Estos estudios muestran los beneficios de la quimiorradioterapia concurrente frente a la radioterapia sola en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado, incluyendo mejor sobrevida libre de progresión, sobrevida global y control local. Aunque dos ciclos de quimioterapia concurrente con cisplatino parecen ser suficientes, un ciclo solo es inferior. La quimiorradioterapia también permite la preservación de órganos funcionales como la laringe.

1. QuimioRadioterapia en Cáncer
Cabeza y Cuello
Dr. Daniel Agüero V
Residente Oncología Medica
Julio 2017

2. Introducción
• La terapia local definitiva Cx y RDT es el componente clave del
tratamiento inicial del cáncer de cabeza y cuello de células
escamosas localmente avanzado pero asociada con altas tasas de
recurrencia locorregional y a distancia con morbilidad considerable
• Para mejorar las tasas de curación y funcionales, la quimioterapia
se ha integrado en varios enfoques, tanto para pacientes resecable
y no.
• La Terapia Combinada de preservación de órganos funcionales
incluyen:
- Neoadyuvancia
- Quimiorradioterapia concurrente
- Quimiorradioterapia secuencial

3. Quimioradioterapia Adyuvante

4. - Cirugía + RDT:
• Elevada Tasa de Recurrencia
• SLE a 5 años: 20 a 30%
• Recurrencia Local :60%, Ganglionar.
• Recurrencia a Distancia: 20%
• Por ello, la Quimioterapia, administrada en diferentes
secuencias y combinaciones ha demostrado:
– Reducción de las Recaídas
– Aumento de la Sobrevida
– Incremento en la Tasa de Preservación de Órganos
• en pacientes con CCC localmente avanzado Resecable

5. 2 estudios:
EORTC y el RTOG emplean Cisplatino a dosis de:
100 mg/m2 los días 1, 22 y 43 de RDT
mostrando beneficios significativos a favor del
tratamiento adyuvante combinado.

6. N Eng J Med 2004; 350: 1945-1952
EORTC 22931
334 pts, HNSCC
stage III/IV
XRT
Cisplatin + XRT
Cisplatin 100mg/m2, D1, D22, D43
XRT 54Gy/27fx, Boost 12Gy/6fx
Surgery
Surgery
Margin
Perineural
invasion
Extracapsular
spread
Vascular
embolism
Positive 28% 13% 57% 20%
Negative 71% 85% 43% 80%
Unknown 1% 2%
Oral cavity 26%
Oropharynx 30%
Hypopharynx 20%
Larynx 22%
Unknown 1%
pT3/T4 + any N
pT1/T2 + N2/N3
pT1/T2 + N0/N1 + unfavorable patho

7. 5yr PFS 5yr OS LRR Dist Mets
CCRT 47% 53% 18% 21%
RT 36% 40% 31% 25%
p value 0.04 0.02 0.007 0.61
Acute
mucosa
reaction
Mucosa
fibrosis
Xerostomia
Severe
leukopenia
CCRT 41% 10% 14% 16%
RT 21% 5% 20% -
p value 0.001
C/T on time
without delay
1st 88%
2nd 66%
3rd 49%
N Eng J Med 2004; 350: 1945-1952
EORTC 22931

8. RTOG 9501
459 pts, HNSCC,
high risk of
recurrence
XRT
Cisplatin + XRT
Cisplatin 100mg/m2, D1, D22, D43
XRT 60Gy/30fx, Boost 6Gy/3fx
Surgery
Surgery
Positive margin 17%
LN>2 or
extracapsular
extension
83%
Oral cavity 27%
Oropharynx 42%
Hypopharynx 10%
Larynx 21%
N Eng J Med 2004; 350: 1937-1944

9. DFS OS LRR
Dist Mets
as 1st event
CCRT 40% 52.5% 19% 23%
RT 30% 45% 30% 20%
p value 0.01 0.19 0.01 0.46
N Eng J Med 2004; 350: 1937-1944
45.9 months follow-up time
Acute adverse effect Late adverse effect
CCRT 77% 21%
RT 34% 17%
p value 0.001 0.29
hematological,
mucosa,
GI tract
RTOG 9501

10. SOBREVIDA GLOBAL

11. Overall Survival for Patients WITHOUT Positive Margin and/or ECE
Bernier, Cooper. Head Neck 2005;27:843

12. Bernier, Cooper. Head Neck 2005;27:843
Overall Survival for Patients WITH Positive Margin and/or ECE
5 yr Follow up Data

13. Long term followup of RTOG 9501
Patients with Positive Margin and/or ECE
Cooper et al. IJROBP 2012
10 yr Follow up Data

