Este documento resume las indicaciones y el tratamiento con midostaurina (Rydapt) para la leucemia aguda mieloide (LMA). La LMA es más común en adultos mayores y tiene un pronóstico variable dependiendo de las mutaciones genéticas. El midostaurina está indicado para LMA de nuevo diagnóstico con mutación FLT3, en combinación con quimioterapia estándar. Los pacientes mayores de 60 años con riesgo intermedio y mutación FLT3 también pueden beneficiarse del midostaurina. El documento revisa las e

1. JOSÉ LEONIS
MEDICINA INTERNA Y HEMATOLOGÍA.
INDICACION DEL MIDOSTAURIN

2. Generalidades
✓ Proliferación clonal de blastos mieloides en sangre periférica, médula ósea y otros
tejidos.
✓ Leucemia aguda más común en adultos (80%).
✓ En USA, se estima que 21,450 personas serán diagnosticadas en el 2019 y 10,920
fallecerán.
✓ La mediana de edad al diagnóstico es 67 años; otros registros reportan 71 años.
✓ 54% son diagnosticados a los 65 años o más. (Un tercio a los 75 años).
✓ Mayor relación con progresión de SMD.

3. Diagnóstico
✓ WHO 2016 > 20% de blastos mieloides en sangre periférica o médula ósea.
✓ En un contexto clínico adecuado, se puede realizar el diagnóstico de LMA, con
<20% de blastos en pacientes con anormalidades citogenéticas recurrentes que
incluyen: t(15;17), t(8;21), t(16;16), o inv(16) ---- correspondiente transcripto.

5. Mutaciones clonales:
✓ 70-79 años 9.5%.
✓ 80-89 años 11.7%
✓ 90-108 años 18.4%
(Blood. 2016;127(1):29-41)
FISIOPATOLOGIA

6. FISIOPATOLOGIA
(Blood. 2016;127(1):29-41)
FLT3 ITD
70% recaídas
FLT3 ITD

7. Abordaje
✓ El análisis citogenético (cariotipo y FISH) son necesarios para estratificar el riesgo y
guiar el tratamiento.
✓ Varias mutaciones genéticas, incluyendo KIT, FLT3-ITD, FLT3-TKD, NPM1, CEBPA,
IDH1/IDH2, RUNX1, ASXL1, y TP53, se asocian con pronósticos específicos en un
grupo de pacientes y pueden guiar la decisión terapéutica.
✓ Todos los pacientes deben ser evaluados por estas mutaciones.
✓ Idealmente el estado mutacional de FLT3 debe obtenerse rápidamente para añadir
al tratamiento un inhibidor de FLT3, midostaurin, en el día 8 de la quimioterapia
intensiva.

8. Indicación terapéutica en LMA
Rydapt (Midostarin) está indicado:
✓ LMA de nuevo diagnóstico con mutación FLT3, en combinación con la quimioterapia
estándar de inducción y de consolidación (altas dosis de citarabina) seguido de Rydapt en
monoterapia como tratamiento de mantenimiento en pacientes que hayan alcanzado
respuesta completa.
LMA, NO ES UNA ENFERMEDAD SINO UNA VARIEDAD DE ENFERMEDADES (BASADO EN LA GENETICA)
ALREDEDOR DE 25—30% EN LMA
Portadores de mutaciones en el gen FLT3
✓ FDA--- Aprueba el 28 de abril de 2017
✓ EMA--- Aprueba el 18 de septiembre de 2017
Estudio internacional fase III RATIFY

9. Am J Hematol. 2018;93:1267–1291.
✓ 23%,
DISMINUCION
DEL RIESGO DE
MUERTE VS
PLACEBO.
RATIFY
57% AlloSCT

10. GRUPO DE RIESGO ALTERACIONES
Favorable
t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
Inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11
Mutación NPM1 sin FLT-ITD (o FLT3-ITD bajo )
Mutaciones CEBPA bialélico.
Intermedio
Mutación NPM1 Y FLT3-ITD (o FLT3-ITD alto )
NPM1 silvestre sin FLT3-ITD (o FLT3-ITD bajo )
T(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
No clasificadas como favorables o adversas.
Adverso
Inv(3)(q21q26.2) ó t(3;3)(q21;q26.2)
t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
t(v;11)(v;q23); rearreglo MLL
t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
-5 ó del(5q);-7;abn (17p); cariotipo complejo o monosómico.
NPM1 silvestre y FLT3-ITD alto
Mutaciones en RUNX1, ASXL1 Y TP53
CLASIFICACION DE RIESGO -- NCCN/ELN

11. RIESGO CITOGENETICO
✓ Favorable: N= 190
✓ Intermedio: N= 686
✓ Adverso : N= 248
✓ NPM1 29-54%
✓ FLT3(ITD-TKD) 20-37%
✓ DNMT3A 23%
MUTACIONES (97.3%)
Byrd, Blood 2002; 100:100:4325-36 Patel. N Engl J Med 2016;366(12):1079-89

