción es similar al de los nitroimidazoles, penetra en las células y destruye o
bloquea la síntesis del ADN.
Posee actividad frente:
· Trichomona vaginalis
· Entamoeba histolytica
· Giardia lamblia
· Gardnerella vaginalis
· Bacteroides fragilis
· Bacteroides melaninogenicus
· Bacteroides sp.
· Clostridium sp.
· Eubacterium sp.
· Fusobacterium sp.
· Peptococcus sp.
· Peptostreptococcus sp
· Veillonella sp.
 INDICACIONES
· Prevención de infecciones postoperatorias causadas por bacterias anaerobias,
especialmente en la cirugía de colon y en las ginecológicas.
· Infecciones causadas por anaerobios como: abscesos, endometritis, endomiometritis,
infecciones del tracto respiratorio superior, peritonitis, septicemias bacterianas, vaginitis
inespecífica.
· Amebiasis intestinal.
· Amebiasis hepática
· Giardiasis.
· Tricomoniasis y vaginosis por gardnerella
 CONTRAINDICACIONES
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Antecedentes de hipersensibilidad al fármaco, discrasia sanguínea y enfermedades del sistema
nervioso central. Madres durante el primer trimestre del embarazo y en lactancia.
 EFECTOS SECUNDARIOS
· Efectos locales: rash, prurito.
· Efectos neurológicos: cefalea, vértigo, ataxia, incoordinación.
· Efectos sobre los órganos de los sentidos: sabor metálico.
· Efectos gastrointestinales: nausea, vómito, anorexia, lengua saburral.
· Efectos hepáticos: hiperbilirrubinemia, elevación de la fosfatasa alcalina yTGO.
· Efectos hematológicos: leucopenia, neutropenia.
· Otros efectos: astenia, oscurecimiento de la orina.
ii. AMINOQUINOLONAS
3. CLOROQUINA
Cloroquina se absorbe rápida y completamente por vía gastrointestinal, se liga a las proteínas en
un 50% a 60%. Alcanza concentraciones plasmáticas máximas en tres horas. Tiene un volumen de
distribución amplio, alcanzando grandes concentraciones en varios tejidos como hígado, bazo,
pulmones y en tejidos que contengan melanina. Atraviesa la membrana placentaria con rapidez y
es excretada por la leche materna. Su vida media es de tres a cinco días y su eliminación es por vía
renal. La acidificación de la orina aumenta su excreción. Debido a su volumen de distribución
extenso en el plasma, es necesaria una dosis de carga para alcanzar niveles plasmáticos
esquizonticidas.
 FARMACODINAMIA
Cloroquina forma un complejo con DNA impidiendo la replicación de RNA de los protozoos.
Impide que el parásito metabolice y use la hemoglobina al modificar el pH de sus vacuolas
alimenticias. Además, posiblemente interfiere con el metabolismo de los fosfolípidos que van a
ser utilizados por el parásito. La efectividad del fármaco depende de su capacidad para
concentrarse en eritrocitos normales y en los parasitados.
 INDICACIONES
Cloroquina se la utiliza especialmente en el paludismo.
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· Ataques agudos de paludismo porque es eficaz contra las formas eritrocitarias de
Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y cepas sensibles de
Plasmodium falciparum. Cloroquina no es útil para las formas persistentes de Plasmodium
vivax.
· Es profiláctico, por su acción sobre los gametocitos de Plasmodium vivax, Plasmodium
ovale, Plasmodium malariae.
· Se utiliza para tratamiento de abscesos amebianos hepáticos.
· El uso de dosis altas por varios meses ha resultado eficaz en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico []
y enfermedades por fotosensibilidad.
 SITUACIONES ESPECIALES
Atraviesa la placenta con rapidez y es excretada por la leche materna. Categoría C para el
embarazo.
 CONTRAINDICACIONES
Cloroquina está contraindicada en personas con hipersensibilidad al fármaco. En pacientes que
pueden precipitar ataques agudos de porfiria o psoriasis. No debe utilizarse en pacientes con
alteraciones retinianas o del campo visual ni con antecedentes de epilepsia.
 EFECTOS SECUNDARIOS
Cloroquina es bien tolerada cuando se usa tanto para profilaxis como para tratamiento del
paludismo.
· Efectos locales: prurito, urticaria, alopecia, se ha observado pigmentación de mucosas y
piel luego de la administración de dosis orales por tiempo prolongado.
· Efectos gastrointestinales: anorexia, náusea, vómito.
· Efectos neurológicos: cefalea, crisis convulsivas.
· Efectos sobre los órganos de los sentidos: queratopatías o retinopatías, ototoxicidad.
· Efectos hematológicos: discrasias sanguíneas, hemólisis, especialmente en pacientes con
deficiencia de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa.
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B. ANTIHELMINTICOS
i. TETRAHIDROPIRIMIDINAS
1. PRAZIQUANTEL:
 FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Praziquantel penetra en el parásito actuando rápidamente (media hora aproximadamente)
provocando parálisis espástica del parásito, debido a que altera la permeabilidad de la
membrana al calcio, aumentando el paso de este ión al interior del verme; inhibe además la
captación de glucosa del parásito, forzándolo a consumir sus propias reservas del glucógeno.
Después de 5 minutos de contacto del praziquantel con los vermes, se observa al microscopio
electrónico vacualización y degeneración del tegumento.
Esta acción del praziquantel también se ejerce sobre los huevecillos y las larvas enquistadas de
los vermes.
Praziquantel se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, hasta en 80%; sin embargo,
sólo una pequeña porción no alterada alcanza la circulación sistémica, debido a la primera
fase metabólica.
Las concentraciones séricas máximas (2.17 mcg/ml) se alcanzan 1 a 3 horas después de su
administración oral.
Con la administración oral de 50 mg/kg dosis única en adultos sanos se obtuvo una
concentración sérica máxima de 1 mcg/ml en 1 a 2 horas. Su vida media es de 0.8 a 3 horas y
sus metabolitos (producto monohidroxilado y polihidroxilado) tienen una vida media de 4 a 5
horas. La distribución del praziquantel en el tejido humano no ha sido plenamente dilucidado,
sin embargo, en estudios se ha observado la misma concentración en tejidos que en suero. Se
une a proteínas plasmáticas en 80%. El praziquantel se encuentra en leche materna en 25% de
las concentraciones séricas. La cantidad de praziquantel en líquido cefalorraquídeo
corresponde de 14 a 24% de los niveles plasmáticos.
El fármaco es rápida y ampliamente metabolizado, principalmente en el hígado por
hidroxilación a los metabolitos monohidroxilados y polihidroxilados inactivos.
El praziquantel y sus metabolitos son excretados principalmente en la orina.
De 70 a 80% de una dosis oral se excreta en las primeras 24 horas. Menos de 0.1% de una
dosis oral se excreta sin cambios
 INDICACIONES TERAPÉUTICAS
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Praziquantel es un antihelmíntico con amplio espectro de actividad frente a los trematodos
(Schistosoma haematobium, S. intercalatum, S. japonicum, S. mansoni, S. mattheei, S. mekongi,
Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini, O. felineus, Paragonimus westermani, P. heterotremus,
P. africanus, P. uterobilateralis y Paragonimus spp) y cestodos (Tenia saginata, T. solium,
Hymenolepis nana y Diphyllobothrium latum).
Praziquantel está indicado en el tratamiento de la cisticercosis (neurocisticercosis parenquimatosa
y subaracnoidea, y cisticercosis visceral y cutánea), e infecciones por trematodos intestinales
(fasciolopsiasis, heterofiasis, metagonimiasis y nanofietiasis), hepáticos (clonorquiasis,
opistorquiasis y fascioliasis) y pulmonares (paragonimiasis).
Es el fármaco de elección para tratar la esquistosomiasis, ya que es eficaz contra todas las especies
de esquis-tosomas.
 REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Generalmente es bien tolerado. Los eventos gastrointestinales más comunes, como dolor
abdominal, náusea, vómito, pérdida de apetito, diarrea, sangre en heces y urgencia para defecar,
no requieren la suspensión del tratamiento, ya que dichos síntomas desaparecen rápidamente.
Se han reportado casos de fiebre, mareo, cefalea, somnolencia y malestar general.
Se han reportado casos raros de arritmias, bradicardia, fibrilación ventricular, bloqueos
atrioventriculares, eritema, prurito, astenia, convulsiones y vértigo. Se han presentado casos
aislados de hiperglucemia en pacientes tratados con praziquantel por neurocisticercosis.
Los pacientes con neurocisticercosis después de completar el tratamiento con praziquantel
pueden presentar fiebre, náuseas, vómito, meningitis y aumento de la presión intracraneal;
síntomas asociados a la respuesta inflamatoria inducida por la destrucción del cisticerco.
ii. BENZIMIDAZOLES
2. ALBENDAZOL ,MEBENDAZOL - TIABENDAZOL
Mecanismo de acción:
· Unión a la beta tubulina con polimerización de microtúbulos con pérdidas de vesículas
secretorias y alteración de la captación de glucosa (larvas/adultos)
· Otros: inhibición de la fumarato reductasa, desacoplamiento de la fosforilación oxidativa
17

