Características cinéticas de los hemoderivados: Importancia clínica, individualización terapéutica

15/04/2013

XVII Curso de Introducción a la Farmacoterapia con Hemoderivados

Características cinéticas de los principales
hemoderivados: Importancia clínica.

Núria Padullés Zamora
Servei de Farmàcia
Hospital Universitari de Bellvitge - IDIBELL
Universitat de Barcelona

www.bellvitgehospital.cat

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ÍNDICE

Introducción

Factores de la coagulación

Immunoglobulinas intravenosas (IgIV)

Alfa-1-antitripsina (AAT)


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HEMODERIVADOS: NATURALEZA BIOLÓGICA

-La farmacocinética (PK) es el estudio de los procesos que gobiernan el curso
temporal de una sustancia exógena en el organismo. La interacción de estos procesos
(Absorción-Distribución-Metabolismo-Excreción) determina el perfil cinético global
de un fármaco.

-Un adecuado conocimiento del perfil farmacocinético poblacional de un fármaco
permite:
una dosificación individualizada
un diseño racional de la terapia – con objeto de maximizar el beneficio clínico
facilita un empleo más eficiente de la terapia
permite interpretar si comportamiento en situaciones especiales

-La composición físico-química de los fármacos determina su PK. La Albúmina (65
kDa), las Inmunoglobulinas (IgG 150 kDa), la Alfa-1-antitripsina (52 kDa) y los
factores de coagulación son proteínas (PM >50 kDa).


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HEMODERIVADOS: NATURALEZA BIOLÓGICA

-El estudio de la PK/PK de estos fármacos proteicos depende en gran manera de la
disponibilidad de métodos analíticos reproducibles, exactos, sensibles y específicos.
Detectar y cuantificar adecuadamente el fármaco proteico en presencia de
contaminantes característicos de fluidos biológicos.

-Debe considerarse el impacto del material endógeno sobre el perfil PK global de la
sustancia exógena a estudio.
Existen en circulación sanguínea y se desconoce el efecto de la
administración exógena sobre el comportamiento de la sustancia endógena.


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FACTORES DE LA COAGULACIÓN:

1. Diseño de los estudios PK con factores de la coagulación

2. Influencia del peso y talla

3. Utilización de la PK en:

Profilaxis
Desarrollo de inhibidores
Desarrollo de nuevos preparados comerciales


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FACTORES DE LA COAGULACIÓN: DISEÑO DE LOS ESTUDIOS PK

-Preparado de referencia: mismo tipo que el preparado a estudiar.
No siempre es posible.
Ejemplo: un preparado de rFVIII debe ser comparado con otro rFVIII.

-Crossover: cada paciente debe recibir el preparado a analizar y el de referencia con un intervalo
mínimo de 5 x t1/2 entre ambos.
Excepto: pacientes que reciben tratamiento profiláctico: el segundo preparado se
adminitrará cuando el nivel de factor haya descendido al nivel basal.

-Tamaño de muestra: el objetivo princial de los estudios PK con factores de coagulación es
demostrar la bioequivalencia = los resultados obtenidos con el fármaco evaluado deben
encontrarse en un rango del 80-120% respecto a los del preparado control.

Fórmula para su cálculo: n ≥ (t[α/2, 2n–2] + t[β, 2n–2])2(CV/20)2

t[x,y]: percentil “X” de la distribución t de Student con «y» grados de libertad
α: nivel de tolerancia para el error de tipo I
β: nivel de tolerancia para el error de tipo II
CV: coeficiente de variación del parámetro PK


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-Variables:

Históricamente se han usado t1/2 de la fase terminal i IVR en estudios PK de factores de la
coagulación.
El AUC es un parámetro que se ha usado en estudios PK tradicional:
-AUC0-24: fase de las primeras 24 horas de la AUC. Se expresa en U x h/ml (sólo es
válida para el FVIII).
-AUC0-∞: fase terminal de la curva c-t, que se extrapola en el eje X. Se expresa en U x
h/ml.
-AUMC: área bajo la curva en el primer momento. Se expresa en mg x h2/ml.

