1. Dra. Esther RodríguezDra. Esther Rodríguez
Servicio de NeumologíaServicio de Neumología
Hospital Universitari Vall dHospital Universitari Vall d’Hebron’Hebron
XVI I Curso de Introducción a la
Farmacoterapia con Hemoderivados
Barcelona, 6 de Mayo 2014
DÉFICIT DE α-1-ANTITRIPSINA
Aplicación terapéutica

2. Caso clínico
Hombre de 44 años, fumador de 10 cig/día (13 años)
Trabaja en empresa de artes gráficas (no vapores-humos)
Sin antecedentes de interés.
Motivo de consulta : disnea progresiva

3. Medición de la función pulmonar
Espirometría : Grave obstrucción al flujo aéreo

4. NORMAL

5. Determinación de niveles de AAT
Niveles de AAT 17 ( normales=120-200
mg/dl)
Hombre joven, poco fumador con disnea, gran obstrucción y
enfisema por TAC

6. ¿ qué tiene ?

7. Enfisema por
déficit de
α-1-antitripsina

9. ¿Culpable?

10. ALTERACION SINTESIS DE AAT

11. ¿Que funciones tiene ?

12. • Síntesis en el hepatocito
• Tiene capacidad antioxidante y antiapoptótica
• Inhibidor de proteasas (Pi) más
abundante (120-220 mg/dL): Inhibe a la
tripsina y otras serinproteasas de los PMN .
• Diana específica: elastasa
Alfa-1-Antitripsina

13. • Síntesis en los neutrófilo
• Degrada las fibras de Elastina
• Inactivada por AAT
Elastasa

14. Equilibrio elastasas/antielastasas
E
AAT
ALP
Normal
E
AAT
ALP
Dèficit AAT

15. EPOC, ¿una enfermedad inflamatoria?
DPT. BIOLOGIA CEL·LULAR·UB
SERVEI DE PNEUMOLOGIA·HVH
E
AAT
ALP
Dèficit
AAT

16. ¿Que gen codifica la AAT?

17. LIVERLIVER
LungLung
BloodBlood
PancreasPancreas
ColonColon
Gen AAT (Serpin-A1)
TRANSMISIÓN :autosómica
codominante, mediante 2
alelos que se expresan de
forma independiente en los
hijos al 50%.
El déficit severo del alelo
“Z” esta producido por
una mutación de Glu a
Lys en posición 342.

18. • Se han identificado unas 100 variantesSe han identificado unas 100 variantes
• PiM: alelo normal (90% sujetos normales)PiM: alelo normal (90% sujetos normales)
• Los alelos deficientes más frecuentes son:Los alelos deficientes más frecuentes son:
 Pi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AATPi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AAT
 Pi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AATPi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AAT
 Codifican proteínas anormales que polimerizan y sonCodifican proteínas anormales que polimerizan y son
retenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% deretenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% de
AAT-S): riesgo de hepatopatíaAAT-S): riesgo de hepatopatía
Variantes alélicas de la AAT
0
60
40
20
MM MS SS MZ SZ ZZ Null
53 52 48
42
23
3.4
7
0
Serum level of AAT in µMol
Genetic PI Type
Risk of lung disease
“normal” low low low moderate high high
50
30
10
20 18 20
15
10

19. M
S
MM
MS

20. ¿Cómo se transmite?

21. MZMZ ZZ
TX HEPÁTICO
ZZ
TX HEPÁTICO
MZMZ MZMZ
MZMZ???? ZZ
ENFISEMA
ZZ
ENFISEMA
HERENCIA
AUTOSÓMICA
DOMINANTE
HERENCIA
AUTOSÓMICA
DOMINANTE

22. ¿Que problemas origina?

23. Colèstasis infantil
Cirrosis infanto-juvenil
Cirrosis adultos
Hepatocarcinoma adultos
Enfisema
Paniculitis
Vasculitis

24. ¿Cómo se diagnostica?

25. • Sospecha clínica
Función respiratoria (FEV1, VR, Difusión)
TAC torácico y bioquímica
• AAT en suero (nefelometría)
• Fenotipo (isoelectroenfoque)
• Genotipo (estudio ADN)
• Estudio consanguíneos
Diagnóstico de Déficit AAT

26. 1) CUANTIFICACIÓN AAT : <130 mg/dL
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL DÉFICIT AAT:
ALGORITMO EN MUESTRAS DE PLASMA
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL DÉFICIT AAT:
ALGORITMO EN MUESTRAS DE PLASMA
DIAGNÓSTICO DÉFICIT
GENÉTICO DE AAT
MM,MS, MZ,
SZ, SS, ZZ, o
patrón conocido
(P)
2) FENOTIPO AAT
(isoelectroenfoque)
• SI: Fenotipo no se corresponde con la
cuantificación (Ej: variantes M con dosificación
baja)
•SI: Concentración AAT indosificable (Ej: alelo
nulo)
•SI: Patrón isoelectroforético de migración no
identificado
3) GENOTIPO DE AAT:
SECUENCIACIÓN II-V
369
Pro369Leu
Mheerlen

27. ¿Quienes serían candidatos a
determinar niveles de AAT?