12. ¿RECOMENDACIONES VS NUESTRA REALIDAD?
Recomendaciones ELN: buscar al menos NPM1*, CEBPA, RUNX1,
FLT3*, TP53*, ASXL1.
* Resultados en 48-72 horas
Resultado de las mutaciones
Activación constitutiva
Proliferación y bloqueo
en la diferenciación.
✓ 20-30% de las LMA
✓ 75-80% FLT3-ITD Y 20-35% FLT3-TKD
✓ Frecuente en pacientes con cariotipo
normal (35%)
✓ SG a 4 años: 20%
✓ Mediana SG: 6-12 meses
Patnaik, Leuk Lymphoma 2017;22:1-14 Daver, Leukemia 2019;33:299-312 Whitman. Blood 2010; 116(18):3622-26

13. 60% a 4 años ✓ NPM1: 30-35%
(LMA de novo, cariotipo normal y
mutaciones en FLT3)
BUEN PRONOSTICO SIN FLT3-ITD
✓ CEBPA: 10 %
BUEN PRONOSTICO: bialélico,
citogenético normal, SIN FLT3-ITD
Patel et al. Clin -Leuk. 2017;175:562-574 Patel et al. N Engl J Med. 2012;366(12):1079-80
MUTACIONES NPM1 Y CEBPA

14. Am J Hematol. 2018;93:1267–1291.

15. Ivey A, Hills RK, Simpson MA, et al. Assessment of minimal residual disease in standard-risk AML. N Engl J Med. 2016;374:422-433.

16. Incorporation of MRD data with pretreatment ELN risk score to determine
post-remission therapy
J Clin Oncol. 2016;34:329-336.

17. TRATAMIENTO (DECADAS CON 7+3)
Rai et al. Blood 58:1203,1981
RC: 56% SOBREVIDA MEDIA: 35 MESES

18. AML 17- 60 years
Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259

19. AML 17- 60 years
Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival,
According to Mutation Status
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259

23. LMA—RECAIDA
TEMPRANA <12 MESES
< 60 AÑOS
✓ Estudio clínico
✓ Quimioterapia---Trasplante alogénico.
TARDIO > 12 MESES
✓ Estudio clínico
✓ Quimioterapia---Trasplante alogénico.
✓ Repetir régimen de inducción inicial.
TEMPRANA <12 MESES
> 60 AÑOS
✓ Estudio clínico
✓ Mejor cuidado de soporte.
✓ Quimioterapia---Trasplante alogénico.
TARDIO > 12 MESES
✓ Estudio clínico
✓ Repetir régimen de inducción inicial.
✓ Quimioterapia---Trasplante alogénico.
✓ Mejor terapia de soporte.
(SG) Estimada en LMA R/R
menor de 10% a los 3 años.

24. LMA ( mediana de edad al diagnóstico, 67 años)
¿Son tratables con terapia de inducción intensiva.?
Status performan y edad, predictores de
mortalidad con tratamiento
<56 años 56-65 años 66-75 años >75 años
PS 0 2% 5 % 12 % 14 %
PS 1 3% 11 % 16 % 18 %
PS 2 2% 18 % 31 % 50 %
PS 3 0% 29 % 47 % 82 %
Appelbaum et al, Blood 2006

25. > 60 AÑOS CANDIDATOS A
QUIMIOTERAPIA INTENSIVA
MIDOSTAURIN
CITOGENETICO DE RIESGO
INTERMEDIO Y MUTACION FLT3
✓ Citarabina 200 mg/m2 en infusión continua por 7 días con daunarubicina 60
mg/m2 por 3 días y MIDOSTAURIN 50 mg vo cada 12 horas, día 8-21.

26. > 60 AÑOS TRATAMIENTO
POST-REMISIONCITOGENETICO DE RIESGO
INTERMEDIO Y MUTACION
FLT3
TRATAMIENTO INTENSIVO PREVIO
RC
Citarabina 1-1.5 mg/m2 cada 12 horas,
día 1,3,5 con MIDOSTAURIN 50 mg cada
12 horas, día 8-21.
TRASPLANTE ALOGENICO
ó

27. > 60 AÑOS NO CANDIDATOS A
QUIMIOTERAPIA INTENSIVA
MUTACION FLT3
✓Azacitidina o decitabina + sorafenib

28. > 60 AÑOS TRATAMIENTO
POST-REMISIONMUTACION FLT3
TRATAMIENTO PREVIO
NO INTENSIVO
RC
✓ Azacitidina o decitabina + sorafenib
SI APTO Y DONANTE,
TRASPLANTE ALOGENICO
De lo contrario, continuar

30. ✓ Mutaciones FLT3 = ventaja proliferativa, mutaciones clase I, necesidad de
otras alteraciones para leucemogénesis (a diferencia de LMC).
✓ En monoterapia, inhibidores de FLT3 no revierten la LMA.
✓ Necesidad de combinarlo con quimioterapia (QT seguida de inhibidor)
✓ Ventaja = targeted therapy, buena tolerancia.
CONCLUSION

31. GRACIAS POR SU ATENCION