14. El análisis conjunto de estos estudios resultó en beneficios en Sobrevida con QTRT en
Localmente Avanzado Estadios III y IV que hayan sido sometidos a tratamiento
Quirúrgico de Alto Riesgo: Afectación de Márgenes e Invasión Extracapsular Ganglionar

15. Quimioradioterapia y Preservación de
órganos:

16. 100 pts, HNSCC
stage III/IV
Resecables
RT alone
CCRT
RT: 66-72Gy, conventional, 1.8-2Gy/fx
5yr OS RFS
Dist. Mets-
free survival
OS with primary
site preserve
Local control
without resection
RT 48% 51% 75% 34% 45%
CCRT 50% 62% 84% 42% 77%
p value 0.55 0.04 0.09 0.004 <0.001
Oral cavity 4%
Oropharynx 44%
Hypopharynx 16%
Larynx 36%
Aldelstein DJ et al
Cancer 2000; 88: 876-883
Cisplatin: 20mg/m2/d
5FU: 1000mg/m2/d
Infusion,
D1-D4
D22-D25
Primary site resection +/- neck dissection
Residual dz
or recurrence
Survival benefit from better local control

17. Dada la gran proporción de pacientes con Cáncer de
orofaringe en este ensayo la estrategia de tratamiento
con QTRT con Intención de Preservar órgano apoya su
uso en esta localización

18. New England Journal of Medicine 2003; 349: 2091-2098
RTOG 91-11
518 pts,
laryngeal SCC
III/IV
Surgery +/- RT
QMTi
C/T x 2
Cisplatin 100mg/m2, D1
5FU 1000mg/m2/d x 5d
q3w
CCRT
RT
CCRT:
RT 7000cGy/35fx
Cisplatin 100mg/m2, q3w
C/T x 1
Residual
disease
Poor
respond
5yr DFS OS
Intact
larynx
LR
control
Distant
mets
A: RT 27% ✗ 56% 70% 56% 22%✗
B: CCRT 36% 54% 88%✓ 78%✓ 12%
C: C/TRT 38% 55% 75% 61% 15%
p
0.02(C v A)
0.006(B v A) NS
0.005(B v C)
0.001(B v A)
0.004(B v C)
0.001(B v A)
0.03(B v A)
RT alone
Speech/swallow :
similar
T2 12%
T3 78%
T4 10%
Supraglottis 69%
Glottis 31%

19. En pacientes con Cáncer de laringe, la Quimioradioterapia con cisplatino es Superior
a la Quimioterapia de inducción o Radioterapia sola para la Conservación Laríngea y
el Control Locorregional.

20. Muertes por Cáncer Muertes no causadas por Cáncer

21. En Resumen:

22. Tomados en su conjunto, todos estos estudios justifican el uso de
Quimioterapia de Inducción seguida de RDT en Preservación de
órganos, siendo el tratamiento de Elección frente a
Radioquimioterapia, especialmente cuando se utiliza esquemas de
Inducción con TPF.

23. CCC Localmente Avanzado:

24. Conceptos:
Irresecabilidad:
- Concepto depende de Muchos Factores.
- Aquel tumor que presente una gran extensión local o ganglionar que obligue a
realizar una importante mutilación y con una tasa de curación inferior a un 40%
con el tratamiento quirúrgico
También se considera en Función de la Localización Anatómica:
Criterios Irresecabilidad en CCC Localmente Avanzado
Cavidad Oral T4 ó T3 con zonas de Displasia
Orofaringe T4 ó T Afectación Extensa de Base de Lengua
Hipofaringe T4 ó T3 Próximos al Plano Vertebral
Laringe Tumores con Extensión Extralarígea
Afectación Ganglionar N2 con Adenopatias Fijas a Estructuras Vasculares y Nn .
N2 Bilateral Extensa

25. - Criterios Anatómicos:
- Presencia de invasión vascular, invasión de la fascia prevertebral, invasión
mediastínica e invasión de la base del cráneo.
- Criterios Técnicos: cuando el equipo quirúrgico prevea la imposibilidad de lograr
una exéresis completa del tumor con márgenes adecuados éste deberá
considerarse irresecable.
- Inoperable:
- Englobaría también a aquellos en los que se sospeche una baja tasa de curabilidad
quirúrgica, y que las secuelas funcionales y/o estéticas derivadas del tratamiento
quirúrgico no sean aceptables o exista una contraindicación médica para la cirugía.
CCC Localmente Avanzado
Conceptos:

26. - 24 nuevos ensayos.
- La mayoría QTRT.
- El riesgo de muerte fue de 0,88 (p < 0,0001)
- Beneficio absoluto para la quimioterapia de 4,5% a los 5 años,
2009

27. - Hay significación estadística (p < 0,0001) entre el tiempo de la quimioterapia (de
inducción o concomitante) y el tratamiento.
- Por lo tanto, el beneficio de la Quimiorradioterapia Concomitante es MAYOR que el de la
quimioterapia de inducción aunque cabe resaltar que ninguno de los esquemas de
quimioterapia de inducción contenía taxanos
HR:0.81 HR:0.96
HR:1.06

28. - La reducción de mortalidad con QT-RT concomitante a 5 años es del 8% (HR: 0.81; p
<0.0001).
- Si se restringe el análisis a los pacientes tratados con CDDP y radioterapia el beneficio
absoluto se eleva al 11%.
- Este beneficio es independiente de las localizaciones tumorales, estadios III o IV y tipo
de RDT

29. 2011

30. ¿Cuál es la Dosis en QMRT?

