nefrotoxicidad por medicamentos

1. Agenda
• Definicion
• Magnitud del problema
• Fisiopatologia y mecanismos de distintas
drogas
• Nefroprevencion en medio de contraste

2. Definicion
• Es un efecto “ tóxico” o deletéreo sobre
el riñon. Puede ser una droga o fármaco y
cualquier otro producto químico, radiacion,
etc

3. Definicion: sentido amplio
• No sólo es nefrotóxico aquello que afecta la funcion
de la filtracion renal ie, aclaramiento de creatinina u
otros
• sino todo aquello que afecte cualquier funcion renal:
Ej: alt. electrolíticas : hipokalemia, hipomagnesemia,
diabetes insìpida , etc
Afectacion de la produccion hormonal:
Ej disminucion de hemoglobina por iecas
• Antagonistas del calcitriol, ( azoles)

4. “El cuarteto del internista” de los años 70-80
Aines
Iecas-Aras
Aminoglicósidos
Contraste
NEFROTOXICIDAD

5. “La sinfònica del nefròlogo” de los años 2000
Aines Iecas-Aras
Aminoglicósidos
Contraste
antineoplàsicos: terapias dirigidas
inmunomoduladores
antivirales
IBP , etc, etc
NEFROTOXICIDAD

6. Pseudo disfuncion renal o nefrotoxicidad

7. Science direct 2016
Genòmica y Nefrotoxicidad

8. Fenotipos de nefrotoxicidad

10. Agenda
• Definicion
• Magnitud del problema
• Fisiopatologia
• Nefroprevencion

11. 0
5
10
15
20
25
30
35
40
%
n = 605
15,4 %
IRA EN PTS CRITICAMENTE ENFERMOS: CAUSAS
Ravindra et al, JASN, 2002

12. Insuficiencia Renal Aguda de pacientes
internados asistidos por un servicio de Nefrología
Servicio de Nefrología. Hospital Privado
Centro Médico de Córdoba
M. Pernasetti, G. Gosalvez, J. Espeche,W. Douthat,
C. Chiurchiu, J de la Fuente, J. De Arteaga, P. Massari

13. OBJETIVOS
Primario
– Determinar las principales causas de Insuficiencia
Renal Aguda
Secundarios
– Consignar factores predisponentes para la misma
– Determinar las características de laboratorio de la
IRA
– Evaluar la evolución del paciente hasta el alta
médica
– Determinar la necesidad de reemplazo de la
función renal

14. TIPO DE ESTUDIO
• Descriptivo Observacional
• Prospectivo
• Estudio abierto desde 15 de Septiembre de 2006
hasta el 15 de Junio de 2007

15. RESULTADOS
• N 39
• Varones, n (%) 24 (61.5)
• Edad, años (rango) 65.2 ± 14.4
(28-82)
• >65 años, n (%) 23(59)

16. Causas de IRA
23
23
20.5
12.8
10.2
2.5
2.5
2.5
0 5 10 15 20 25
Pre-renal
Droga
Obstructiva
Aguda sobre crónica
Sepsis
Contraste
NTA
Vascular
% pacientes
Causas combinadas 76,9%

17. Agenda
• Definicion
• Magnitud del problema
• Fisiopatologia
• Nefroprevencion

20. Factores de riesgo para toxicidad

21. Raff Reff
RAP PGC
Malcolm Cox

22. PERFUSION RENAL
Ej: de alteracion de la perfusion renal paradigmático: el uso
de iecas/aras en pacientes con nefropatia isquemica

23. Distintos patrones de daño tubular:
isquémico vs tóxico

24. Factores predisponentes a nefrotoxicidad

25. Glomerular blood flow
Afferent arteriole Efferent
art
Glomerular
Capillaries &
Mesangium
Constrictors: endothelin,
catecholamines, thromboxane
Compensatory
Constrictor:
Angiotensin II
Blocker:
ACE-I
Compensatory
Dilators:
Prostacyclin,
NO
Blocker:
NSAID

26. La microcirculacion renal en la IRA

27. Toxicidad por aminoglicòsidos
Carga catiònica
GRUPO DE AMINO-CATIONES (NH3)- TOXICIDAD
NEOMICINA GENTAMICINA TOBRAMICINA AMIKACINA ESTREPTOMICINA
Mingeot-Leclercq et al, ANTIMICROBIAL AGENTES AND CHEMOTHERAPY, 1999

28. The typical clinical manifestation of aminoglycoside toxicity
is nonoliguric or even polyuric renal excretion dysfunction,
accompanied by an increase in plasma creatinine,
urea and other metabolic products of the organism,
proteinuria, enzymuria, aminoaciduria, glycosuria, and
electrolyte alterations (hypercalciuria, hypermagnesuria,
hypocalcemia, and hypomagnesemia).
Clinica de toxicidad por AG

30. FISIOPATOGENIA
AGS
Se unen a lisosomas
Liberación en citoplasma
Interfiere PIP2 e inhibe la fosfolipasa C
Concentra en corteza renal
Células túbulo proximal (unión a
fosfolípidos aniónicos)
Se unen: Complejo de Golgi, RE
Altera la síntesis de proteínas
MEGALINA
CELULA AGS
Mingeot-Leclercq et al, ANTIMICROBIAL AGENTES AND CHEMOTHERAPY, 1999
SATURABLE 15 ug

33. Efecto glomerular gentamicina : lopez novoa et al KI 2011

34. Factores de riesgo para toxicidad por AG

35. Mec. de toxicidad por AG

36. Gentamina sobre la perfusion renal. Lopez Novoa et al KI 2011

37. Aines
Fallo renal hemodinámico:
• Es lo más frecuente: resulta de la inhibicion de
prostaglandinas vasodilatadoras renales
• Grupos de riesgo: -Ancianos
-Deshidratacion
-Enfermedad renal previa
-Otros nefrotóxicos
-Estados con poca circulacion
renal: cirrosis, bajo output cardíaco, nefropatia
isquémica

