1. DIABETES DE DIFICIL
SEGUIMIENTO Y CONTROL.
SOSPECHA DE ETIOLOGÍA
INFRECUENTE.
Pablo Trincado Cobos
Centro de salud Torreramona.
2. Caso clínico
Niña de 8 años y 4 meses
Ingreso a los 18 meses por GEA
Antecedentes familiares :
-Madre con diabetes gestacional y posteriormente control con ADOS. Enfermedad de graves.
Abuela materna DM tipo 2 y poliquistosis renal
Tres tíos y una tía materna con Dm y poliquistosis renal
Hermana con síndrome de ovario poliquístico
Acude a hospital por clínica de varios meses de poliuria, polidipsia y pérdida de peso de 2 kg
GLUCEMIA de 272 mg/dl y HBA1C 10,2 %
SE DIAGNÓSTICA DIABETES MELLITUS TIPO 1 : PAUTA BASAL-BOLUS 46 UNIDADES
3. Caso clínico
Acude con 11 años al hospital infantil de Zaragoza
No controla su Dm desde su debut
Exploracion física 54,2 kg talla 1,49 y IMC de 24,41. Buen estado general. Piel áspera.
Telarquia y pubarquia + axilarquia. El resto normal
Analítica: Glucemia 137 mg/dl Hb1AC 7,8 % Anticuerpos ANTIGAD negativos ( negativa
afección a células beta del páncreas)
Resto normal , no celiaquía, afección tiroidea, fallo hepático o lipídico o algo extraño en
orina de 24 horas.
Ecografía renal normal aunque con pequeños quistes de 9 y 8 mm en riñon derecho
Edad ósea mano izq 12 años y 3 meses, algo adelantada.
Fondo de ojo normal
4. Caso clínico
En los próximos 3 años continúan los ingresos por mal control metabólico.
Tendencia a la mala alimentación y la obesidad
Hb1AC 7,6-9,1 %
14 años 8 meses ingresa con una hipoglucemia de 26 mg/dl y clínica de mareo e
inestabilidad que mejora con ingesta. Refiere varios episodios similares a este. Ha
abandonado el tratamiento con insulina hace 12 días
Exploración física: IMC 25,19. Hirsutismo facial en barbilla, línea alba y región
glútea. Acné juvenil y menarquia a los 11 años
5. Caso clínico
Analítica:
Glucosa 75 mg/dl Hb1AC 5,5 % Péptido C 4,22 ng/mL
Testosterona 0,66 ng/ml (0-0,75) ACTH 20,5 pg/mL (5-46).
Cortisol 14,56 μg/dL (5.00-25.00) S-DHE 3,36 μg/mL (1.34-4.07).
Ecografía abdominal: Nefromegalia bilateral. Microquistes bilaterales inferiores a 10
mm.
Ecografía ginecológica: Normal.
Durante el ingreso presenta buenas cifras sin insulina exceptuando tres controles
postprandiales.
Se sospecha de diabetes tipo Mody y se le pone una dieta exenta en azúcares refinados
.Se le quita insulina a causa de sus hipoglucemias constantes.
6. Caso clínico
La paciente continúa presentando hipoglucemias, la mayoría a media tarde sin
relacionarlo con ningún evento.
A la exploración tendencia a la obesidad e hirsutismo. Acantosis axilar.
TAC abdominal: No lesión pancreática.
Gen HNF1 alfa normal. Estudio MODY negativo
Anticuerpos antiinsulina negativos.
Aminoácidos en plasma normales.
Analítica:
HbA1C entre 5,5 % - 5,9 %.
Glucemia 91 mg/dl Insulina 45,8 μUI/mL (2-29,1)
Se piensa ya en una diabetes tipo 2 como diagnóstico probable.
7. Caso clínico
Septiembre de 2014, 17 años de edad: Diabetes gestacional.
Precisa insulina desde la semana 9 y hasta el final del embarazo. Parto normal
Posteriormente la paciente continua presentando hipoglucemias e hirsutismo.
Diagnosticada de SOP.
Hiperglucemias postpandriales 150 -280
Hipoglucemias prepandriales:
1 hipoglucemias < 55
Analítica:
Glucemias 89-130, Hb1AC 6,5 %-8,1 %.
Insulina> 30 μui/mL .(2-14) IGF1 277 ng/mL (117-323)
SHBG 350,4 nmol/L. (19,5-155,20)
Leptina 24,7 ng/ml – 30,7 ng/mL (0,5-15) IGF-BP3 6,6 μg/mL (2,9-7,2)
S-DHE 5,6 μg/mL (1,3-4,0)
8.
9. GEN INSR Y RECEPTOR DE LA INSULINA
El receptor de insulina es una proteína de membrana compuesta por dos
subunidades α extracelulares, que se unen a la insulina, dos subunidades β ( la
membrana plasmática) y un dominio intracelular de tirosina quinasa.
La insulina y la señalización de IGF-1 están estrechamente relacionadas.
Participa en muchos aspectos del metabolismo y crecimiento.
Un solo gen codifica este receptor: INSR, en el brazo corto del cromosoma 19 y
compuesto por 22 exones y 21 intrones..
