Alternativas terapéuticas en el tratamiento...Presentación
1. Alternativas terapéuticas en el tratamientop
de la urgencia hemorrágica
XVII Curso de Introducción a la Farmacoterapia con Hemoderivadosp
(Barcelona, 22-25/04/2013)
J é A S l ttiJosé Aznar Salatti
Director Médico
jose.aznar@cslbehring.com
www.cslbehring.com
2. Objetivos de la presentaciónObjetivos de la presentación
• Detectar los factores de riesgo implicados en el
sangrado quirúrgico y traumático y las posiblessangrado quirúrgico y traumático y las posibles
herramientas de monitorización
• Plantear intervenciones farmacológicas que permitan
preservar la hemostasia en la urgencia hemorrágica
2
3. Traumatología: la causa más
f t d t d b j
hasta el 80% mueren por
hemorragia incontroladafrecuente de muerte, por debajo
de 34 años , en Estados Unidos
(Sauaia et al. 1995, J Trauma)
hemorragia incontrolada
alrededor de un 65% mueren después
de su ingreso hospitalario
(National Academy Press, 1999)( y , )
Cirugía cruenta: morbi-mortalidadg
asociada a hemorragia
(McCluskey et al. 2007, Liver
Transplantation)
La monitorización de la coagulación es de
importancia crítica para controlar la
hemorragia
3
hemorragia
(Charbit et al. 2007, J Thromb Haemost)
4. Dos situaciones
• Hemorragia masiva en paciente con coagulación “normal”
cirugía cardiovascular
cirugía músculo-esquelética
hemorragia post-parto
politraumatismo
sangrado digestivo
hasta el 15% de pacientes politraumatizados
8-10% de las muertes en Europa
(mortalidad general 0,707%, ~200.000/año, INE 2007)
sangrado digestivo
cirugía de urgencias
España: 20.000 – 30.000 casos
• Hemorragia masiva en paciente tratado con anticoagulantes
oralesorales
1-2% de la población
(España: 400 000 800 000)
1-2% de pacientes tratados con cumarinas con
(España: 400.000 – 800.000) problemas potenciales de sangrado:
España: 8.000 – 16.000 casos
4
5. Fibrinógeno (FIB) y plaquetas (PLT) en pacientes en hemodilución
normovolémica (cirugía medular)
McLoughlin TM et al. Anesth Analg 1996
Mittermayr et al. Anesth Analg 2007; 105:905-917
Levy et al Anesth Analg 2012; 114:261 274
5
Levy et al. Anesth Analg 2012; 114:261-274
6. Secuencia de las concentraciones de los factores de coagulaciónSecuencia de las concentraciones de los factores de coagulación
críticos con el volumen de las pérdidas sanguíneas (PS):
Fibrinógeno (<1g/L) PS 142% (117-169)Fibrinógeno (<1g/L) PS 142% (117-169)
Protrombina (20%) PS 201% (160-244)
F t V (25%) PS 229% (167 300)Factor V (25%) PS 229% (167-300)
Factor VII (20%) PS 236% (198-277)
La hemostasia queda comprometida cuando se reduce la actividad de los
factores en 1/3
Plaquetas (50.000) PS 230% (169-294)
factores en 1/3
El descenso de fibrinógeno es marcador temprano de la gravedad de la
hemorragia post-parto
Frente a una tendencia de aumento de sangrado: administración de PFC y
plaquetas (proporciones?)
6
Hippala ST. Vox Sang 1998; 74 (Suppl 2): 399-407
Charbit et al. J Thromb Haemost 2007; 5:266-273
Blome et al. Thromb Haemost 2005; 93:1101-1107
Sorensen. BJH 2010; doi 10.1111/j.1365-2141.2010.08208.x
7. Tratamiento de la coagulopatía en cirugía
?
?
?