Parámetro Ecuaciones Unidades
Cmax No procede UI/ml
tmax No procede h
IVR IVR = ↑ acƟvidad/dosis (UI/kg) × peso (kg) U/dl:U/kg
IVR = ↑ acƟvidad/dosis (UI/kg) × (Vp × 100) %
t½ t½ = (InC1 – InC2)/(t2 – t1) h
MRT MRT = AUMC/AUC = t½ × 1,443 h
Vdss Vdss = MRT × Cl = [(dosis х AUMC)/AUC2] − [(D × T)/2 × AUC] ml/kg
Vd(β) Vd(β) = Cl/λz ml/kg
Cl Cl = dosis/AUC ml/kg/h


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Recuperación in vivo (IRV) –factores de la coagulación-

Cociente entre la actividad de factor máxima tras una dosis (pico observado) y la
actividad teóricamente esperada (pico esperado):

cantidad administrada (unidades declaradas por el laboratorio fabricante) / volumen
plasmático (vp) o el peso del paciente.

El cálculo basado en el peso del paciente se prefiere al que usa el Vp

Cálculo del IVR usando el peso del paciente:
(Incremento máximo de F:C x Peso)/dosis
Se expresa en [U dl-1]/[U kg-1]


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- Estado clínico del paciente:

En los estudios se incluye a pacientes con
hemofilia moderada-grave (< 0,05 U/ml) y
sin sangrado activo.

En pacientes con déficit de FVIII o FIX, el valor de inhibidor debe ser indetectable (< 0,6 UB al
inicio del estudio).

Deben ser excluidos:
pacientes con hemofilia B y con un tiempo de protrombina < 70% o un INR >1,3
menores de 12 años (debido a la cantidad de tomas de muestra)

- Tiempo de muestreo: preinfusión, 10-15 minutos, 30 minutos y 60 minutos.

Además, según el factor administrado, se recomiendan tiempos de muestreo postinfusión
adicionales:
FVIII: 3, 6, 9, 24, 28 y 32 horas, y a las 48 horas (opcional en pacientes que reciben dosis ≥ 50 UI/kg).
FIX: 3, 6, 9, 24, 48 y 50 horas, y a las 72 horas (opcional en pacientes que reciben dosis ≥ 75 UI/kg).
FVIIa: 2, 4 y 8 horas.
Otros factores: cinco tiempos de muestreo adicionales en el período correspondiente a 2-2,5 semividas del
factor.


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FACTORES DE LA COAGULACIÓN: INFLUENCIA DE LA EDAD y EL PESO

Obesidad: contenido en grasa > 25% del peso corporal total (PCT) en hombres y > 30% del PCT
en mujeres.

-La distribución de los fármacos presenta variaciones significativas en casos de incrementos
importantes del PCT:
cambios en el grado de perfusión tisular
cambios en la superficie tisular
cambios en el grado de unión a proteínas plasmáticas y
cambios en la permeabilidad de las membranas.

-Sin cambios en los valores de albúmina y proteínas séricas, pero el efecto de la obesidad en la
unión a la alfa-1-glicoproteína ácida y a las proteínas plasmáticas es controvertido.
Fármacos con extensa unión a lipoproteínas: unión a proteínas alterada (niveles de
colesterol y triglicéridos estén elevados)

-Cambios en el Cl: debido al incremento del flujo renal y del filtrado glomerular, así como a otros
cambios fisiológicos característicos en la obesidad

-Para un mismo PCT, el tejido adiposo contiene menos volumen sanguíneo que el músculo, por
lo que la dosificación de factor basada en el PCT sobrestima su volumen sanguíneo total


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FVIII:

-Entre las características de los pacientes que se correlacionan con la farmacocinética del FVIII se
incluyen los cambios fisiológicos dependientes de la edad y del peso y también la composición
corporal.