· Espectro: Ascaris, Ancylostoma, Necator, Trichuris
Farmacocinética:
Absorción rápida, pero incompleta (baja biodisponibilidad; efecto de primer paso) Absorción oral,
mejor con alimentos
· Metabolitos poco activos (excepto albendazol)
· Metabolismo Hepático, Sulfóxido albendazol (activo)
· Distribución SNC
· Excreción biliar: mebendazol Renal: albendazol
Efectos adversos:
En casos de infestación masiva y eliminación de vermes, puede producir dolor abdominal y
diarrea. En tratamientos prolongados pueden producir aumento de transaminasas, supresión de
medula ósea y alopecia.
18

AGENTES ANTIINFECCIOSOS
I. CLASIFICACIÓN Y MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS. FARMACODINÁMICA
Los antibióticos son sustancias naturales, semisintéticas o sintéticas, que a concentraciones bajas
inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las bacterias. De acuerdo con el mecanismo de
acción y la estructura química, cabe considerar los siguientes grupos de antibióticos:
1. Antibióticos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana
A diferencia de las células eucariotas, las bacterias poseen una pared rígida situada por fuera de la
membrana citoplasmática que, entre otras funciones, les protege de la lisis inducida por la
diferencia de osmolaridad que a menudo existe entre el citoplasma bacteriano y el medio. En las
bacterias grampositivas, la pared bacteriana está constituida casi exclusivamente por una malla de
peptidoglucano (PG)1. Mientras que, en las bacterias gramnegativas la capa de PG es menor y se
halla recubierta de lipopolisacáridos. Los componentes del PG se sintetizan en el citoplasma
celular, son transportados a través de la membrana citoplasmática y se ensamblan con la ayuda de
enzimas presentes en la superficie de ésta conocidas con el nombre de proteínas fijadoras de
penicilina (penicillin-binding proteins [PBP]). Existen 5 antibióticos o familias de antibióticos que
bloquean diferentes pasos de la síntesis de la pared bacteriana. La fosfomicina bloquea la
elaboración de los precursores del PG2. La cicloserina es un análogo de la d-alanina que inhibe
competitivamente la unión de este aminoácido a los precursores del PG. La bacitracina interfiere
en el transporte a través de la membrana citoplasmática de las subunidades del PG. Los
glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina) bloquean la formación de cadenas de glucano
(transglicosilación). El tamaño de la molécula de los glucopéptidos (peso molecular mayor de
1.000 daltons) impide su paso a través de la pared de los bacilos gramnegativos (BGN), de forma
que sólo son activos frente a bacterias grampositivas. La estructura espacial del anillo B-lactámico
es similar a la del residuo acil-d-Ala-d-Ala de las cadenas del PG que es el sustrato natural de las
PBP. Los beta-lactámicos se unen al centro activo de las PBP mediante una unión covalente y
19

bloquean la formación de enlaces peptídicos (transpeptidación) entre cadenas de PG. La
asociación de antibióticos que bloquean pasos sucesivos de la síntesis del PG puede ser sinérgica.
Los antibióticos que bloquean la síntesis de la pared bacteriana ejercen un efecto bactericida de
intensidad proporcional al período de tiempo que permanecen por encima de la concentración
inhibitoria mínima (CIM) (actividad tiempo-dependiente). In vivo, los beta-lactámicos alcanzan la
máxima eficacia cuando la concentración se mantiene en valores 4 veces superiores a la CIM
frente al microorganismo causal, durante el 50-70% del intervalo entre dos dosis consecutivas
(50% para carbapenemas, 60% para penicilinas y 70% para cefalosporinas)3. En líneas generales,
salvo los carbapenemes, los antibióticos de este grupo apenas tienen efecto postantibiótico frente
a BGN. Frente a microorganismos grampositivos (especialmente Staphylococcus aureus) el efecto
postantibiótico es de 1-2 horas.
Con objeto de optimizar el tratamiento, es necesario adecuar el intervalo entre dosis a períodos
no superiores a 4-6 veces la vida media, dar preferencia a los betalactámicos que tienen una
semivida de eliminación prolongada o administrarlos en perfusión continua. La actividad
bactericida no aumenta significativamente con incrementos de la concentración del antibiótico
por encima del valor de la concentración bactericida mínima (CBM) que suele ser de 2 a 4 veces
superior a la CIM. No obstante, si la densidad de la población bacteriana es elevada (más de 106
unidad formadora de colonias (UFC)/ml), la CIM puede aumentar ostensiblemente. El fenómeno
se conoce como efecto inóculo y puede justificar el empleo de dosis altas en las fases iniciales del
tratamiento de infecciones graves.
En base a su estructura química, la familia de los beta-lactámicos se divide en: penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemes4 y monobactámicos. A su vez, de acuerdo con el espectro
antibacteriano las cefalosporinas y los carbapenems se subclasifican en generaciones.
2. Antibióticos que aumentan la permeabilidad de la pared bacteriana
Las polimixinas B y E (colistina) actúan a modo de detergentes sobre los lípidos de la pared y la
membrana citoplasmática de las bacterias gramnegativas. Daptomicina origina poros en la bicapa
lipídica de las bacterias grampositivas. La consecuencia es un efecto bactericida rápido,
concentración dependiente y con escasa liberación de productos bacterianos, que puede
observarse incluso en población bacteriana que no se halla en multiplicación activa, como es el
caso de las biopelículas .
20

3. Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas en el ribosoma
Los aminoglucósidos y las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S. Los primeros inhiben el inicio
de la síntesis de proteínas, en tanto que las tetraciclinas impiden la unión del ARNt al complejo
ARNm-ribosoma. Los aminoglucósidos son sustancias catiónicas de peso molecular relativamente
alto, que atraviesan la pared bacteriana desplazando competitivamente a los iones de magnesio
(Mg) y calcio (Ca) que estabilizan las moléculas de lipopolisacárido. La difusión a través de la
membrana citoplasmática se realiza aprovechando la energía generada por el gradiente de
protones. La presencia de iones de Mg y las situaciones que disminuyen el potencial
transmembrana, como el pH ácido (orina), osmolaridad elevada (orina, abscesos) o el ambiente
anaeróbico, reducen el paso del aminoglucósido al interior de la bacteria y aumentan
ostensiblemente la CIM. Macrólidos, cetólidos, lincosaminas, estreptograminas, anfenicoles y
oxazolidinonas se unen a la porción 50S del ribosoma e impiden la incorporación de nuevos
aminoácidos a la proteína que se está sintetizando. La mupirocina compite con la isoleucina por la
unión con la enzima que interviene en la síntesis de isoleucina-ARNt. La asociación de
antibacterianos que actúan sobre la misma región del ribosoma puede ser antagónicaLos
aminoglucósidos ejercen un efecto bactericida rápido y directamente proporcional a su
concentración (actividad concentración-dependiente). El parámetro farmacodinámico que se
relaciona con la eficacia es el valor de la concentración máxima. Para el resto de antimicrobianos
del grupo la actividad es tiempo-dependiente. Todos tienen efecto postantibiótico de varias horas
de duración y el parámetro farmacodinámico que se relaciona con la eficacia es el valor del área
bajo la curva (ABC) de concentración-tiempo durante 24 horas partido por la CIM.
4. Antibióticos que inhiben la síntesis de ácidos nucleicos
Las quinolonas bloquean la actividad de la ADN girasa y/o de la topoisomerasa IV bacterianas,
enzimas que se hallan involucradas en los cambios topológicos del ADN. La nitrofurantoína
fragmenta las cadenas de ADN. Las rifamicinas bloquean la actividad de la ARN polimerasa y el
metronidazol, en ambiente anaerobio, genera productos que degradan el ADN bacteriano.
Quinolonas, rifamicinas y metronidazol desarrollan una actividad bactericida concentración-dependiente
seguida de efecto postantibiótico. Para las quinolonas el parámetro farmacodinámico
21

que se relaciona con la eficacia es el ABC24h/CIM. En general las quinolonas son menos activas a pH
ácido (orina) y en presencia de iones divalentes.
5. Antibióticos que inhiben el metabolismo de la bacteria
Sulfonamidas y trimetoprima bloquean pasos sucesivos en la síntesis del ácido fólico. La asociación
de una sulfamida (sulfametoxazol) con trimetoprima se conoce con el nombre de cotrimoxazol y
tiene un efecto sinérgico, en general bactericida y con escaso efecto postantibiótico.
II. Espectro antimicrobiano y mecanismos de resistencia
El espectro de actividad de las diferentes familias de antibióticos se describe en la tabla 1. Para
cada familia, se mencionan los microorganismos más frecuentes en patología humana que
habitualmente son sensibles. La actividad intrínseca de los diferentes componentes de una familia
puede variar ampliamente y en la mayoría de los casos debe confirmarse con la práctica de un
antibiograma.Los mecanismos involucrados en la resistencia pueden clasificarse en 4 grupos:
ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE LAS DIFERENTES FAMILIAS DE ANTIBIÓTICOS
MICROORGANISMOS SENSIBLES
ANTIMICROBIANO GRAMNEGATIVO GRAMPOSITIVO COMENTARIO
Aminoglucósidos
Gentamicina,
tobramicina, amikacina
Enterobacterias, P.
aeruginosa y otros BGN
aerobios no
fermentadores
La asociación con un
beta-lactámico o con un
glucopéptido es sinérgica
frente a la mayoría de
microorganismos
grampositivos
Amikacina es activa
frente a micobacterias
Carbapememas
Imipenem, meropenem,
doripenem, ertapenem
Enterobacterias, P.
aeruginosa y otros BGN
no fermentadores
(excepto S. maltophilia)
BGN anaerobios
(Bacteroides spp.)
Estreptococos
(incluyendo neumococos
resistentes a la
penicilina), enterococos
(excepto E. faecium),
estafilococos (excepto
resistentes a meticilina),
Listeria, Nocardia y
Ertapenem no es activo
frente a P. aeruginosa ni
frente a Enterococcus
22