31. ↵

32. CDDP
PF

33. Los contra de Intergroup 0126:
- Falta de cumplimiento QMTRDT
- Aumento de toxicidad tanto aguda como tardía.
- Casos de muertes tempranas asociadas a este régimen
- Uso de fraccionamiento alterado con una duración más corta de la RT
- Además:
Protocolo es difícil de administrar en la práctica.
Por otra parte, no está claro si el beneficio de supervivencia se
limita sólo a los pacientes que son capaces de recibir los 3 ciclos
de QT o si está igualmente extendido a todos los pacientes
tratados, independiente de la dosis de cisplatino real recibida.

34. Concurrent Chemoradiotherapy
RTOG 0129: A Phase III Trial Comparing Acerbated
Therapy to Standard Radiotherapy
R
A
N
D
O
M
IZ
E P: 100 mg/m2
XRT
XRT
P: 100 mg/m2
Trial Completed Accrual in 6/05
Ang et al, 2010.
743 Patients
Randomized
3
2

35. RTOG 0129: Outcome End Points
Primary Endpoint
Ang et al, 2010.
SIMILAR ENTRE 2 y 3 CICLOS

36. RTOG 0129: Secondary Analyses
Multivariate Analysis With Therapy Variables
Parameters HR (95% CI)
OS PF Survival LR Relapse Distant
Metastasis
HPV (ISH- vs. ISH+) 2.7 (1.90–3.92) 2.3 (1.68–3.08) 2.6 (1.72–3.84) 2.0 (1.19–3.49)
Smoking (> 10 vs. ≤ 10 PY) 1.8 (1.28–2.65) 2.0 (1.43–2.74) 2.0 (1.34–3.08) 1.6 (0.94–2.85)
T-Stage (T4 vs. T2-3) 1.6 (1.23–2.08) 1.3 (1.00–1.62) 1.4 (1.07–1.95) 1.0 (0.60–1.56)
N-Stage (N2b-3 vs. N0-2a) 1.6 (1.20–2.02) 1.5 (1.20–1.92) 1.3 (0.98–1.77) 2.2 (1.37–3.46)
Zubrod PS (1 vs. 0) 1.6 (1.21–2.03) 1.6 (1.25–1.99) 1.6 (1.20–2.17) 1.4 (0.92–2.19)
Cisplatin Cycles (1 vs. 3) 2.1 (1.35–3.32) 1.8 (1.19–2.82) 1.9 (1.07–3.34) 1.5 (0.67–3.41)
Cisplatin Cycles (2 vs. 3) 1.2 (0.84–1.59) 1.3 (0.98–1.76) 1.7 (1.20–2.54) 1.0 (0.57–1.66)
RT Dose (64-76 Gy, cont.) 1.08 (0.99–1.19) 1.03 (0.94–1.12) 1.02 (0.92–1.14) 1.04 (0.88–1.23)
RT Wks (7 vs. 6) 1.4 (0.88–2.15) 0.9 (0.64–1.32) 0.9 (0.55–1.35) 1.3 (0.59–2.62)
RT Wks (8–9 vs. 6–7) 2.2 (1.33–3.46) 1.4 (0.94–2.06) 1.5 (0.89–2.34) 1.7 (0.76–3.76)
HR = hazard ratio.
Ang et al, 2010.

37. No se encontraron diferencias en los Endpoints con un mejor
cumplimiento del Tratamiento para los pacientes que reciben
2 dosis de cisplatino.
RTOG 0129:

38. GORTEC 99-02: Chemoradiotherapy Vs. Accelerated
Radiotherapy With or Without Chemotherapy
R
A
N
D
O
M
IZ
E
XRT
XRT
Carboplatin/5-FU
XRT
Carboplatin/5-FU
Bourhis et al, 2012.