-El Cl ajustado por peso del FVIII disminuye con la edad y con el peso corporal durante el
crecimiento, lo cual se corresponde con un incremento de la t½.

-Estudio farmacocinético multicéntrico realizado en pacientes pediátricos con hemofilia A grave
o moderada (FVIII ≤ 2%), se utilizaron dosis de 50 UI/kg de FVIIIr (Advate®): tanto la edad como
el índice de masa corporal (IMC) tenían una influencia significativa sobre los valores de los
parámetros farmacocinéticos:
-el IMC resultó ser un predictor antropométrico de la distribución del FVIII que se
correlacionaba positivamente con la IVR e inversamente con el Vd
-no se observaron correlaciones estadísticamente significativas entre el IMC y la t½,
la MRT o el Cl


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FVIII:

-En otro estudio, se observó que:
La t½ del FVIIIr (Advate®) no se correlacionaba con la ratio entre el peso ideal y el peso
real
La correlación entre la t½ y la edad en niños de 1-6 años de edad fue la única que
resultó estadísticamente significativa.
En el subgrupo de 10-65 años de edad:
-la t½ no se correlacionó con la edad o el peso
-la Cmax y la IVR sí correlacionan con edad o peso: aumentaban significativamente
según se incrementaban la edad y la ratio peso ideal/peso real
-el Cl y el Vdss ajustados por el peso mostraban un comportamiento inverso: se
reducían significativamente conforme disminuían la edad y la ratio peso ideal/peso real

Peso y edad y FIX:

No se dispone de datos comparativos que relacionen la farmacocinética del FIXp con la edad ni
con el peso del paciente.
Existe algún estudio para el FIXr; así, en un estudio de farmacocinética poblacional, Udata y
colaboradores apreciaron diferencias en el Vd y en la IVR según el peso del paciente


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FACTORES DE LA COAGULACIÓN: PROFILAXIS (FVIII)

Objetivo de la profilaxis en hemofilia: convertir una hemofilia grave en moderada
Mantener FVIII/FIX > 1 IU dl-1

1997 2010 2011

Carlsson M et al. Collins PW et al. Collins PW et al.
Haemophilia 1997;3:96-101 (n=21): J Thromb Haemostas 2010;8:269-75: Haemohilia 2011;17:2-10:

-Profilaxis con FVIII vs -Cmin i tiempo con FVIII< 1 IU dl-1 -Calculan la dosis de FVIII
tratamiento estándar: cmin vienen más determinadas por la según t1/2 para el
más altas (2,2 vs 0,9 IU dl-1) y t1/2 y la frecuencia de admin y tratamiento diario, a días
menor consumo de FVIII menos por el IVR y la dosis/kg. alternos y cada 3 días.
(85.000 vs 124.000 IU en 6 -Gran diferencia en la cantidad
meses). de IU/kg necesarias
-Sin diferencias en el núm de -El tiempo para alcanzar el valor
sangrado de 1 IU dL-1 tras una dosis de 30
IU/kg fue:
1-6 años: 43-77 h
Adultos: 51-110 h
-Los tiempos de no cobertura
pueden llegar a ser de 17,5 h en
pacientes con t1/2 menores.


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Collins PW et al. Haemohilia 2011;17:2-10:

Dosis de FVIII/infusión para mantener niveles de 1-1,5 IU dL-1
en hombres de 70 kg (IU)
t1/2 Administración Administración a Administración
diaria días aternos cada 3 días
Corta: 7,5 h (percentil 5th 240 2420 22410
del intervalo normal) (nivel post-infusión: 550 IU dL-1)

Intermedia: 10,4 h 120 700 3570

Larga: 16,5 h (percentil 95 50 200 600
th del intervalo normal)


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FACTORES DE LA COAGULACIÓN: PROFILAXIS (FIX)