Clostridium
Anfenicoles
Cloranfenicol, tianfenicol
Enterobacterias, H.
influenzae. Bacteroides y
otros BGN anaerobios
Estreptococos (más del
30% de cepas de
neumococos son
resistentes)
Staphylococcus y
Clostridium
Activos frente a
Espiroquetas, Rickettsias,
Chlamydia y
Mycoplasma
Cefalosporinas
Primera generación
Cefalotina, cefazolina,
cefapirina, cefalexina,
cefradina, cefadroxilo
Segunda generación
Cefaclor, cefprozil,
cefonicid, cefamandol,
cefuroxima y cefamicinas
(cefoxitina, cefmetazol,
cefminox)
Tercera generación
Cefotaxima, ceftriaxona,
ceftizoxima, cefixima,
cefpodoxima,
ceftibuteno, ceftazidima
Cuarta generación
Cefepima
E. coli, Klebsiella y
Proteus mirabilis
E. coli, Klebsiella, Proteus
mirabilis, Moraxella y H.
influenzae
Enterobacterias, H.
influenzae, Neisseria,
Moraxella. Ceftazidima
es activa frente a P.
aeruginosa
Enterobacterias, H.
influenzae, Neisseria, P.
aeruginosa
Streptococcus (excepto
resistentes a la
penicilina),
Staphylococcus (excepto
resistentes a meticilina) y
Clostridium (excepto C.
difficile)
Id como cefalosporinas
de primera generación
de primera generación.
Cefotaxima y ceftriaxona
son activas frente a la
mayoría de neumococos
resistentes a la penicilina
Activa frente a la
mayoría de neumococos
resistentes a la penicilina
Enterococcus, Listeria y
Bacteroides son
resistentes
Las cefamicinas son
activas frente a
Bacteroides spp.
Las enterobacterias
productoras de BLEA son
resistentes
Cetólidos
Telitromicina
Id como
macrólidosActiva frente
a H. influenzae
Activa frente a
Streptococcus
pneumoniae y S.
Id como macrólidos
23

pyogenes resistentes a
los macrólidos
Daptomicina No es activa Staphylococcus, Streptococcus y Enterococcus
(incluyendo cepas resistentes a las penicilinas y
glucopéptidos)
Lincosaminas
Clindamicina
BGN anaerobios
(Bacteroides, Prevotella,
Fusobacterium,
Porphyromonas)
Staphylococcus,
Streptococcus (excepto
los resistentes a
macrólidos por cambios
en el ribosoma),
Clostridium excepto C.
difficile
Es activa frente a
Nocardia y Actinomyces
Fosfomicina Enterobacterias y
algunas cepas de P.
aeruginosa
Staphylococcus
(incluyendo algunas
cepas resistentes a la
meticilina)
Aparecen mutantes
resistentes incluso en
poblaciones bacterianas
pequeñas (105 UFC/ml)
Glucopéptidos
Vancomicina,
teicoplanina
No son activos Staphylococcus,
Streptococcus y
Enterococcus (incluyendo
cepas resistentes a las
penicilinas). Clostridium
(incluyendo C. difficile).
Corynebacterium
Leuconostoc,
Pediococcus y algunas
cepas de Lactobacillus
son resistentes
Macrólidos
Anillo de 14 átomos,
eritromicina,
roxitromicina,
claritromicina, 15
átomos, azitromicina, 16
átomos, josamicina,
midecamicina,
espiramicina
Legionella, B. pertusis,
Moraxella, H. ducreyi,
Campylobacter.
Claritromicina es activa
frente a H. pylori
Streptococcus (el 30% de
neumococos y el 20% de
S. pyogenes son
resistentes), Listeria, C.
diphtheriae, Clostridium
(excepto C. difficile), B.
anthracis, Erysipelothrix
Activos frente a
Espiroquetas, M.
pneumoniae, Chlamydia
y Bartonella
Claritromicina y
azitromicina son activas
frente a M. avium.
Claritromicina es activa
frente a M. leprae
Monobactámicos Enterobacterias, P. No es activo Id como cefalosporinas
24

Aztreonam aeruginosa, Neisseria de primera generación
Nitroimidazoles
Metronidazol, ornidazol,
tinidazol
BGN anaerobios
(Bacteroides, Prevotella,
Fusobacterium,
Porphyromonas)
Clostridium y cocos
grampositivos
anaerobios. No son
activos frente a
Actinomyces ni
estreptococos
microaerófilos
Activos frente a
protozoos anaerobios
(Trichomonas, Giardia, E.
histolytica)
Oxazolidinonas
Linezolid
En general no es activo Staphylococcus,
Streptococcus y
Enterococcus (incluyendo
cepas resistentes a las
penicilinas y a
glucopéptidos)
Activo frente a
Mycobacterium
tuberculosis y Nocardia
Penicilinas
Naturales
Penicilina G, penicilina V
Resistentes a la
penicilinasa
Meticilina, oxacilina,
cloxacilina
Aminopenicilinas
Ampicilina, amoxicilina y
asociaciones con
inhibidores de beta-lactamasas
(ácido
clavulánico o sulbactam)
Carboxi y
ureidopenicilinas
Ticarcilina, piperacilina y
asociaciones con un
inhibidor de beta-lactamasas
(ácido
N. meningitidis,
Fusobacterium, P.
multocida, B.pertussis
Id como penicilinas
naturales (menos
activas)
Enterobacterias, H.
influenzae, Neisseria, B.
pertussis, P. multocida
Enterobacterias, H.
influenzae, Neisseria,
Bacteroides, P.
aeruginosa
Streptococcus (el 25 % de
neumococos tiene alto
nivel de resistencia),
Enterococcus, C.
diphtheriae, B. anthracis,
Lactobacillus, Listeria,
Erysipelothrix,
Clostridium (excepto C.
difficile), Actinomyces
S. aureus (excepto cepas
resistentes a meticilina)
Id como penicilinas
naturales. La asociación
con inhibidores de beta-lactamasas
amplía el
espectro a S. aureus
sensibles a meticilina
Id como penicilinas
naturales. Ticarcilina no
Activas frente a
espiroquetas
(Treponema, Borrelia,
Leptospira)
No son activas frente a
Enterococcus
Las asociaciones con
ácido clavulánico o
sulbactam aumenta el
espectro a gérmenes
productores de beta-lactamasas
plasmídicas
La asociación con ácido
clavulánico o tazobactam
aumenta el espectro a
gérmenes productores
de beta-lactamasas
plasmídicas
25

clavulánico o
tazobactam)
es activa frente a
Enterococcus
Polimixinas
Polimixina B, colistina
Enterobacterias (excepto
Proteus y Serratia), P.
aeruginosa,
Acinetobacter
No son activas
Quinolonas
Primera generación
(ácido nalidíxico,
oxolínico, pipemídico)
Segunda generación
Norfloxacino,
ciprofloxacino
Tercera generación
levofloxacino
Cuarta generación
Moxifloxacino
Enterobacterias
Enterobacterias (el 25%
de E. coli son
resistentes), H.
influenzae, Neisseria, P.
aeruginosa, Legionella
Id como quinolonas de
segunda generación
Id como levofloxacino.
No es activo frente a P.
aeruginosa. Activo frente
a microorganismos
anaerobios
No son activas
La actividad frente a
estreptococos y
estafilococos se halla en
el límite de la
concentración sérica
Streptococcus,
incluyendo S.
pneumoniae y areus
4-8 veces más activo que
levofloxacino. Activo
frente a
microorganismos
anaerobios
Sólo son activas a la
concentración que
alcanzan en la orina
Ciprofloxacino es activo
frente a Chlamydia,
Ricketsia
Activo frente a
Chlamydia, Mycoplasma
y M. tuberculosis
Activo frente a
Chlamydia, Mycoplasma
y M. tuberculosis
Rifamicinas
Rifampicina, rifabutina
Neisseria, Haemophilus,
Brucella, Legionella
Staphylococcus,
Streptococcus, Listeria y
Clostridium
Son activas frente a M.
tuberculosis, M. leprae,
micobacterias atípicas y
Rickettsia
Sulfonaminas
Sulfadiacina,
sulfametoxazol y
asociaciones con
trimetoprima
(cotrimoxazol)
Enterobacterias,
Neisseria, Aeromonas,
Yersinia, Parteurella, S.
maltophilia
S. aureus (cotrimoxazol
es activo frente a cepas
resistentes a la
meticilina).
Corynebacterium,
Listeria
Activas frente a
Actinomyces, Nocardia,
Plasmodium y
Toxoplasma.
Cotrimoxazol es activo
frente a P. jiroveci
26