10. CARACTERÍSTICAS INSR
No hay una correlación clara entre genotipo y fenotipo para las mutaciones INSR que
causan resistencia severa a la insulina
Las mutaciones que afectan a la subunidad alfa del receptor se asocian con un fenotipo
más grave que las mutaciones que afectan a la subunidad beta.
En la bibliografía : identificadas 132 variaciones de mutaciones INRS. Muchas variantes
no descritas.
Taylor et al [1991] describieron cinco clases de variantes patógenas INSR:
Síntesis deficiente de los receptores
Transporte deficiente de receptores a la membrana celular;
Disminución de la afinidad del receptor por la insulina;
Reducir la actividad tirosina quinasa.
Acelerar la degradación del receptor
11. REALIZACIÓN ESTUDIO GEN INSR: COMPATIBLE
CON DIAGNÓSTICO SINDROME RESISTENCIA
INSULINA TIPO A
13. Síndrome de Donohue (leprechaunismo):
Extremo grave del espectro.
Enfermedad autosómica recesiva.
Prevalencia 1:1,000000
Grave retraso del crecimiento intrauterino y postnatal.
Dismorfias faciales y organomegalia: oreja, ojos, boca grande, pies y manos
grandes, signos de virilación, lipoatrofia, hipertricosis, acantosis nigricans…
DM insulinoresistente inicio en la niñez. Presentan episodios de hipoglucemia
prepandrial o hiperglucemia postpandriales con marcada hiperinsulinemia
Supervivencia < 1-2 años.
El tratamiento involucra IGF-1 e IGFBP-3 recombinantes.
14. Síndrome de Rabson-Mendenhall
Enfermedad autosómica recesiva.
La prevalencia es desconocida
Gran espectro fenotípico. Retraso severo del crecimiento-crecimiento y desarrollo
normales
Dismorfias menos evidente: talla baja, bajo peso, facies toscas, prognatismo, lengua
larga fisurada, hipoplasia gingival, paladar ojival, displasia dental, prematura erupción
de los dientes,
Acantosis nigricans, piel seca o liquenificada, hipertricosis, retraso en el neurodesarrollo
e hipertrofia de la hipófisis.
Morbilidad 20-30 años: Cetoacidosis diabética recurrente
y complicaciones microvasculares ( retinopatía, nefropatía,
..)
Tratamiento: altas dosis de insulina y/o IGF-I recombinante
(asociado con (asociado conIGFBP3.)
Tratamiento con leptina: mejora metabólica.
15. Síndrome resistencia insulina tipo A
El síndrome de resistencia a la insulina tipo A representa el extremo más leve del
espectro.
Sus características a menudo no se manifiestan hasta la pubertad o más tarde, y
generalmente no es potencialmente mortal.
Enfermedad autosómica dominante o recesiva.
Frecuentemente: mutaciones heterocigotas en el gen INSR con actividad negativa
dominante hacia el alelo de tipo salvaje coexpresado.
Se desconoce su prevalencia ( infradiagnosticado).
Diagnostico mas frec: mujeres jóvenes con clínica de androgenismo.
Síntomas mas sútiles en el hombre ( hipoglucemias pREpandriales o dx al
desarrollar DM en la vida adulta)
16. Clínica
-Hiperinsulinemia grave: niveles plasmáticos de insulina y péptidos C extremadamente
elevados con niveles de glucosa en sangre fluctuantes (hipoglucemia en ayunas e
hiperglucemia posprandial)
-Hiperandrogenismo: hirsutismo, acné, piel grasa.. (niveles altos de testosterona).
Oligoamernorrea e hipertecosis (frecuentemente SOP)
-Acantosis nigricans: engrosamiento aterciopelado de la piel.
Generalmente se encuentra en las axilas, la nuca y la ingle (perioculares, periorales,..)
17. Diagnóstico síndromico
MAS IMPORTANTE: SOSPECHA CLÍNICA
HIPERINSULINISMO + HIPERANDROGENISMO + ACANTOSIS NIGRICANS
AUSENCIA DE ESTEATOSIS HEPÁTICA, LIPODIOSTROFIA Y DISLIPEMIA
REFUERZAN:
Niveles normales o elevados de adiponectina.
Menos específicos SHBG y los niveles de
proteína de unión a IGF-1 (IGFBP1).
Indice HOMA:
HOMA; Glucemia en ayunas x insulinemia/402
>3 Insulinoresistencia.
CONFIRMACION: Secuenciación del gen INRS.
18. Tratamiento
Medidas higiénico-dietéticas e agentes sensibilizadores a la insulina
Sensibilizadores de la insulina:
Metformina
Tiazolidindionas
Insulina en la hiperglucemia extrema y fallo de célula.
En este caso concreto la paciente se trataba con metformina, al no tolerarla debido
a las hipoglucemias se inició tratamiento con piglotazona
19. Conclusiones
Los síndromes causados por mutaciones INSR (DS, RMS y
tipo A-IR) parecen representar un amplio espectro de enfermedades
debido a la considerable variación en la gravedad de la disfunción del receptor, en
lugar de que cada uno sea una entidad distinta.
El diagnóstico del síndrome sigue siendo desafiante.
Estudios en investigación deberían buscan la identificación de pacientes con
resistencia severa a la insulina y la causa.
Lo mas importante es la sospecha clínica.