No existe ningún estudio similar con FIX, faltan datos sobre la variabilidad PK sobretodo para
pdFIX en un grupo de población que sea representativo. El FIX se caracteriza por una marcada
PK bicompartimental, con una semivida iniciar rápida y una semivida en fase terminal muy larga
y por lo tanto no se pueden calcular las dosis requeridas con la determinación de la semivida.
Varios estudios indican que el Cl de rFIX es el doble que para pdFIX
t1/2 de rFIX = 17-23 h y pdFIX = 30 h

1998 2001

Carlsson M et al. Björkman S et al.
Haemophilia 1998;4:83-8 (n=8, hemofilia B): Haemophilia 2001;7:133-9 (n=55):

-La dosis media de pdFIX /3 días fue de -Los niveles de FIX usando rFIX a las 48 h
1000 IU y a días alternos de 500 IU. tras la infusión fueron 50-70% de las
-Disminución significativa en el consumo obtenidas usando la misma dosis de pdFIX.
de pdFIX usando la pauta cada 3 días en -Simulación con rFIX que demostró una
lugar de 2 veces/semana disminución en el consumo anual de 4.700 -
2.400 UI/kg tras el cambio de pauta de cada
3 días a cada 2 días.


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FACTORES DE LA COAGULACIÓN:
PROFILAXIS: IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA PK

-Las diferencias observadas en t1/2 de FVIII observadas en niños y adultos sugiere que, para un
mismo nivel de FVIII objetivo, las dosis/kg no serán las mismas.
Ejemplo: niño puede requerir 25 IU/kg mientras que un adulto 12 IU/kg.

-Pacientes con t½ larga pueden responder bien a pautas individualizadas cada 3 días sobretodo
aquellos pacientes con actividad limitada o con perfiles de sangrados moderados.

-Pacientes con t1/2 corta probablemente responderán mejor si se ajusta la frecuencia de
administración sobretodo pacientes que presenten sangrados a pesar de la profilaxis o los que
deseen realizar determinadas actividades deportivas que se pueden beneficiar que niveles valle
mayores.

-La utilización de la mínima dosis efectiva en profilaxis es coste-efectiva.

-Se deben tener en cuenta las diferencias en el IVR entre rFIX y pdFIX ya que el valor pico
obtenido se verá afectado.


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FACTORES DE LA COAGULACIÓN
PROFILAXIS: IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA PK

-Las pautas de lunes-miércoles-viernes serían inadecuadas desde el punto de vista PK, ya que el
descanso de 3 días da lugar a un periodo de tiempo largo con niveles FVIII bajos. Un aumento en
la dosis del viernes no es útil.

Ejemplo:
P=25 kg, 500 IU/infusión excepto viernes 1000 IU.
Al doblar la dosis cubrimos una t1/2 más (6-11 h) y para mantener niveles >1 IU dl-1
hasta el lunes debería incrementarse a 2.750-11.000 IU (no posible).
Estrategia a seguir desde el punto de vista PK y de coste-eficacia: administración a
días alternos. Alternativa: dosis extra sábado o domingo (en este caso de 250 IU)
según el día en que se realice más actividad.

-FIX normalmente se administra dos veces/semana. Las pautas de pdFIX cada 3 días o 2 suponen
un menos consumo de factor. Para rFIX se recomienda no administrar en intervalos superiores a
3 días (preferiblemente cada 2 días) debido a su elevado Cl y corta t1/2.


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FACTORES DE LA COAGULACIÓN: DESARROLLO DE INHIBIDORES Y
IMMUNOTOLERANCIA
-Desarrollo de inhibidores: pacientes con título muy bajo de inhibidor y BU negativo: la
unión de los Ac “inhibidores” causa inactivación del factor disminuye el IVR, aumentan
Vdss y Cl pero t1/2 no se modifica.

-La PK de FVIII/IX puede ser útil cuando se evalúa si el paciente presenta tolerancia
completa al final de la inducción de immunotolerancia (ITI)

Algunos definen la tolerancia a FVIII como: no presencia de inhibidor, recuperación >66% i
t1/2 >6 h. No existe un consenso equivalente para FIX.