Tetraciclinas
Clortetraciclina,
oxitetraciclina,
tetraciclina clorhidrato,
doxiciclina, minociclina,
tigeciclina
Brucella, Pasteurella,
Yersinia, Vibrio,
Aeromonas, algunas
enterobacterias y
Legionella. Tigeciclina es
activa frente a
enterobacterias y bacilos
gramnegativos no
fermentadores excepto
P. aeruginosa
Streptococcus (más del
30% de cepas de
neumococos son
resistentes),
Staphylococcus
(tigeciclina es activa
frente a cepas de
S.aureus resistentes a
meticilina), Listeria, P.
acnes
Son activas frente a
Actinomyces,
Mycoplasma, Chlamydia,
espiroquetas, Ehrlichia,
Rickettsia, Plasmodium y
E. histolytica. Minociclina
es activa frente a M.
marinum y doxiciclina
frente a M. fortuitum
2.1 Producción de enzimas inactivantes.
Es el caso de las beta-lactamasas11, las enzimas modificantes de aminoglucósidos y la cloranfenicol
acetil-transferasa. Las beta-lactamasas hidrolizan el anillo beta-lactámico. La eficacia de la reacción
depende del grado de afinidad entre el antibacteriano y la beta-lactamasa y de la rapidez de
hidrólisis. Las beta-lactamasas son enzimas que tienen un peso molecular superior a 20.000
daltons. En las bacterias grampositivas se excretan al exterior, en tanto que, en las gramnegativas
no pueden atravesar la pared bacteriana y quedan atrapadas en el espacio periplásmico.
2.2. Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana
Los antibióticos que son hidrosolubles cruzan la pared de los BGN a través de canales de
naturaleza proteica (porinas) que contienen agua. La pérdida o modificación de las porinas puede
reducir la velocidad de difusión del antimicrobiano. En el caso de los beta-lactámicos este hecho
aumenta el rendimiento de las beta-lactamasas situadas en el espacio periplásmico.
2.3. Existencia de un sistema de expulsión activa del antibiótico
Las bacterias poseen una serie de proteínas de membrana que funcionan como bombas de
excreción de diversos productos residuales o tóxicos, con las que pueden eliminar además muchos
antibióticos. La hiperexpresión de alguno de estos mecanismos fisiológicos de excreción puede
disminuir la concentración de antibióticos tales como macrólidos con anillo de 14 y 15 átomos,
quinolonas, tetraciclinas y beta-lactámicos.
2.4. Cambios en la proteína diana
27

Los antibióticos ejercen su acción bloqueando la actividad de enzimas esenciales para la
supervivencia de la bacteria. Estas enzimas pueden cambiar ligeramente su estructura y perder
afinidad por el antimicrobiano sin apenas modificar su función. En otros casos, la resistencia
procede de la sobreproducción de la enzima o de la producción de enzimas distintas que tienen la
misma función.
Todos los mecanismos de resistencia mencionados obedecen, en último término, a la aparición de
cambios accidentales en la secuencia de bases del cromosoma (mutación) o a la presencia de
material genético extracromosómico procedente de otras bacterias. Tanto las mutaciones como la
transferencia de genes son fenómenos que ocurren espontáneamente y, en general, no están
relacionados con la presencia del antibiótico. La mutación sólo se pone de manifiesto si la bacteria
se halla en un medio en el que las consecuencias de ésta le confieren alguna ventaja sobre las
bacterias normales.
Así, en presencia del antibiótico las mutantes resistentes sobreviven, y en el curso de 48-72 horas,
una vez eliminadas las bacterias sensibles, acaban constituyendo el principal o único componente
de la población bacteriana presente en el foco. El antibiótico no ha generado la mutación,
simplemente ha ejercido una “presión selectiva” sobre la población sensible o, dicho de otro
modo, ha dotado a la bacteria mutante de una ventaja “darwiniana” que le permite predominar
sobre las bacterias normales.
La frecuencia de aparición de mutantes y el grado de resistencia generado en cada mutación
varían en relación al microorganismo, la densidad de población bacteriana, el mecanismo de
resistencia y el antibiótico en cuestión. Para ciertos antibióticos, como quinolonas de primera
generación, fosfomicina o ácido fusídico, la probabilidad de encontrar en el seno de una población
bacteriana una mutante con alto grado de resistencia es de alrededor de 10-5-10-6. En la ma yoría
de las infecciones la densidad de población bacteriana en el foco supera estas cifras, de modo que
la monoterapia con cualquiera de estos antibióticos comporta un riesgo elevado de selección de
una mutante resistente. Lo mismo ocurre con las infecciones producidas por micobacterias y la
mayoría de los tuberculostáticos empleados en monoterapia. En ambos casos, la única solución
para evitar el desarrollo de resistencias consiste en asociar dos o más antibióticos que tengan
mecanismos de acción diferentes, con el objeto de reducir la probabilidad de aparición de
mutantes resistentes, simultáneamente a ambos antibióticos, al producto del índice de
resistencias de cada uno por separado, con lo que se obtiene una cifra de aproximadamente 10-
28

10-10-12. Con otros antibióticos como aminoglucósidos, fluoroquinolonas y probablemente los
glucopéptidos, las mutantes resistentes pueden incrementar hasta 8 veces el valor de la CIM
original. En estos casos, la estrategia para evitar la selección de la mutante se basa en obtener una
concentración de antibiótico en el foco que supere al menos en 8-10 veces la CIM frente al
microorganismo causante de la infección (concentración que previene la mutante [CPM]). Para
alcanzar este objetivo es conveniente elegir el antibiótico dotado de mayor actividad intrínseca y
administrarlo en dosis altas. Si se prescribe un aminoglucósido, hay que administrarlo en dosis
única diaria y si se emplea una fluoroquinolona a menudo es necesario aumentar las dosis por
toma y/o reducir los intervalos de administración.
Hasta aquí nos hemos referido a la presión selectiva ejercida por el antibiótico sobre la población
bacteriana procedente de un solo microorganismo. Sin embargo, cuando se utiliza un antibiótico
en terapéutica, su efecto se manifiesta también sobre la flora polimicrobiana presente en la
superficie de las mucosas no estériles. En ellas, el antibiótico determina la selección, persistencia y
expansión de las cepas intrínsecamente resistentes. El enorme número de microorganismos
diferentes y su amplio rango de CIM hace inviables las soluciones aconsejadas anteriormente
consistentes en asociar dos o más antibióticos, aumentar la dosis del antibiótico y/o elegir
antibióticos con elevada actividad intrínseca. De hecho, en esta circunstancia, cuanto más
restringido sea el espectro del antibiótico empleado, menor será la “presión selectiva” ejercida
sobre la flora de las mucosas. Las reco mendaciones que son válidas para evitar la selección de
mutantes resistentes en el foco de la infección son a su vez las que más probabilidad tienen de
seleccionar flora resistente en la superficie de una mucosa. En esta circunstancia, la medida más
eficaz para evitar la selección de la cepa o mutante resistente es reducir en lo posible la duración
del tratamiento.
La adquisición de genes de resistencia procedentes de otras bacterias tiene lugar a través de
uno o más de los siguientes procesos:
a) transformación o captación de ADN libre presente en el medio externo,
b) transducción o transferencia de material genético de una bacteria a otra por medio de un
bacteriófago y
29

c) conjugación o transferencia por contacto directo entre dos bacterias. En este último caso el
elemento genético transferido es un plásmido. Otros elementos genéticos que pueden transportar
genes de resistencia son los transposones y los integrones.
III. Efectos secundarios del empleo de antibióticos
Los inconvenientes asociados al empleo de antibióticos pueden clasificarse en los 5 apartados
siguientes.
3.1. Efectos tóxicos
Se trata de efectos producidos directamente por el fármaco, y por tanto vinculados a su
concentración sérica. Las dosis altas, el deterioro de la función renal y, a menudo, la edad del
paciente se asocian a una mayor incidencia de toxicidad. En la tabla 2 se describen los efectos
tóxicos más frecuentes de las principales familias de antibióticos.
3.2. Reacciones idiosincrásicas: La intolerancia digestiva manifestada en forma de dolor ab-dominal,
náuseas o vómitos que puede observarse con la mayoría de antibacterianos es a menudo
una reacción idiosincrática. La anemia aplásica relacionada con el empleo de cloranfenicol es
asimismo de aparición imprevisible. Otra reacción que puede incluirse en este apartado es la
hemólisis asociada con la administración de una sulfonamida, cloranfenicol o nitrofurantoína a
pacientes que tienen un déficit de G6PD.
3.3. Reacciones por hipersensibilidad: Si bien es posible observar reacciones alérgicas con el em-pleo
de cualquier antibacteriano, éstas son particularmente frecuentes con el uso de las
penicilinas y las sulfonamidas. Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata
(primeras 72 horas), mediadas por la presencia de inmunoglobulinas E (IgE) dirigidas contra
metabolitos de la penicilina. Se manifiestan en forma de urticaria, edema angioneurótico y más
raramente broncospasmo o hipotensión. Las reacciones de hipersensibilidad tardía (a partir del
tercer día) mediadas por IgM o IgG pueden expresarse en forma de exantema morbiliforme
(especialmente con la ampicilina), eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, eritema
pigmentario fijo, enfermedad del suero, vasculitis, nefritis intersticial (especialmente con
meticilina), anemia hemolítica o fiebre. La administración de un beta-lactámico en dosis altas y
30