38. PERFUSION RENAL
Ej: de alteracion de la perfusion renal paradigmático: el uso
de iecas/aras en pacientes con nefropatia isquemica

40. Biomarcadores siglo 21 : en que estamos ??

41. Biomarcadores en nefrotoxicidad

42. Antiretrovirales : tenofovir

43. Toxicidad desde la vertiente basolateral: tenofovir

44. Nefrotoxicidad por contraste ( CIN)

45. Nefrotoxicidad por contraste : mecanismos
-Hemodinàmico
-Stress oxidativo
-Daño medular por osmolaridad

48. Nefropatía por cristales

49. ACICLOVIR
• Practicamente insoluble en orina
• Precipitación al usarlo en altas dosis EV
• Riesgo en IR o hipovolemia
• Incidencia 12-49%
Perazzela M et al, Am J Med 1999

50. SULFAMIDAS
• IRA por cristales de sulfamidas frecuente en la dédaca del 30-40
• Fin de la década del 80 nueva aparición debido al HIV
• Se une a la albúmina en un 55% : riesgo en hipoalbuminemia
• Escasa solubilidad en medio ácido
• Aparición luego de 7 a 10 días de tratamiento
• Incidencia 1-32%
De La Prada Alvarez et al, AN MED INTERNA, 2007

51. SULFAMIDAS
• FACTORES DE RIESGO
Largo tiempo de tratamiento
Dosis elevada
Deshidratación
Hipoalbuminemia
Uso concomitante con otras drogas (Aciclovir, etc)
•CLÍNICA
0
10
20
30
40
50
60
70
80
DOLOR ABDOMINAL
OLIGURIA
HEMATURIA MACRO
DISURIA
ANURIA
CRISTALURIA ASINTOMÁTICA

52. CRISTALURIA
Cristal de sulfadiazina en
Microscopio de luz polarizada
“GAVILLAS DE TRIGO CON
UNIÓN EXCÉNTRICA”
Fogazzi et al, NDT, 1996

53. Indinavir
• Inhibidor de proteasa para el tratamiento de
HIV
• Produce falla renal aguda por depósito de
cristales y nefropatía tubulointersticial (3-12%)
• Muy soluble a pH 3.5 e insoluble a pH6
• Prevención: Acidificación de orina, hidratación

54. Antineoplásicos

57. Microangiopatia trombotica

58. Daño al endotelio vascular

59. Hipomagnesemia por inhib apical de TRIP M6
Anti EGFR

60. JASN, 2016

61. Antecedentes
La diabetes insìpida nefrogènica ( NDI )es causada por una
disfuncion en la señal para el receptor tipo 2 ( AQP 2) de
vasopresina (VP)en el tubo colector
La via canònica de VP incluye :
VP/VP type 2 receptor/AMP cìclico//protein kinasa A / fosforil
de AQP 2 : acùmulo de AQP 2 apical : reabsorcion de agua
Hasta ahora en la NDI se hizo difìcil actuar sobre esta via
con agentes terapèuticos
Por ello: Se buscan otros pasos para modular el tràfico de
AQP 2

62. Inhibidores del receptor del factor de crecimiento
epidèrmico
como estimulantes del tràfico de AQP 2
(EGFR inh. ): erlotinib

63. NDI : tipos
• Congenita:
• Adquirida : litio

67. Mecanismo de accion de erlotinib
en la NDI
• Exocitosis o endocitosis de AQP en la cel. principal?
• Previamente se demostrò que el bloqueo de endocitosis
resulta en acumulacion de AQP en la m. cel
• Se utilizò cultivo cel de LLPK transfectadas con AQP -2
y se agregaron las drogas al medio celular +
fluoresceina amarilla
El Inhibidor del EGFR causo aumento de la fluoresceina
: exocitosis y redujo la endocitosis
la estimulacion de AQP-2 por erlotinib resulto AMP-
GMP independiente ( midiendo AMP en cultivo con
VP o erlotinib)

68. Resumen
La Nefrotoxicidad es un evento frecuente : 15 a 25 % de causa de IRA
y su gènesis se debe a factores del paciente y/o de la droga
Hoy podemos hablar de distintos fenotipos: glomerular, tubular, etc
que orientan al tipo de droga o noxa donde los mecanismos son
mùltiples : toxicidad directa a cel. Tubular, alt de la
perfusion renal, inhibicion de funciones varias de la nefrona
En la definicion amplia, Los sindromes de nefrotoxiciodad son varios:
NTA , NTI , Alteraciones hidroelectroliticas o àcidobase , diabetes
insìpida , anemia , etc
El arsenal terapèutico actual sin mayor control nefrològico permite ver
nuevas variantes de nefrotoxicidad . Ej: erlotinib, ( antiEGFR )

69. Pregunta nro 1
Los aines como nefrotòxicos producen:
• a) contraccion de la arteriola eferente
• b) vasodilatacion de la arteriola eferente
• c) Proteinuria de cadenas pesadas
• d) impiden vasodilatacion de la arteriola
aferente

70. Pregunta nro 2
La mortalidad actual de la insuficiencia renal
aguda :
• a) No ha cambiado en relacion a la de los
años 60 por aumento de la morbilidad
• b) Es mucho menor ahora gracias a los
avances de la ciencia medica
• C) Es significativamente mayor ahora en
relacion a los 60

71. GRATAEGUS EN FLOR SOBRE EL CHAMPAQUI
ATOS PAMPA, SIERRAS DE CÓRDOBA
GRACIAS!
MUCHAS