Algunos pacientes tras inmunotolerancia presentan títulos muy bajos de inhibidor, con
disminución de IVR y t1/2.

Algunos pacientes presentan anticuerpos “no-inhibidores” pero que se unen a lugares no activos
del factor: aumento de Cl y disminución de t1/2.

-Desde el punto de vista PK la mejor opción es determinar la t1/2 cada 3 meses una vez el
título de inhibidor es negativo.


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FACTORES DE LA COAGULACIÓN: DESARROLLO DE NUEVOS PREPARADOS
COMERCIALES
-Desarrollo de fármacos con t1/2 mayores

-El conocimiento de la t1/2 del paciente con estos nuevos productos será importante ya que
pautas de tratamiento semanales para todos los pacientes seguramente no serán posibles
debido a:

Variabilidad en la t1/2

Clínica del paciente: paciente sedentario estable ≠ pacientes con profilaxis
secundaria o adolescente con elevada actividad (puede necesitar picos + niveles
> 1 IU dl-1)


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INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS:

1. Dosificación según peso ideal

2. Immunodeficiencia secundaria

3. Immunodeficiencia primaria

4. Embarazo

5. Neonatos


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IMMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS (IgIV)

-Elevada variabilidad intra e interindividual (> si niveles anormales de IgG).

-La mayoría de estudios de caracterización farmacocinética de IgIV no informan sobre Cl, AUC ni
valores objetivo de IgG

- Distribución bifásica

-Se han usado ≠ modelos PK y estrategias de muestreo:
Mayoría de estudios multicompartimentales: muestras insuficientes para observar
correctamente la fase de distribución bifásica no permite caracterizar todos los parámetros
PK.

-Se requiere monitorizar los niveles de IgG para un correcto ajuste del tratamiento y se debe
tener en cuenta si el paciente presenta enfermedad aguda, IQ o embarazo con el objetivo de
que la administración de IgIV sea coste-efectiva.

Koleba et al. Pharmacotherapy 2006;26:813-24.


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IMMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS (IgIV): DOSIFICACIÓN SEGÚN PESO IDEAL

-La dosis de fármacos con intervalo terapéutico estrecho suele ajustarse según la
superficie corporal o bien usando otra formula que tenga en cuenta el exceso de tejido
adiposo pobremente perfundido.

-Usar agentes biológicos en su dosis efectiva mas baja es razonable y puede contribuir
a reducir al mínimo los efectos secundarios (algunos parecen ser dependientes de la
dosis). Esta medida contribuiría a ahorrar cantidades importantes de inmunoglobulina.


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Estudio piloto en Australia Occidental:

Objetivo: reducir dosis en pacientes obesos

-n=30 con sobrepeso
-Dosis IGIV según peso usando las ecuaciones mencionadas anteriormente,
-No se observó una reduccion de la eficacia tras la dosis inicial.

La utilización de la menor dosis efectiva de inmunoglobulinas en determinados
pacientes constituye una formula eficaz, tanto para minimizar los efectos secundarios
como para reducir el consumo.

Corporación de Hospitales de EEUU:

-La Hospital Corporation of America es uno de los mayores proveedores de servicios de
salud de Estados Unidos
-Exige que todas las dosis de IgIV se basen en el peso corporal ideal y se redondeen al
tamaño de vial más aproximado (excepto en los neonatos)


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Centro Médico de la Universidad del Estado de Ohio, Columbus, Ohio:

-Se usa regularmente la dosificación de inmunoglobulina ajustada al peso corporal
ideal en pacientes obesos según la fórmula:

peso corporal ajustado (kg) = PCI + 0,5 [peso corporal real (kg) – IMC]

si IMC ≥ 30 kg/m2 o peso real superior al 20% del PCI

-Si las dosis calculadas se encuentran entre dos tamaños de vial, se redondean hasta
el vial entero mas próximo. La dosis redondeada debe estar dentro del 10% de la dosis
calculada.