durante períodos prolongados puede producir leucopenia. Los enfermos que padecen una
mononucleosis y los que reciben alopurinol tienen un mayor riesgo de presentar exantema con el
empleo de las aminopenicilinas. En pacientes alérgicos a la penicilina se observa hipersensibilidad
cruzada con las cefaloporinas en menos del 3% de los casos.
Probablemente la incidencia es similar para los carbapenemes. El aztreonam puede
administrarse sin riesgo.Las tetraciclinas, las sulfamidas y algunas fluoroquinolonas se han
asociado a reacciones de fotosensibilidad. La administración de rifampicina de forma intermitente
(menos de tres veces por semana) puede originar la aparición de un cuadro seudogripal, que en
casos excepcionales se asocia a trombocitopenia, hemólisis, shock, necrosis tubular aguda e
insuficiencia renal. La complicación tiene probablemente una base inmunológica.
3.4. Efectos sobre la flora intestinal
Un efecto adverso potencialmente grave observado con el empleo de prácticamente todos los
antibacterianos, administrados tanto por vía oral como por vía intravenosa y con independencia
de la dosis, es el desarrollo de una colitis seudomembranosa. El proceso se debe a la acción de
cepas toxigénicas de C. difficile que colonizan el intestino de un pequeño porcentaje de la
población adulta y se ponen de manifiesto al desaparecer algunos componentes de la flora coló-nica
normal por efecto del tratamiento antibacteriano. Las manifestaciones clínicas pueden
presentarse incluso después de haber finalizado el tratamiento.
La desaparición de determinados componentes de la flora colónica puede alterar la circulación
enterohepática de algunos fármacos, como es el caso de los anticonceptivos orales (puede
disminuir su efecto) o de la digoxina (aumenta su actividad). Otra consecuencia del efecto del
tratamiento antibacteriano sobre la flora de las mucosas es la colonización por Candida,
enterococos, BGN no fermentadores y Staphylococcus coagulasa-negativa resistentes a la mayoría
de antibacterianos o S. aureus resistente a meticilina.
3.5. Interacciones con otros fármacos
Los preparados que contienen cationes divalentes y trivalentes (Ca, Mg, hierro [Fe], cinc [Zn] o
aluminio [Al]) como los antiácidos o el sucralfato, entre otros, reducen la absorción intestinal de
tetraciclinas, fluoroquinolonas y rifamicinas. Los aminoglucósidos y las penicilinas (especialmente
las carboxipenicilinas) pueden inactivarse mutuamente si se administran en el mismo suero.
31

Algunas quinolonas (ciprofloxacino), los macrólidos de anillo de 14 átomos y telitromicina,
disminuyen la actividad de las enzimas del citocromo p450, en tanto que las rifamicinas tienen un
fuerte efecto inductor de la actividad enzimática que se traduce en la aceleración del metabolismo
de muchos fármacos que utilizan esta vía metabólica para su eliminación. Las sulfonamidas
compiten con diversos fármacos (hipoglucemiantes orales, fenitoína, warfarina) por su unión con
la albúmina y aumentan su concentración sérica. El metronidazol y algunas cefalosporinas con el
radical metiltiotetrazol (cefamandol, cefmetazol) interfieren con el metabolismo del alcohol
(efecto “disulfiram”). Linezolid tiene un débil efecto inhibidor de la monoaminoxidasa (MAO).
EFECTOS TÓXICOS DE LAS PRINCIPALES FAMILIAS DE ANTIBIÓTICOS
Antibacteriano Efectos tóxicosAminoglucósidos
Nefrotoxicidad: Origina un aumento de la creatinina y
posible desarrollo de insuficiencia renal aguda a menudo
sin oliguria. Ototoxicidad: tanto auditiva como vestibular
(estreptomicina). Bloqueo neuromuscular
Beta-lactámicos Neurotoxicidad: en dosis altas pueden producir
encefalopatia, mioclonias, convulsiones (especialmente
con las penicilinas y el imipenem). Alteraciones de la
coagulación: las cefalosporinas con el radical
metiltiotetrazol (cefamandol, cefmetazol) pueden
interferir la síntesis de protrombina y otros factores
dependientes de la vitamina K. Disminución de la
agregación plaquetaria (ticarcilina). Gastrointestinales: la
ceftriaxona puede originar concreciones biliares y
excepcionalmente colecistitis
Daptomicina Toxicidad muscular: miopatía (músculo esquelético)
reversible al retirar el tratamiento. Neumonía
eosinofílica.
Glucopéptidos Síndrome del hombre rojo: durante la perfusión de
vancomicina, sobre todo si se hace de forma rápida
puede aparecer una erupción pruriginosa en el cuello y
32

parte alta del tronco a veces acompañada de
hipotensión; se debe a la liberación de histamina y se
evita disminuyendo la velocidad de la perfusión (no es
una reacción alérgica). Alteraciones hematológicas:
leucopenia, trombocitopenia. Nefrotoxicidad y
ototoxicidad si se emplean dosis altas o existe
insuficiencia renal previa
Macrólidos , Cetólidos Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal,
náuseas y vómitos, especialmente con la eritromicina (la
eritromicina se une a los receptores de la motilina).
Ototoxicidad: asociada al empleo de dosis altas.
Hepatotoxicidad: ictericia colestática, dolor abdominal,
fiebre (especialmente con el estolato de eritromicina y la
telitromicina). La eritromicina intravenosa puede causar
flebitis, prolongación del QT y taquicardia ventricular
polimórfica. Exacerbación de la miastenia gravis
(telitromicina)
Nitroimidazoles Alteraciones gastrointestinales: sabor metálico,
estomatitis, glositis. Neurotoxicidad: neuropatía
periférica sensitiva, encefalopatia, ataxia, convulsiones.
Interferencia con el metabolismo del alcohol (efecto
disulfiram)
Linezolid Alteraciones gastrointestinles: dolor abdominal, náuseas,
vómitos, diarrea. Hematológicas: trombocitopenia y
anemia (reversibles) con tratamientos de más de 15 días.
Neurotoxicidad: neuritis óptica. Acidosis láctica
Quinolonas Neurotoxicidad: nerviosismo, insomnio, inestabilidad,
temblores, convulsiones. Osteoarticulares: artralgias,
tendinitis, fracturas de tendones. Hepatotoxicidad.
Fotosensibilidad
33

Rifamicinas Hepatotoxicidad: aumento transitorio de las
transaminasas, excepcionalmente hepatitis. Tiñe las
secreciones de rojo.
Sulfonamidas Hepatotoxicidad: hepatitis. Nefrotoxicidad: debida a
cristaluria (puede observarse si se emplean dosis altas, la
diuresis es escasa y el pH de la orina es ácido).
Alteraciones hematológicas: agranulocitosis, anemia
aplásica, metahemoglobinemia. Fotosensibilidad}
Tetraciclinas Alteraciones gastrointestinales: náuseas, diarrea, úlcera
esofágica, pancreatitis. Alteraciones dentales y óseas:
cúmulo en zonas de crecimiento del hueso y en dientes
(pigmentación de los dientes en el niño).
Hepatotoxicidad: esteatosis hepática, especialmente si se
administran durante el embarazo o se utilizan dosis altas
por vía intravenosa. Nefrotoxicidad: aumento del BUN en
pacientes con insuficiencia renal (no se observa con
doxiciclina, minociclina o tigeciclina). Neurotoxicidad:
vértigo (minociclina), hipertensión craneal benigna.
Fotosensibilidad
IV. Parámetros farmacocinéticos de los antibióticos
34