28. 1. EPOC
2. Familiares consanguíneos de enfermos con déficit
conocido de AAT
3. Hepatopatía de causa desconocida
4. Paniculitis o vasculitis de causa desconocida
Candidatos determinar niveles de AAT
Normativa SEPAR, 2006

29. ¿Por qué es importante el
diagnóstico?

30. Población Inicio clínica Descenso FEV1
Fumadores AAT 40 años 320 ml/año
No fumadores AAT 53 años
90 ml/año
Población normal --- 30 ml/año
Tabaco/pérdida de FEV1/DAAT
Seersholm et al 1995

31. Tabaco y mortalidad en DAAT
Seersholm et al. Thorax 1994

32. • Modificación estilo de vida (tabaco, etc.)
• Consejo genético
• Mejor pronóstico funcional y vital
• Posibilidad de iniciar a tiempo tratamientos actuales
y futuros
• Estudios familiares
Importancia del diagnóstico

33. ¿Cual es la situación actual en
el DAAT?

34. • Individuos ZZ sin enfermedad
• ZZ enfermos sin diagnóstico
< 10% diagnosticados
Retraso diagnóstico: 7-10 años
La OMS y Sociedades Científicas (ATS/ERS,La OMS y Sociedades Científicas (ATS/ERS,
SEPAR) recomiendan determinar AAT unaSEPAR) recomiendan determinar AAT una
vez en la vida a cualquier paciente convez en la vida a cualquier paciente con
EPOCEPOC
 Butlletin of the WHO 1997; 75: 397-415.
 ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003; 168: 818-900
 Normativa SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42(12): 645-659

35. MS MZ SS SZ ZZ
POBLACIÓN TOTAL
ESPAÑA: 40.217.413
Número
calculado
de fenotipos
deficientes
7.358.263
(6.696.222-
8.072.328)
1.222.041
(972.767-
1.539.805)
436.023
(369.057-
514.244)
144.827
(107.227-
195.038)
12.026
(7.788-18.493)
ESTIMACIÓN de fenotipos PI deficientes en España

37. 1-10
10-20
20-30
>30
Registro Español: valores absolutosRegistro Español: valores absolutos
0
75
48 18
41
9
9
7 49
43
3 8
21
2
8
23
1
ZZ = 462 pac
12.026
(7.788-18.493)

38. Stockley RA, et al. Eur Respir J 2007;29:582-586.

39. Tratamiento aumentativo con AAT

40. 1986 1987 1991

41. E
AAT
ALP
Dèficit
AAT

42. 1. Pacientes con enfisema con PFR compatibles
(FEV1 < 60%)
2. Mayores de 18 años
3. Fenotipos PiZZ u otros Pi deficientes
4. No fumadores o exfumadores de 6 meses
5. Que aceptan tratamiento en Hospitales de Día
Criterios tratamiento aumentativo

43. • AAT procedente de plasma de donante para
infusión IV
• Vida media de 4,4 días
• Administrar en 3 horas de la reconstitución
• Dosis: 60mg/kg/7días
• Objetivo : nivel de alfa1
-antitripsina en suero de >
80 mg/dl, que se corresponde con una
concentración 1,3 μM en el pulmón.
Tratamiento

46. ¿Cómo se evalúa la eficacia del
tratamiento?

47. Hubbard et al. JAMA 1988;260:1259-1264
Efecto de la
infusión
mensual de
AAT sobre la
concentración
sérica de AAT

48. Hubbard et al. JAMA 1988
Correlación entre
concentración
sérica de AAT y
actividad
antielastasa
Correlación entre
concentración
sérica de AAT y
actividad
antielastasa

49. Esputo
inducido(n=12) ControlControl Día 2Día 2 Día 23Día 23
AATAAT 0,13 0,57* 0,92*
CIECIE 8,77 17,13* 23,82*
MPOMPO 0,69 0,36 0,37
IL-8IL-8 12,02 9,09 6,47
LTB4LTB4 13,46 5,80* 8,62*
ElastasaElastasa 1,28 1,03* 0,58*
Efecto sobre la inflamación bronquialEfecto sobre la inflamación bronquial
Stockley et al. AJRCCM 2002 : EVIDENCIA BStockley et al. AJRCCM 2002 : EVIDENCIA B

50. Lieberman. Chest 2000. Estudio observacional.Lieberman. Chest 2000. Estudio observacional.
Eficacia clínica:
infecciones respiratorias
Eficacia clínica:
infecciones respiratorias