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IMMUNODEFICIENCIA SECUNDARIA:

-Pacientes con niveles IgG normales:
Andressen I et al. Pharmacol 2000;40:722-30 Cl=0.30-0.32 L/día
AUC=126-128 gxdía/L
t1/2=24-28 días
Waldman TA et al. J Clin Invest 1970;86:2093-8 Vd=0.42 L/kg
t1/2=23 +/- 4 días

-En quemados y trasplante de médula ósea: t1/2=2-6 días
Dosis Cl Vd t1/2
Referencia Preparado IgIV (g/kg) (ml/kg/día) (L/kg) (días)
TPH
J Clin Pharmacol 1991;31:1151-4 Gammagard 0.25 or 0.5 11-14.6 0.1-0.134 6
Bone Marrow Transplant 1989;4:679-83 Gammagard 0.5 - - 6.1
Haematologica 1990;75:109-12 Sandoglobulin 0.5 - - 5.6
Bone Marrow Transplant 1991;8:27-33 Gamimune-N 0.5 - - 1.3-1.9
J Infect Dis 1987;155:897-902 Supplied by The Netherlands Red 0.2 - - 1.3-2.8b
Cross
LLC, linfoma no-Hodgkin o MM
Am J Med 1983;30:111-16 Gamimune 0.15-0.5 - - 7-20
J Clin Immunol 1992;12:17-20 Gammagard 0.4 - - 39
Quemados
Am J Med 1984;30:175-80 Gamimune 0.5 - - Inicial (d 0-1): 4.4
Terminal (d1-4): 12,4
Pediatr Infect Dis J 1988;7(suppl 5):S49-56 Sandoglobulin 0.5 - - A los 3 días: 47 h
A las 3 sem: 154 h


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IMMUNODEFICIENCIA PRIMARIA:

Mantener niveles de IgG >5 g/L es efectivo para la profilaxis de infecciones en IDP.

Dosis Vd T1/2
Referencia (g/kg) Cl (L/kg) (días) Observaciones
Am J Med 1984;76(3A):78-82 0.4 - - 26 Incremento IgG de 2,5 g/L por cada 0.1
g/kg
Rev Infect Dis 1986;8(suppl 4):449-56. 0.4 1.6 ml/kg/día 0.047 32 Incremento de IgG de 7.8-8.9 g/L
Compara IgIV a diferentes pH
Rev Infect Dis 1986;8(suppl 4):457-46 0.4 - - 31
(Ensayo I)
Rev Infect Dis 1986;8(suppl 4):457-46 0.4 - - 35 Compara distintas formulaciones.
(Ensayo II) AUC=9.41-9.65 g•día/L.
Vox Sang 2003;84:45-53 0.2-0.8 0.07 L/día - 25

Vox Sang 2003;84:202-10. 0.2-0.6 - - 35 0.6 g/kg: > 5g/L todos pacientes a los 2-4
meses.
0.2 g/kg: ningún paciente > 5 g/L.


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EMBARAZO:

Ningún dato sobre Cl, Vd ni t1/2, sólo valores de IgG en pacientes con antecedentes de: abortos
recurrentes por Ac antifosfolípidos o Ac antinucleares o trombocitopenia aloinmune perinatal

IgGsr (g/L)
Incremento
Referencia Posología Inicio Con tratamiento IgGsr (g/L)
Hum Reprod 1992;7:718-22 10-15 g /1-2 semanas hasta el 12.5 14.7 2.2
parto (SG media 5.4) (SG media 9.8)
N Engl J Med 1988;319:1374-8 1 g/kg/semanas durante 6-17 7.4 16.9 9.5
sem
J Repro Immunol 1995;28:175-88 0.4 g/kg 3 días/mes hasta la SG 13.9 20.8 6.9
34.