Hardy et al. Can J Anaesth 2004; 51:293-310
7
y ;
McCluskey et al. Liver Transplantation 2006; 12:1584-1593
Sorensen. BJH 2010; doi 10.1111/j.1365-2141.2010.08208.x
Solomon et al. Thromb Res 2011; doi 10.1016/j.thromres.2011.02.022
8. Tratamiento de la coagulopatía en cirugía y
sangrado masivosangrado masivo
Act Anestesiol Reanim 2006; 16:78-83
8
9. 9 Spahn et al. Critical Care 2007; 11:R17 (1-22)
Rossaint et al. Critical Care 2010; 14:R52 (1-29)
Leal-Noval et al. Rev Esp Anestesiol Renim 2013; doi 10.1016/jredar.2012.12.003
10. Manejo clásico del sangrado masivo
¿Qué ocurre cuando un paciente sangra durante el
perioperatorio?:perioperatorio?:
• Se envía una muestra de sangre al laboratorio y se solicitan productos al
banco de sangre (PFC CH PQT)banco de sangre (PFC, CH, PQT)
• Los resultados de laboratorio están disponibles en 45-60 min
• Los productos de banco de sangre necesitan 30-60 min de preparación
(pruebas cruzadas, descongelación, registros)
• Durante la espera el paciente continua sangrando
• Durante este intervalo no se administra medicación específica para controlarp p
la coagulación (antifibrinolíticos, protamina)
• El resultado, a menudo, es shock hemorrágico
10
11. Manejo clásico del sangrado masivo
Desventajas de la terapéutica con PFC y plaquetas
• Retrasos en el inicio del acto trasfusional (descongelación, transporte)
• Terapéutica no estandarizada ni controlable
• Reacciones adversas graves asociadas a la transfusión:Reacciones adversas graves asociadas a la transfusión:
• TRALI (transfusion-related acute lung injury)
• Otras reacciones inmunológicas (HLA, anticuerpos)
• Sepsis (contaminación bacteriana)• Sepsis (contaminación bacteriana)
• Riesgos de confusión en CH (1:10.000)
• Productos no sometidos a inactivación viral
Pé did d ti id d d f t• Pérdidas de actividad de factores
• Estabilidad limitada (plaquetas, 5 días; CH, 21 días)
11
12. Patrones de tratamiento
ISICEM M k t R h 2008ISICEM Market Research, 2008
Necesidades no cubiertas para el
tratamiento de hemorragias graves
24%
16%
13%
Mejor acceso / disponibilidad
Prueba de eficacia
Más opciones / alternativastratamiento de hemorragias graves
• Mejor acceso y disponibilidad de
factores de coagulación
13%
11%
9%
p
Inicio más rápido de actividad
Sin efectos adversos / trombogenicidad
Coste / tratamiento caroacto es de coagu ac ó
• Pruebas de eficacia más
específicas
• Inicio más rápido de actividad
9%
9%
4%
Monitorización
Parámetros de control / diagnóstico específico
Recomendaciones claras
3%Mejor concentración
International Symposium on Intensive and
12
International Symposium on Intensive and
Emergency Medicine, Bruselas
14. Eficacia de PFC
“Is FFP clinically effective?” A systematic review of randomized trials.
57 estudios: beneficio contrastado sólo en 5 estudios
Stanworth SJ BJH 2004
“El papel profiláctico del PFC para reducir las pérdidas sanguíneas y
i l l tí i í dí ” R i ió i t áticorregir la coagulopatía en cirugía cardíaca” Revisión sistemática.
6 estudios: sin efectos sobre las pérdidas sanguíneas
Casbard AC Anaesthesia 2004
“When compared with cryoprecipitate & FFP, fibrinogen
concentrate offers standardized fibrinogen content, faster
reconstitution and improved efficacy”reconstitution and improved efficacy
Sorensen & Bevan 2010
Dos estudios retrospectivos en USA y Escandinavia han sugerido que la exposición a más de 6
unidades ABO compatibles aumentan la tasa de complicaciones y sepsis en un 70% limita launidades ABO compatibles aumentan la tasa de complicaciones y sepsis en un 70%, … limita la
eficacia y seguridad de los conceptos ‘formula-driven’ en pacientes con sangrado masivo.