51. 0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Global <30% 30-65% >65%
Tratamiento
No tratamiento
∆FEV1 (ml/año)
Seersholm et al. Eur Respir J 1997Seersholm et al. Eur Respir J 1997
*
*p<0,05
Eficacia clínica tratamiento AAT ev:
Caída anual del FEV1
EVIDENCIA CEVIDENCIA C

52. monthsmonths
mortality
Evidencia CEvidencia C
Estudio observacional de cohortes, no aleatorizado
1.129 pacientes del Registro Americano (NHLBI), seguidos 3.5-7 años.
*Menor mortalidad en sujetos tratados con Prolastin® con
**
Eficacia clínica tratamiento AAT ev:
Mortalidad acumulada

53. EXACTLE
EXAcerbations and
CT scans as
Lung function
Endpoints
Objective: Assess the utility of CT scans in measuring
progression of emphysema and the safety and
potential efficacy of PROLASTIN®
Data on file, Talecris Biotherapeutics.
Dirksen A,. Exploring the role of CT densitometry: a randomised study of
augmentation therapy in alpha-1 antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2009

54. CT scan
performed during t he
screening period*
Randomization
Placebo (2% albumin), n=35 (mITT)
IV PROLASTIN® ~60 mg/kg body weight, n=36 (mITT)
Screening Baseline
Month
3012 24
CT scan CT scan
(opt ional)
CT scan
Weekly infusion of study treatment
EXACTLE: Study Design
Three centers: Copenhagen (Denmark), Birmingham (UK), and Malmö (Sweden).
1 3 6
*Duration of screening period ≤30 days.
CT scan
(opt ional)
Data on file, Talecris Biotherapeutics.

55. Progression of Emphysema in PROLASTINProgression of Emphysema in PROLASTIN®®
-- andand
PlaceboPlacebo--Treated Patients Over Study Course (MethodTreated Patients Over Study Course (Method
1,1, mITTmITT))
0
–1
–2
–3
–4
–5
–6
0 6 12 18 24 30
ChangeinPD15FromBaseline(g/L)ChangeinPD15FromBaseline(g/L)
Time FromTime From RandomizationRandomization (months)(months)
PROLASTINPROLASTIN®®
PlaceboPlacebo
Estimated treatment difference in mean slopesEstimated treatment difference in mean slopes
(annual change in lung density) = 0.857 ((annual change in lung density) = 0.857 (PP=0.068)=0.068)
Data on file, Talecris Biotherapeutics.
p=0.049p=0.049
CambiosCambios
en elen el
PD15PD15
Evidencia BEvidencia B

56. Cochrane review
Gotzsche & Johansen. 2010; issue 7

57. Cochrane review
Gotzsche & Johansen. 2010; issue 7

58. Stockley et al. Respir Res 2010; 11: 136

59. Stockley et al. Respir Res 2010; 11: 136
Tratamiento aumentativo AAT ev

60. Relación coste/efectividad :
– Varios análisis de coste-efectividad han evaluado el coste por año
de vida ganado, y las estimaciones han variado dependiendo de
diferencias metodológicas en el análisis
• Gildea TR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1387-1392.
• Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880.
Controversias del tratamiento con AAT ev
Aunque el coste-efectividad estimado para el tratamiento sustitutivo
supera los valores aceptados para que una intervención en salud sea
coste-eficiente, en ausencia de estudios aleatorizados definitivos, el
tratamiento sustitutivo es clínicamente eficaz y por lo tanto se
recomienda por ser el único tratamiento específico disponible para el
DAAT ya que no existe ninguna alternativa con menor coste
económico.
Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880 ..
Aunque el coste-efectividad estimado para el tratamiento sustitutivo
supera los valores aceptados para que una intervención en salud sea
coste-eficiente, en ausencia de estudios aleatorizados definitivos, el
tratamiento sustitutivo es clínicamente eficaz y por lo tanto se
recomienda por ser el único tratamiento específico disponible para el
DAAT ya que no existe ninguna alternativa con menor coste
económico.
Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880 ..

62. Registro Español Déficit AAT
Datos (1993-2005)
Nº: 462
Varones 45%
Ex Fumadores 54%
ZZ 406
SZ 31
Otros 25
Trat. Aumentativo 30% ( 138 pac)
Trasplantes pulmonares 3,6%
Muertes 10%
Int J COPD 2007;2:393-398.

63. ADULT LUNG TRANSPLANTATION: Indications for Bilateral/Double Lung Transplants
(Transplants: January 1995 - June 2007)
24%
14%
18%
8%
28%
6% 2%
Alpha-1 COPD CF IPF PPH Re-Tx Other*
ISHLT 2008
*Other includes:
Sarcoidosis: 3.0%
Bronchiectasis: 4.8%
Congenital Heart Disease: 1.3%
LAM: 1.2%
OB (non-ReTx): 1.1%
Miscellaneous: 6.6%
J Heart Lung Transplant 2008;27: 937-983

64. ¿ Futuro…?