Am J Med 1984;30:73-7 0.2 g/kg/2-4 semanas en el 3º 0.58-1.1 3.0-3.3
trimestre
Am J Obstet Gynecol 1990;163:1144-6 1 g/kg/semana - 23.6
Obstet Gynecol 1992;80:1057 NA 6.2 16.1 9.9


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NEONATOS:

-RN con niveles IgG bajos para la prevención o tto infecciones (+ ATB).
-Incrementos de IgG mayores en RN<1.5 Kg
-No hay diferencias en el Vd según el peso
-t1/2 no relacionada con EG.
Kel Cl Vd t1/2
Referencia Posología (día-1) (ml/kg/día) (L/kg) (días)
J Pediatr 1987;110:437-42 0.5 g/kg/sem - - - 23
J Pediatr 1988;112:325-6
Pediatr Infect Dis 1986;5(suppl 3):185-8 0.5 g/kg × 1 - 4.2 ± 1 0.07 ± 0.02 31 ± 5
Vox Sang 1989;57:243-8 0.25-1.0 g/kg × 1 3.0 ± 0.8 0.04 ± 0.01 24 ± 7
J Pediatr 1988;112:278-83 0.5 o 0.75 g/kg/sem 0.023-0.058 - - 23 ± 6
Pediatr Infect Dis J 1989;8:759-63 0.5-1.0 g/kg × 1 0.024-0.035 3.7-5.6 0.13-0.26 20-29
Am J Dis Child 1991;145:1233-8 0.75 g/kg /2 sem - - 0.08 (0.07-0.09) 18 (16-21)
J Pediatr 1994;125:922-30 0.5 g/kg × 1 - - - 29 ± 20
J Pediatr 1989;115:1013-16 0.5-1.3 g/kg/ 2 sem 0.00089 2.0-2.8 0.11 ± 0.01 16-32

Antimicrob Agents Chemother 0.5-0.75 g/kg/2 sem - - - 21-28
1991;35:1469-73


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ALFA-1-ANTITRIPSINA:

1. Pautas recomendadas por el Registro Español

2. Estudios de eficacia bioquímica disponibles

3. Influencia de los niveles endógenos

4. Individualización de dosis


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ALFA-1-ANTITRIPSINA (AAT)

POSOLOGÍA:

-Primera pauta utilizada: 60 mg/kg/7 días
-Dificultad de mantener pautas semanales durante periodos largos alargar los intervalos de
tratamiento y el Registro Español recomendó en 1999 la pauta de 180 mg/kg/21 días.
-En 2006, las recomendaciones fueron modificadas a 120 mg/kg/14 días debido a la no
cobertura del tratamiento durante todo el intervalo de tratamiento.

El tratamiento sustitutivo con α1-AT tiene que cumplir unos criterios de eficacia bioquímicos y
clínicos: Evidencia de que el tratamiento con α1-AT aumenta los niveles séricos de α1-AT por
encima del valor protector durante todo el intervalo de dosis.

APLICACIONES DE LA PK DE AAT:

Optimización del tratamiento
Cumplir criterios de eficacia bioquímica
Caracterizar el comportamiento PK de AAT
Determinar la influencia de los niveles endógenos de AAT en los parámetros PK.


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ALFA-1-ANTITRIPSINA (AAT): ESTUDIOS DE EFICACIA BIOQUÍMICA

Referencia n Pautas de tratamiento % cobertura
N Engl J Med. 1987;316:1055-62 21 60 mg/kg/7 días 100%
JAMA. 1988;260:1259-64. 9 250 mg/kg/28 días 89%
Am J Med 1988;84:63-9. 20 60 mg/kg/7 días 100%
Chest. 1997;112:607-13. 21 120 mg/kg/14 días 100%
Arch Bronconeumol 1994;30:z479-84. 6 240 mg/kg/28 días 85%
Drugs Aging 1998;12:429- 40. 20 60 mg/kg/7 días 100%
Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:1468-72. 26 250 mg/kg/28 días 82%
Chest. 2001;119:737-44. 443 60 mg/kg/7 días 100%
Am J Respir Crit Care Med 2005;2 (abstracts 7 60 mg/kg/7 días 100%
issue):A809.
120 mg/kg/14 días 100%
180 mg/kg/21 días 85%
250 mg/kg/28 días 81%
Thorax 2006;61:1059-64. 6 60 mg/kg/7 días 100%
Arch Bronconeumol. 2006;42(10):541-4 9 60 mg/kg/7 días 100%
120 mg/kg/14 días 100%
180 mg/kg/21 días 76%