Görlinger et al 2012
14
15. Pruebas de diagnóstico y monitorización específicas:
• Escaso poder predictivo de las pruebas clásicas
• Pruebas de mejor rendimiento para conocer el riesgo de sangrado
Tromboelastometro - ROTEM
15
Shoren-Lesserson. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2005; 9:41-52
18. Antifibrinolíticos administración perioperatoria en diferentes cirugías
Alternativas terapéuticas para el sangrado masivo
• Antifibrinolíticos, administración perioperatoria en diferentes cirugías
• Concentrados de fibrinógeno, con cifras de fibrinógeno entre 1,5-2,0
g/L, o cuando TEG-FIBTEM esté reducido (< 6-12 mm a los 10 min)
• PCC cuando las pérdidas sanguíneas han sido superiores al 200% y• PCC, cuando las pérdidas sanguíneas han sido superiores al 200% y
el volumen sanguíneo haya sido reemplazado con sustitutos de
plasma
• rFVIIa, cuando no respondan las medidas quirúrgicas y otros
componentes transfusionales. Requiere un nivel mínimo de sustrato
(fibrinógeno >1g/L)
Leal-Noval et al. Rev Esp Anestesiol Reanim 2013;p ;
doi 10.1016/jredar.2012.12.003
Görlinger et al. Transfus Med Hemother 2012; 39:104-113
Thomas et al. Anaesthesia 2010; 65:1153-1161
Fenger-Eriksen et al. Br J Anaesth 2005; 94:324-329
De Lorenzo et al Anaesth Analg 2006; 102:1194 1200
18
De Lorenzo et al. Anaesth Analg 2006; 102:1194-1200
Fries et al. Br J Anaesth 2005; 95:172-177
Bonik et al. Hämostaseologie 1996; 16: 194-199
Martinowitz et al. J Thromb Haemost 2005; 3:640-648
Biss et al. Vox Sang 2006; 90:45-52
20. Efecto del fibrinógeno en la recuperación de la
coagulopatía dilucional: modelo porcinocoagulopatía dilucional: modelo porcino
• Inducción de coagulopatía
dilucional en 14 cerdos
• Administración de 10.0 g de
concentrado de fibrinógeno
(±CCP)
• Herida hepática (incisiónHerida hepática (incisión
estandarizada)
pérdidas sanguíneas
supervivencia
análisis ROTEM®
(tromboelastografía)
F i t l B J A th 2005 95 172 177
20
Fries et al. Br J Anaesth 2005; 95:172-177
Fries et al. Br J Anaesth 2006; 97: 460-467
21. Pérdidas sanguíneas y supervivencia después
de laceración hepática
pérdidas sanguíneas
3000
mortalidad
2000
animales tratados con
FIB/CCP: 0%
grupo control: 80%
1000
p < 0,001
F2V2
0
21
22. Fib i ó l j d l iFibrinógeno para el manejo de la urgencia
hemorrágica
• No existen estudios comparativos entre PFC crioprecipitado o concentrados• No existen estudios comparativos entre PFC, crioprecipitado o concentrados
de fibrinógeno.
• Datos sobre la utilización de fibrinógeno en deficiencias adquiridas empiezan
a publicarsea publicarse
• En un estudio observacional con 69 pacientes con hipofibrinogenemia grave
adquirida, después de administrar una dosis media de 4g se apreció un
incremento de fibrinógeno de 1 09 g/L que se correlacionaron con mejoríasincremento de fibrinógeno de 1,09 g/L, que se correlacionaron con mejorías
en los parametros de coagulación y se asociaron con supervivencia a los 7
días
• Un estudio observacional en pediatría (n=43) presentó incrementos similares• Un estudio observacional en pediatría (n=43) presentó incrementos similares
en fibrinógeno
Heindl et al. Anaesthesia 2005; 54:787-790
Danes et al. Vox sang 2008; 94:221-226
Fenger-Eriksen et al. Br J Anaesth 2008; 101:769-773
F E ik t l J Th b H t 2009 7 795 802
22
Fenger-Eriksen et al. J Thromb Haemost 2009; 7:795-802
Haas et al. Anesthesia Analgesia 2008; 106:725-731
Weinkove R Rangarajan. Trans Med 2008; 18:151-157
Rahe-Meyer et al. Br J Anaesth 2009; 102:785-792
29. ¿Cuándo hay que neutralizar la acción de los
anticoagulantes orales?anticoagulantes orales?