35

En la tabla 3 se exponen las dosis, vías de administración, pico sérico, semivida de eliminación,
porcentaje de fijación proteica y vía de eliminación de los principales antibióticos. El paso de
cualquier antibiótico al líquido intersticial de los tejidos tiene lugar a través de los poros del
endotelio capilar. La única barrera a la difusión es la que impone el tamaño del poro. En estado de
equilibrio la concentración de antibiótico libre en el suero y el líquido intersticial es la misma. La
rapidez con que se alcanza el equilibrio depende de la relación entre el área de la superficie
vascularizada y el volumen del tejido. En la mayoría de los tejidos esta relación es muy favorable
(el valor de la superficie expresada en cm2 dividido por el volumen en ml es superior a 100) y el
equilibrio se alcanza en poco más de 10 min. En consecuencia, la concentración y persistencia del
antibiótico libre en el suero son medidas indirectas, muy aproximadas, de la concentración y
persistencia del antibiótico en el intersticio de todos los tejidos, con excepción de las meninges y
del globo ocular, que carecen de capilares fenestrados. La mayoría de las infecciones se
desarrollan en el espacio intersticial.
Los beta-lactámicos, glucopéptidos y aminoglucósidos apenas penetran en el citoplasma celular.
Su volumen de distribución es relativamente pequeño y está muy influido por la existencia de
edemas, del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y por otras causas de acumulación de
líquido en el tercer espacio. El aumento del volumen de distribución que se observa, casi
invariablemente, en el paciente séptico que se halla en situación crítica, determina que, tanto
vancomicina como los aminoglucósidos (cuando se administran en pautas tres dosis al día),
obtengan una concentración sérica sensiblemente inferior a la observada en población sana. A
menudo esta concentración es infraterapéutica. Macrólidos, lincosaminas, oxazolidinonas, fluo-roquinolonas,
rifamicinas y anfenicoles difunden bien al interior de las células y no sufren
variaciones importantes de concentración sérica en relación con los cambios de volumen
extracelular. La liposolubilidad y un grado bajo de ionización son asimismo factores que propician
la difusión intracelular.
Existe un conjunto de situaciones en las que la relación superficie vascularizada/volumen del tejido
es muy baja; en ellas se incluyen los abscesos, hematomas, coágulos de fibrina, tejido edematoso
o isquémico, luz bronquial, cavidades del oído medio y de los senos paranasales, globo ocular,
líquido cefalorraquídeo (LCR) y cavidades pleural, peritoneal y articular. La curva concentración-tiempo
del antibacteriano difiere en dos aspectos del trazado que se observa en el suero: a) el pico
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se retrasa varias horas respecto al sérico y es siempre inferior a éste y b) la semivida de elimi -
nación se alarga. En cierta medida, la difusión puede mejorar creando gradientes de concentración
elevados con el empleo de dosis altas, administradas en “bolus” por vía intravenosa,
preferentemente de antibióticos que tengan una baja fijación proteica.
A pesar de que muchos antibióticos se eliminan predominantemente por la orina, la mayoría
alcanzan una concentración biliar similar o superior a la sérica, excepto en el caso de los
aminoglucósidos, vancomicina, cloranfenicol, sulfamidas y polimixinas. Ningún antibacteriano pasa
a la bilis cuando la vía biliar esta obstruida.
V. Criterios para la elección de un antibiótico
El tratamiento antibiótico de una infección bacteriana, especialmente si la infección es grave, es
tanto más eficaz cuanto más pronto se inicia. En la inmensa mayoría de los casos el tratamiento
inicial debe elegirse empíricamente, según el/los microorganismos más probables de acuerdo con
la localización de la infección, la edad del paciente, la patología de base (y el posible tipo de
inmunodepresión), los antecedentes epidemiológicos y las pautas de tratamiento antibacteriano
que el pa-ciente haya recibido previamente. Ocasionalmente, el resultado de una tinción de Gram
o de una prueba rápida de detección de antígenos, puede orientarnos sobre la bacteria causal. El
resultado de los cultivos debe interpretarse con juicio clínico. En primer lugar ha de decidirse si el
microorganismo aislado es “valorable”. La decisión es especialmente importante si la muestra
procede de un líquido que habitualmente no es estéril. En segundo lugar, debe considerarse si el
microorganismo identificado es el único causante de la infección o se trata de un proceso
polimicrobiano.
El arsenal de antibacterianos disponible en la actualidad para muchos microorganismos es amplio.
A menudo existen varios antibióticos que desde el punto de vista de su actividad in vitro pueden
considerarse equivalentes. La elección debe basarse en:
1. Aspectos comunes a la decisión terapéutica de empleo de cualquier fármaco. Se incluyen en
este apartado la valoración de los efectos secundarios del fármaco, el coste del tratamiento y
aspectos en relación con el paciente (función renal y hepática, antecedentes de hipersensibilidad,
embarazo o lactancia). Estas consideraciones son obvias y no requieren mayores comentarios.
37