31

15/04/2013

ALFA-1-ANTITRIPSINA (AAT)
120 mg/kg/14 días y 60 mg/kg/7 días:
2

ESTUDIOS DE EFICACIA BIOQUÍMICA

180 mg/kg/3 semanas: 1,5

mg/ml
2

1

1,5

0,5

1

0
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44
0,5 2

1,5
0
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44

Nivel de cobertura: 76 % 1

Para obtener una cobertura del 100% las dosis
(mg/kg) necesarias cada 21 días serían de: 0,5

268,4 mg/kg (49% incremento respecto a los
180 mg/kg) 0
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44

días

Vidal R et al. Arch Bronconeumol 2006; 42(10):541-4 Nivel de cobertura: 100 %


32

15/04/2013

ALFA-1-ANTITRIPSINA (AAT): NIVELES ENDÓGENOS

Referencia α1-AT t1/2 (días)
J Lab Clin Med 1970;75:742-5. Exógena 4,4
Clin Sci Mol Med 1977;52:457-61. Exógena 4-5
Clin Sci Mol Med 1978;55:139- 48. Exógena 5-7
Eur J Clin Pharmacol 2003;59:151-6. Exógena 4,18
Ann Pharmacotherapy 2008;42:640-6 Exógena 5
Total 8,1

Referencia α1-AT Cl Vdss
(ml/kg/h) (ml/kg)
Eur J Clin Pharmacol 2003;59:151-6. Exógena 0,348 44,5
Ann Pharmacotherapy 2008;42:640-6 Exógena 0,49 85,6
Total 0,38 111,4

• Los valores de los parámetros farmacocinéticos cambian de forma significativa según si se
consideran o no los niveles basales de α1-AT o no y, por lo tanto, no se pueden considerar
intercambiables ni equivalentes.


33

15/04/2013

ALFA-1-ANTITRIPSINA (AAT): INDIVIDUALIZACIÓN DE DOSIS

Modelo Bicompartimental Modelo Monocompartimental
(estudio poblacional anterior) (parámetros PK propios)
Thorax 2006;61:1059-64. Ann Pharmacotherapy 2008;42:640-6
1 paciente 62.5 mg/kg/7 días 123 mg/kg/14 días (AAT total)
3 pacientes 126 mg/kg/14 días (120-137) 134 mg/kg/14 días (AAT exògena)
2 pacientes 197.5 mg/kg/21 días

Dosis individualitzada similar para el modelo bicompartimental y monocompartimental.
El modelo monocompartimental requiere de menos muestras para realizar el ajuste PK.

Buena capacidad predictiva del modelo monocompartimental: diferencias del 5%.
1.8

1.6

1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0
480 648 816 984 1152 1320 1488 1656 1824 1992 2160 2328

Time, relative (hours)


34

15/04/2013

CONCLUSIONES

¿Qué utilidad tiene el estudio PK de los factores de la coagulación?

Permite optimizar el tratamiento:
Profilaxis: aumenta el coste-efectividad
Permite determinar la influencia de los inhibidores en la PK de FVIII i FIX y re-cálculo de la dosis

¿Qué utilidad tiene el estudio PK de las IgIV?

Permite optimizar el tratamiento: uso más eficiente de un recurso limitado
Uno de los objetivos es reducir el número y la gravedad de los efectos adversos.
Desarrollo de productos más eficientes.

¿Qué utilidad tiene el estudio PK de α1-AT?

Permite optimizar el tratamiento de acuerdo a criterios de eficacia bioquímica.
Permite determinar la influencia de niveles endógenos de AAT en los parámetros PK.


35

15/04/2013


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