1) Exceso de anticoagulación sin hemorragia1) Exceso de anticoagulación sin hemorragia
2) Sangrado agudo con cualquier nivel de INR
3) Cirugía urgente o programada o procedimientos quirúrgicos menores) g g p g p q g
Parar
cumarinas 3-7 días (depende del fármaco)
Vit i
3 7 días (depende del fármaco)
PFC
Vitamina
K OpcionesOral 24 h
IV 6-8 h
3-6 h
CCP Minutos
29
30. Características de PFC y VIT. Ky
• Contiene todos los factores necesarios• Contiene todos los factores necesarios
PFC
• Contiene todos los factores necesarios
• Riesgo de sobrecarga de volumen y transmisión viral
• Se necesita tiempo para descongelar y trasfundir el producto
• La duración de la infusión debe ser monitorizada de forma
continua
• Contiene todos los factores necesarios
• Riesgo de sobrecarga de volumen y transmisión viral
• Se necesita tiempo para descongelar y trasfundir el producto
• La duración de la infusión debe ser monitorizada de forma
continua
PFC continua
• Puede fallar en la reversión completa de la anticoagulación
continua
• Puede fallar en la reversión completa de la anticoagulación
•Disponible para vía oral y endovenosa•Disponible para vía oral y endovenosa
Vit. K
•Disponible para vía oral y endovenosa
•Lista para usar y “barata”
•Respuesta lenta e impredecible, no apropiada para urgencias
•Disponible para vía oral y endovenosa
•Lista para usar y “barata”
•Respuesta lenta e impredecible, no apropiada para urgencias
Vit. K
30
32. Indicaciones
Deficiencias congénitas
• Insuficiencia de los factores de coagulación II VII, IX, y/o X aislados o
bi dcombinados
Deficiencias adquiridas
• Cirugía de emergencia o episodios hemorrágicos durante terapéutica
oral con anticoagulantes cumarínicos
• Episodios hemorrágicos debido al tratamiento o a una sobredosis con
anticoagulantes orales antagonistas de la Vit K
• Disminución significativa de los factores del complejo de protrombina y
tendencia creciente a hemorragias.
• Profilaxis de la hemorragia en situaciones pre-quirúrgicas
• Papel potencial para revertir el efecto de los nuevos anticoagulantes
orales (Rivaroxaban Pradaxa)
32
orales (Rivaroxaban, Pradaxa)
33. ¿Cómo debe ser el CCP ideal?¿
Contener todos
los factores de
coagulación y
Normalización
rápida yg y
trombo-
inhibidores
esenciales
p y
sostenida del
INR
Ser fácil y
rápido de Segurorápido de
administrar
Seguro
33
34. En Europa, la información de producto debe incluir los rangos, de
acuerdo con Farmacopea Europea
34
Levy et al. Anesthesiology 2008; 109:918-926
35. EFICACIA Y RAPIDEZ DE ACCIÓN
INR ≤1,3 en 20 minutosINR ≤1,3 en 20 minutos
35 Adaptado de Preston et al. Br J Haematol, 2002
37. Consideraciones farmacoeconómicas
para el manejo del sangrado masivo
Finally the choice of hemostatic therapy is ofFinally, the choice of hemostatic therapy is of
economic relevance. Irrespective of any
secondary costs of transfusion, analyses of the
cumulative costs of hemostatic therapy showed
that conventional coagulation management was
l t i i POC id dnearly twice as expensive as POC-guided
coagulation management. The mean costs of
hemostatic therapy were on average 3,109 € per
patient in the conventional group and 1,528 € per
patient in the POC group.
(Weber et al. Anesthesiology 2012; 117:531– 47)
37
38. Comentarios
• El fibrinógeno es uno de los marcadores iniciales de riesgo de hemorragia
perioperatoria
• La eficacia de la tromboelastografía portátil como método de monitorización
está reconocida en diferentes procedimientos quirúrgicos
• El sistema es de fácil aplicabilidad en la monitorización perioperatoria
• La información generada es dinámica y es esencial para guiar la
terapéutica del sangrado perioperatorio
E t l i d di i b d l id i l• Estamos en el camino de una medicina basada en la evidencia en la que,
en lugar de una terapéutica empírica, podremos dirigirla por las
necesidadades de los pacientes, en cada momento1
• La terapéutica dirigida parece apuntar a un mejor uso de recursos limitados
(hematíes, plaquetas, etc) y de gran valor terapéutico
38
1Gomes M. Terapêutica de 1ª linha com fibrinogenio permite reduzir a
administraçâo de componentes alogénicos em 85%. Hematologia e
Oncologia 2013; 1:38-40)Levy et al. Anesthesiology 2008; 109:918-926