39. Sin Diferencia entre dos ciclos vs Tres Ciclos

40. Basándose en estos 2 estudios, se puede concluir que 3
ciclos de QT concomitante probablemente no sean
necesarios cuando se utiliza RT con fraccionamiento
alterado

41. Toxicidad

42. - Quimiorradioterapia concomitante se asocia con una alta
morbilidad durante el tratamiento.
- Las toxicidades sistémicas y mucosa ocurren aprox 75% y
pueden ser graves.
- La toxicidad aguda (especialmente la mucositis, dermatitis, y
disfagia) también es responsable del escaso cumplimiento del
tratamiento y la interrupción no planificada de la RT que es
una causa bien conocida de una reducción en eficacia del
tratamiento.
- Por estas razones la QTRT debe reservarse para pacientes
médicamente aptos.

44. Incremento de toxicidad aguda con QRT.
Toxicidad Incremento
Mucositis grado 3-4 13-30%
Radiodermitis grado 3-4 5-10%
Emesis grado 3-4 10-15%
Neutropenia grado 3-4 30-40%
Riesgo de infección 4-15%
Pérdida peso > de grado 1 10%
Mortalidad tóxica 2%
Brizel DM. NEJM 1998; Wendt TG. JCO 1998; Calais G. JNCI 1999
Jeremic B. JCO 2000; Adelstein DJ. JCO 2003; Huguenin P. JCO 2004

45. Toxicidad Tardía con QRT.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Cualquier
Toxicidad
Tardía
Disfunción
Faringea
SNG >2a
post RDT
Disfunción
Laringea
Muertes
%Pacientes
N:203
RTOG 91-11, 97-03, 99-14
Our Sample size, makes this one of
the largest studies of late toxicity
in the CCRT era. retrospectivo
Machtay M. et al, JCO 2008; 26: 3582-3589

46. Edad

47. Dada la falta de consenso en el Manejo de Pacientes de Edad
Avanzada, cada caso debe ser evaluado individualmente prestando
cuidadosa atención a los pacientes con Mal ECOG y con Comorbilidad.

48. Quimioradioterapia
vs
Quimioterapia Inducción

50. Estudio 2503 Grupo Español de TTCC

51. - No se encontraron diferencias en Sobrevida a favor de la QMTi.
- Cabe destacar la pérdida de pacientes en la rama con TPF provocadas por
toxicidad que posiblemente afectaron a los resultados al igual que la
población incluida en el estudio con un bajo PS y mucha carga tumoral.

53. La SLE fue mejor en el brazo de inducción aunque esto no se
correlacionó con una ventaja en la SG que fue alta en los
grupos pero de magnitud similar.
(HR 0.91, 95% CI 0.59-1.41)
SG

54. Toxicidad G3-4 DECIDE QMTRDT
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Mucositis Dermatitis Leucopenia
19%
17%
45%
Sólo leucopenia G 3-4 y las tasas de neutropenia fueron significativamente
mayores en el brazo de inducción

55. Bajo Reclutamiento

56. SG 3 a SLP 3a
Grupo A QMTi 73% 67%
Grupo B QMRD 78% 73%
HR 1.09, IC 95% 0,59 a 2,03 p = 0,77
HR 1,2, IC del 95%: 0,65 a 2,22; p = 0,55

57. Ambos DeCIDE y PARADIGM:
- Tasas extremadamente bajas de reclutamiento debido a
los ensayos de QTRT realizados en los mismos años.
- En el análisis estadístico fueron demasiado ambiciosos,
con un mejora en la Sobrevida a 3 años de un 15%.
- Además de no encontrar estas diferencias, los resultados
en ambas ramas para sobrevida fueron inesperadamente
altos, de más de un 70% a los 3 años. Esto pudo ser debido
a la alta tasa de pacientes HPV positivos reclutados que
como se sabe tiene un mejor pronóstico.
Cuando los resultados de estos estudios parecían haber cerrado la cuestión sobre
el beneficio de la QMTi un estudio italiano si encontró resultados positivos….

58. [TITLE]
GSTCC Trial – 2x2 Factorial Design
Induction vs. Concurrent / Cetuximab vs. cisplatin and 5-FU
Ghi et al. ASCO 2014

59. Overall Survival
median OS mo: 53.7 vs 30.3
HR: 0.72; 95% CI 0.55- 0.96; p=0.025
57.6%
45.7%
Presented by: MG Ghi, MD
no IC
IC
Ghi et al. ASCO 2014

60. Ghi et al. ASCO 2014

61. N: 370

62. Endpoint 1º:SLE
Entre 2009 y 2013 se aleatorizaron 370 pacientes, no encontrándose diferencias entre ambas
modalidades de tratamiento

63. Por el momento, la QTRT sigue siendo el tratamiento
estándar en la enfermedad localmente avanzada.
Parece que el setting QTI pueda limitarse a pacientes con
retraso en el inicio de la RT o en los de mayor riesgo de
metástasis a distancia.

64. QuimioRadioterapia en Cáncer
Cabeza y Cuello
Dr. Daniel Agüero V
Residente Oncología Medica
Julio 2017