2. Un segundo punto a tener en cuenta es la localización de la infección. Específicamente debe
plantearse si la infección es extracelular o intracelular y si asienta en una estructura con cociente
superficie vascularizada/volumen de tejido bajo o en tejidos con endotelio no fenestrado.
3. Ha de considerarse si existe población bacteriana de erradicación “difícil”, como sucede en
infecciones que cursan con la formación de biopelículas.
4. Ha de considerarse la elección del antibiótico que ofrezca mayor probabilidad de alcanzar el
parámetro farmacodinámico óptimo asociado a eficacia clínica.
La actividad bactericida o bacteriostática de los antibióticos, en la mayoría de las situaciones no
influye en su elección, porque no hay evidencias de que tenga importancia clínica salvo,
posiblemente, en casos de endocarditis o meningitis
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ANTIMICOTICOS
El concepto de agente antifúngico o antimicótico engloba cualquier sustancia capaz de producir
una alteración tal de las estructuras de una célula fúngica que consiga inhibir su desarrollo,
alterando su viabilidad o capacidad de supervivencia, bien directa o indirectamente.
Para conocer mejor el mecanismo de acción de estos fármacos, es preciso conocer aspectos
escenciales de la estructura de la pared y la membrana celular de la célula fúngica:
 Pared Celular Fúngica: Esta compuesta básicamente de polisacáridos y proteínas, siendo el
Glucano el más importante representando el 50-60% de esta estructura. La pared celular
tiene efectos profundos en el crecimiento y la morfología de la célula fúngica, pudiendo
causar la muerte celular por lisis, y dado el papel vital que la pared celular juega en la
fisiología de la célula fúngica, puede considerarse el talón de Aquiles de los hongos y por
tanto, una diana muy importante para la acción de los fármacos antifúngicos.
 Membrana Celular Fúngica: Tanto la de la célula humana como la de los hongos, desempeña
una importante función en la división celular y en el metabolismo. Las complejas partículas
lipídicas llamadas esterolatos, son aproximadamente el 25 % de la membrana celular. En las
células de los mamíferos el colesterol es el esterol que predomina y en las células fúngicas el
primario es el ergosterol. La diferencia del contenido de esteroles ha sido explotada como
blanco de acción en los medicamentos antifúngicos. Dentro de ellos se tiene a los polienos,
azoles y alilaminas.
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS
Las micosis se han dividido por costumbre en dos clases: micosis superficiales o mucocutáneas,
que sólo involucran piel siendo las más frecuentes en la práctica médica, y micosis profundas o
sistémicas. Así también era costumbre dividir los antimicóticos en los que tienen actividad
sistémica y los de aplicación local, aunque esta división se ha vuelto algo arbitraria, puesto que
algunos de administración sistémica se usan para micosis superficiales; otros pueden usarse tanto
en forma local como sistémica, etc; por lo tanto, la tendencia actual es clasificarlos según el sitio
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en donde actúen y su mecanismo de acción: sobre la membrana celular del hongo, sobre la pared
celular del hongo y sobre el núcleo celular del hongo.
Mecanismo de Acción: La gran similitud entre las células mamíferas y fúngicas resulta un
problema a la hora de diseñar la molécula antifúngica, pues esta debe ser selectiva de la célula
patógena y no de la célula humana sana. Los agentes antifúngicos comúnmente son utilizados
ante infecciones de las mucosas de las cuales una de cuatro están relacionadas con hongos
patógenos. El mecanismo de acción de los medicamentos que inhiben el crecimiento de hongos,
depende del lugar en el que actúen, lo cual está relacionado con la estructura química del
antifúngico.
Sobre la Membrana Celular del Hongo
 Polienos: Los medicamentos que se encuentran en este grupo, se unen al ergosterol presente
en la membrana celular fúngica, donde se forman poros que alteran la permeabilidad de la
membrana lo que permite una pérdida de proteínas, glúcidos y cationes monovalentes y
divalentes, causas de la muerte celular .
 Azoles: Estos inhiben a la citocromo P-450-3-A de la célula fúngica, a través de la inactivación
de la enzima C-14-a-dimetilasa, con lo cual se interrumpe la síntesis del ergosterol en la
membrana celular. Debido a la falta de ergosterol se comienzan a acumular esteroles tóxicos
intermedios, aumenta la permeabilidad de la membrana y se interrumpe el crecimiento del
hongo.
 Alilaminas: Trabajan de forma similar a los azoles, conceptualmente ellas inhiben la síntesis
del ergosterol. Sin embargo, este grupo actúa en un paso temprano de la síntesis del
ergosterol. Las alilaminas inhiben a la enzima escualeno epoxidasa, de esta forma disminuye
la concentración de ergosterol, aumentan los niveles de escualeno, aumenta la permeabilidad
de la membrana celular, se interrumpe la organización celular y disminuye el crecimiento del
hongo.
Sobre la Pared Celular del Hongo
 Lipopéptidos: Lo hacen inhibiendo la síntesis de los glucanos a través de la inactivación de la
enzima 1,3-beta-glucano sintetasa. La falta de glucanos en la pared celular la vuelve débil e
incapaz de soportar el estrés osmótico, por lo que muere.
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Sobre el Núcleo Celular del Hongo
 Antimetabolitos: Un clásico antimetabolito es la fluocitosina o 5-fluorocitosina. Este fármaco
es transportado por la citosina permeasa en el citoplasma de la célula fúngica, donde se
convierte en 5-fluorouracil (5-FU) por la citosina diaminasa. El 5-FU es fosforilado e
incorporado dentro del RNA convirtiéndose en el dexosinucleotido, el cual inhibe a la
timidilato sintetasa y de esta forma impide la síntesis de proteínas de la célula. También
inhibe la síntesis de la proteína fúngica, reemplazando el uracil con 5-FU en el ARN fúngino.
 Agentes misceláneos: En esta clase se encuentra el griseofulvina, el cual inhibe la mitosis, al
destruir el huso mitótico, necesario para efectuar la división celular.
De manera general, la clasificación se realiza según criterios convencionales que atienden a su
estructura en: polienos, azoles, alilaminas, entre otros; de acuerdo con su origen en sustancias
producidas por organismos vivos o derivados de síntesis química; de acuerdo con su espectro de
acción en: amplio o restringido y de acuerdo con el sitio de acción.
Clasificación de los antifúngicos por su estructura:
Polienos Nistatina, natamicina, anfotericina B
Azoles Imidazol: miconazol, clotrimazol
Triazoles: fluconazol, itraconazol, ketoconazol
Triazoles de segunda generación: voriconazol, ravuconazol, posaconazol
Alilaminas Terbinafina, naftifina
Lipopéptidos Papulacandinas
Triterpenos glicosilados
Equinocandinas: caspofungina, anidulofungina, micafungina
Pirimidinas
fluoradas
Flucitosina
Otros Yoduro de potasio, ciclopirox, tolnaftato, griseofulvin
Clasificacion de los Antimicoticos según el Mecanismo de Accion:
Clase Mecanismo de acción Droga
Alilamina Inhibe la escualeno epoxidasa Terbinafine
Azoles Inhiben la síntesis del ergosterol Keto, fluco, itra y voriconazol
Equinocandin Inhibe la síntesis del 1,3b glucan Caspofungin
Analogo de
Inhibe la síntesis del DNA Flucitosina
nucleotidos
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Polienos Se unen al ergosterol y forman poros Anfotericina B
Nistatina
ANTIMICOTICOS SISTEMICOS
Dentro de los cuales se encuentran los de acción sistémica: Anfotericina B, Imidazoles
(Ketoconazol) y Triazoles (Fluconazol, Itraconazol), Equinocandinas (Caspofungina); y los de acción
mucocutanea: Griseofulvina y Terbinafina.
 ANFOTERICINA B
Farmacocinética: Se absorbe poco por vía gastrointestinal (5%) por ello se utiliza vía EV. Se une un
90% a proteínas, especialmente lipoproteína. Se excreta lentamente de 2 a 5 % por orina, 15 % por
bilis. Alcanza altas concentraciones en el hígado y bazo, y menores concentraciones en riñón y
pulmón. Su concentración en pleura inflamada, peritoneo, líquido sinovial y humor acuoso son de
dos tercios las plasmáticas. Penetra poco al Líquido Cefalorraquídeo (2%), aumentando un poco
con las meninges inflamadas. Debido a su alta unión a tejidos, tiene una vida media de eliminación
de cerca de 15 días. Atraviesa placenta pudiendo causar insuficiencia renal transitoria en el feto.
Farmacodinamia: Depende de su capacidad para unirse a las moléculas de esteroles,
fundamentalmente al ergosterol presente en la membrana celular del hongo (lo que le da cierta
especificidad por este tipo de célula), originando la formación de poros o canales con el resultante
aumento de la permeabilidad de la membrana, permitiendo la pérdida de pequeñas moléculas
(protones, cationes monovalentes).
Uso Terapeutico: Es la droga de elección en candidiasis profunda, coccidioidosis diseminada y
meníngea, paracoccidioidosis, criptococosis pulmonar y meníngea, histoplasmosis diseminada,
blastomicosis, aspergilosis invasiva, esporotricosis extracutanea, y mucormicosis. Tiene actividad
limitada contra protozoarios tales como Leishmania braziliensis y Naegleria fowleri. Carece de
actividad antibacterial. No es útil contra dermatofitos (Mycrosporum, Epidermophytun y
Trichophyton). Usos terapéuticos: La dosis usual de Anfotericina B es de 0,5 a 0,6 mg/kg,
administrado en glucosa al 5% durante 4 horas. El frasco de infusión debe ser protegida de la luz.
IMIDAZOLES Y TRIAZOLES
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Se consideran juntos porque comparten el mismo espectro antimicótico y el mismo mecanismo de
acción, salvo algunas diferencias. Los triazoles (Fluconazol, Itraconazol) tienen un metabolismo
más lento y tienen un menor efecto sobre la síntesis humana de esteroles comparado con los
imidazoles (Ketoconazol). Los imidazoles se usan menos por su limitado espectro, su escasa
biodisponibilidad y mayor posibilidad de aparición de efectos adversos.
Como grupo tiene acción sobre: Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Blastomyces
dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis y Dermatofitos; pero tienen actividad
intermedia contra el Aspergillus sp.
Farmacodinamia: De manera general consiste en alterar la biosíntesis del Ergosterol de la
membrana citoplásmica alterando la permeabilidad de la misma, por medio de la inhibición de la
14-a-dimetilasa, con la resultante acumulación de 14-a-metilesteroles. Estos metilesteroles
lesionan la membrana y la función de ciertos sistemas enzimáticos tales como ATPasa y enzimas
del sistema de transporte de electrones, inhibiendo el crecimiento del hongo. Las acciones
fungicidas requieren concentraciones muy elevadas, por este motivo si la terapéutica a dosis
fungistáticas no se administra por un tiempo suficiente, pueden aparecer recaídas.
 KETOCONAZOL
Farmacocinética: Se administra por vía oral, con absorción variable según el individuo. Necesita
de un ambiente ácido para su disolución, afectándose su biodisponibilidad con el uso de
agentes que afectan el pH gástrico (Bloqueadores H2, Antiácidos, etc.). Su vida media se
incrementa con la dosis, pudiendo ser hasta 7-8 horas. Es metabolizado extensamente. En la
sangre, el 84 % se encuentra unido a proteínas, 15 % a eritrocitos, y 1 % libre. Llega
eficientemente a los queratinocitos, su concentración vaginal se aproxima a la del plasma, y su
concentración en L.C.R es 1 % la del plasma. Se encuentra disponible en forma oral y tópica. No
se administra por vía parenteral.
Usos Terapéuticos: Debido a que no es posible la administración parenteral y su
biodisponibilidad por vía oral no es confiable, su eficacia es pobre en pacientes
inmunocomprometidos y en meningitis. En muchos de sus usos ha sido desplazado por el
Itraconazol, debido a la mayor biodisponibilidad, mayor efectividad y menor toxicidad de este
último. Es efectivo en blastomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis,
paracoccidioidomicosis, dermatofitosis, candidiasis mucocutanea (oral, esofágica y
vulvovaginal).
43

 ITRACONAZOL
Farmacocinética: Su absorción por vía oral puede verse afectada por el pH gástrico, pero no en
la misma medida que Ketoconazol. Se une en más de un 90% a las proteínas séricas, con amplia
unión a proteínas de tejidos. Se metaboliza en el hígado originando un metabolito activo
(hidroxitraconazol). Ni el Itraconazol, ni su metabolito penetran el L.C.R.. El estado estacionario
se alcanza en varios dias, por lo que la dosis de carga se da en tres días. La vida media de
estado estacionario es aproximadamente 30 horas. En cápsulas se absorbe mejor con las
comidas y la solución oral es mejor en ayunas, logrando esta última concentraciones de 150%
más que con las cápsulas.
Usos Terapéuticos: Tiene menos efectos adversos y un mayor espectro de actividad que el
Ketoconazol. Es de elección en casos de Histoplasmosis no meníngea, Blastomicosis,
Coccidioidomicosis, Paracoccidiodomicosis y Aspergilosis (es fungistático sobre este último
hongo). A diferencia del Ketoconazol y Fluconazol tiene actividad sobre el Sporothrix schenckii,
siendo utilizado en esporotricosis cutánea en pacientes incapaces de tolerar los ioduros. Puede
utilizarse en candidiasis esofágica, vaginal, onicomicosis, dermatofitosis resistente a
Griseofulvina, y tiña versicolor.
 FLUCONAZOL
Farmacocinética: Se encuentra como tabletas para administración oral y soluciones de infusión
intravenosa. Se absorbe casi completamente del tracto gastrointestinal, y su biodisponibilidad
no se ve afectada por alimentos a acidez gástrica. Se elimina en un 90% por vía renal, con una
vida media de eliminación de 25 a 30 horas. Difunde a los líquidos corporales incluyendo saliva
y esputo, las concentraciones en L.C.R son de un 50 a un 90% las del plasma.
Usos Terapéuticos: Es la droga de elección para meningitis por Coccidioides; en otras formas
de coccidioidiosis su eficacia es comparable al Itraconazol. Tiene actividad contra: Candidiasis
orofaríngea, esofágica, vaginal, y Candidiasis profunda en pacientes con neutropenia severa;
también contra Histoplasmosis, Esporotricosis y Dermatofitosis. NO tiene actividad sobre
Aspergillus
 CASPOFUNGINA
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Farmacocinética: Equinocandina que solo es disponible para uso por vía EV en infusión. No se
absorbe vía oral. Su vida media es de 9-11 horas y es de metabolismo hepático. No induce el
citocromo.
Uso Terapeutico: En candidiasis esofagica resistente a fluconazol. Aspergilosis invasiva refractaria
a Itraconazol o Anfotericina. Se ha descrito una posible sinergia entre Anfotericina B y
Caspofungina, ya que anfotericina necesita atravesar la pared celular de la célula micótica para
poder actuar.
 GRISEOFULVINA
Farmacocinética: Su administración es oral, incrementándose su absorción con alimentos de alto
contenido en grasas. Los barbitúricos disminuyen la absorción del tracto gastrointestinal. Su vida
media es de 1 día. La droga se deposita en las células precursoras de queratina. Se detecta en el
estrato corneo de la piel a las 4-8 horas después de su administración oral.
Farmacodinamia: Inhibe la mitosis del hongo, debido a que interactúa con los microtúbulos
polimerizados interrumpiendo los husos mitóticos.
Usos terapéuticos: Es fungistático. En enfermedad micótica de la piel, cabello y uñas debido a
Microsporum (canis, audouini), Trichophyton (schoenleinii, verrucosum, rubrum,
mentagrophytes), Epidermophyton (floccosum). No es efectiva en micosis subcutánea o profunda.
No debe usarse en infecciones que responden a terapia con agentes tópicos, ya que a altas dosis
son carcinogénicas y teratogénicas en animales de laboratorio.
 TERBINAFINA
Farmacocinética: Alilamina sintetica de buena absorción por vía VO, metabolismo de 1er paso en
hígado (40%). Se une al 99% de las proteínas plasmaticas. Se acumula en piel, uñas, grasa y
queratina. Su vida media inicial es de 12h, al final es de 200-400h. Se excreta por vía renal en
forma de metabolitos inactivos. Contraindicado en insuficiencia hepática o renal (se acumula).
Farmacodinamia: Inhibe la epoxidasa de escualeno, bloqueando la sintesis de ergosterol
Uso Terapeutico: Oral o tópica en Onicomicosis por dermatofitos, tiñas en otras partes del cuerpo,
pitiriasis versicolor. Se da en dosis de 250 mg/día por 12 semanas.
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ANTIMICÓTICOS DE USO TÓPICO
Se utilizan en infecciones micóticas confinadas al estrato corneo de la piel, la mucosa escamosa ó
la cornea. No son útiles en micosis de la uñas (Onicomicosis) y cabello (Tinea capitis), y no tienen
lugar en el tratamiento de micosis subcutáneas tales como la esporotricosis y cromomicosis.
 IMIDAZOLES Y TRIAZOLES TÓPICOS
Vienen en presentaciones para uso cutáneo (útiles en Tinea corporis, pedis, cruris, versicolor, y
Candidiasis cutánea), vaginal (de elección para candidiasis vaginal) y oral. Dichas preparaciones
Entre estos tenemos: Clotrimazol, Econazol, Miconazol, Terconazol, Butoconazol, Tioconazol,
Oxiconazol o Suconazol.
 POLIÉNICOS: NISTATINA
Es estructuralmente similar a la Anfotericina B, y posee el mismo mecanismo de acción, es más
tóxica, y no se usa en forma sistémica. No se absorbe por el tracto gastrointestinal, piel ó vaginal.
Solo es útil en casos de Candidiasis administrada por vía oral o en forma tópica, de aplicación
cutánea, vaginal o para ingestión.
 OTROS ANTIMICÓTICOS TÓPICOS
Anfotericina B Tópica: Solo para candidiasis cutánea y mucocutanea.
Ácido Benzoico y Salicílico: Se usan fundamentalmente en el tratamiento de la Tinea pedis. El
ácido benzoico es solo fungistático, por lo que se combina con el salicílico para favorecer la
descamación de estrato corneo. Se necesitan varias semanas ó meses de tratamiento.
Ioduro de Potasio: Una solución conteniendo 1 mg/ml se utiliza para el tratamiento de la
esporotricosis cutánea, la terapia debe ser de al menos 6 semanas. El efecto adverso más común
incluye el crecimiento de las glándulas salivales y lacrimales y una erupción acneiforme.
Naftifina: inhibe la escualeno epoxidasa. Fungicida para tiña y candida. Presentación tópica:
crema, gel. Prurito y dermatitis
Butenafina: Tipo terbinafina. Uso en candida y tiñas.
Ciclopirox: Candida y tiñas. Uso tópico, piel y uñas. No se absorbe.
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Haloprogin: Fungicida contra Candida y tiñas. Uso tópico en tiña de los pies. Puede producir rash,
prurito, ardor, maceracion y sensibilizacion. Se absorbe poco.
Tolnaftato: Tiñas. No candida. Gel, talco, crema, aerosol, etc. Prurito.
ANTIVIRALES
Actualmente se dispone de fármacos antivirales de probada eficacia terapéutica y profiláctica para
varias infecciones virales comunes y algunas potencialmente mortales. Además, continúa la
búsqueda de nuevos fármacos antivirales y nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de
las enfermedades virales.
Se pueden clasificar en tres grandes grupos a los agentes quimioterapicos activos frente a los
virus:
· Fármacos Viricidas: fármacos que directamente inactivan los virus intactos.
o Detergentes.
o Disolventes organicos: eter, cloroformo.
o Luz ultravioleta.
o Podofilinas, las cuales destruyen ademas tejidos del huesped.
· Farmacos Antivirales: farmacos que inhiben procesos especificos del virus, como la union
a la celula, la decapsidacion del genoma viral o el ensamblaje de los nuevos virus, o,
preferentemente, inhiben la sintesis macromolecular dirigida por el virus.
· Farmacos Inmunomodulares: comprenden los que reemplazan las respuestas
inmunitarias deficientes del huesped y los que favorecen a los endogenos.
En este seminario hablaremos acerca de los fármacos antivirales, los que se pueden clasificar
atendiendo a su estructura química. Así, podemos distinguir y clasificarlos en:
 Análogos de Nucleósidos: Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir y famciclovir, Ganciclovir,
Vidarabina, Cidofovir
 Aminas Tricíclicas: Amantadina Rimantadina
 Análogos de Pirofosfatos: Foscarnet
 Análogos de Ácido Siálico: Zanamivir y oseltamivir
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ACICLOVIR
Es un análogo acíclico del nucleótido natural 2’desoxiguanosina. Posee una potente acción
antiviral frente a muchos virus herpes1. Su actividad se manifiesta únicamente en virus en fase de
replicación, no así cuando se encuentran en fase de latencia viral. El aciclovir sufre una primera
fosforilación producida por la timidín-cinasa (TK) viral cuya afinidad por el aciclovir es de
aproximadamente 250 veces mayor que la que presentan la TK de la célula huésped. Esta afinidad
selectiva da lugar a la activación y concentración de aciclovir en las células infectadas por el virus,
mientras que en las células no infectadas esta activación es muy lenta2. Una vez que el aciclovir es
convertido en aciclovir monofosfato por la TK, las enzimas celulares son las encargadas de
convertirlo en aciclovir trifosfato que es la forma activa. El aciclovir trifosfato es capaz de inhibir la
replicación viral por tres vías:
1. Inhibición no competitiva de la ADN polimerasa viral.
2. Inhibición competitiva de la ADN polimerasa viral por competencia con la desoxiguanosina
trifosfato, bloqueando de este modo la elongación de la cadena de ADN viral.
3. Actuando como terminador de cadena al incorporarse al ADN viral.
Farmacocinética: Su biodisponibilidad oral es del 22%, alcanzando el nivel plasmático máximo a las
1,5 horas. Se distribuye ampliamente por los tejidos y fluidos orgánicos, registrándose elevadas
concentraciones en riñones, pulmones, corazón, hígado, cerebro, vagina y saliva. Difunde bien a
través de la barrera hematoencefálica. Se une en un 15% a las proteínas plasmáticas y se elimina
mayoritariamente por la orina, fundamentalmente en la forma no alterada. Su semivida de
eliminación es de 3 horas (20 horas en pacientes con insuficiencia renal grave). El 60% de la dosis
es eliminable mediante hemodiálisis. En pacientes con la función renal alterada es necesario
reducir la dosis.
Uso Terapéutico: Es el tratamiento de elección en infecciones por el VHS y por el VVZ en pacientes
inmunocomprometidos, y por el VVZ en pacientes inmunocompetentes. Se emplea como
tratamiento tópico del herpes simple de piel y mucosas, incluida la vaginal. Sólo es eficaz si se
comienza el tratamiento al inicio de la infección. También está indicado en la profilaxis del herpes
en pacientes en tratamiento con quimioterapia post-transplante que son seropositivos para VHS.
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