Enfermedad de Wilson
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Enfermedad de Wilson
- 1. Dra. María Pilar Vicuña P. Residente Neurología UDD-CAS Mayo 2015
- 3. Enfermedad de Wilson • Enfermedad hereditaria caracterizada por una alteración del metabolismo del cobre que lleva a una acumulación de éste en diversos tejidos
- 4. Etiopatiogenia • Monogénica autosómica recesiva • Cromosoma 13, gen ATP7B proteína ATPasa- P transportadora de cobre • Más de 500 mutaciones • Mutaciones sin sentido • Inserciones o deleciones pequeñas • Mutaciones en sitio de unión
- 5. Mutaciones comunes según poblaciones: HOT SPOTS • Ausencia de correlación fenotipo-genotipo • Variabilidad clínica • Penetrancia variable Genes modificadores Genes modificadores
- 7. Epidemiología • Prevalencia (1984) : • 1/30.000 • Portadores heterocigotos mutación ATP7B: 1/90 • Nuevos estudios: • Asia: 1/1.300 a 1/5.000 • UK: Portadores heterocigotos mutación ATP7B: 1/40, con predicción de EW: 1/7.000 • Supone 9.000 casos actuales de EW en UK • Baja penetrancia • Subdiagnosticados
- 8. Clínica Complicaciones neurológicas de la enfermedad de Wilson. Burgos A, Bermejo P. Med Clin (Barc). 2011; 137 (9): 419-23
- 9. Manifestaciones clínicas • Comienzan en la 2a y 3a década • 3,8% > 40 años • Casos reportados desde 9 meses a > de 70 años • Manifestaciones neurológicas • Parkinsonismo • Distonía (1/3) • Disartria (+ diskinesias orofaciales y movimientos linguales lentos) • Temblor (distónico, de aleteo, flapping) • Ataxia • Signos piramidales (hiperreflexia) • Ausencia de síntomas sensitivos • Convulsiones • Alteración en mirada vertical (85%) RISUS SARDONICUSRISUS SARDONICUS
- 10. Manifestaciones clínicas • Anillo de Kayser Fleischer • 95% en neurológicos y 50-60% en hepáticos • Manifestaciones psiquiátricas (1/3) Comportamiento anormal (irritabilidad o deshinibición) Cambios de personalidad Trastornos de humor (ansiedad y depresión) Déficit atencional Psicosis (poco frecuente) Deterioro cognitivo Global en pacientes no tratados Alteración función ejecutiva en pacientes en tratamiento • Manifestaciones hepáticas • Inicio entre 8 y 18 años • Desde transaminasitis asintomática hasta hepatitis aguda fulminante
- 11. Estudio diagnóstico Score de Leipzig, 2001 Anillo KF + ceruloplasmina < 100 mg/L hacen el diagnóstico
- 12. Estudio genético • Enfoque en escalera, empezando por los hotspots • Mutaciones de ATP7B en 98% de EW confirmados Wilson’s disease: an update. K Das S, Ray K. Nature. September 2006: vol 2; no 9
- 13. Imágenes • Hiperintensidad de la placa tectal (75%) • Mielinolisis pontina central like (62.5%) • Alteraciones en GB, tálamo y tronco encefálico • Cara de panda gigante (14.3%) • Leucoencefalopatía difusa Lesiones pueden regresar completamente con tratamiento oportuno
- 14. Tratamiento A permanencia Restricción de cobre en la dieta 2 fases: Inicial: mayores dosis, 1 a 3 años De mantención Primera línea: Agentes quelantes de cobre D-Penicilamina 31.6% de abandono por efectos secundarios Trientino Tetratiomolibdato de Amonio Zinc
- 15. Tratamiento Wilson’s disease: an update. K Das S, Ray K. Nature. September 2006: vol 2; no 9
- 16. Tratamiento: evidencia Penicilamina vs Trientino (estudio retrospectivo europeo) 90% de mejoría hepática vs 62% neurológica (podría sugrerir daño neurológico irreversible) 20% empeoramiento paradojal Monoterapia con Zinc: Al inicio requiere 4 a 6 meses para generar balance (-) de cobre Menos empeoramiento paradojal, probable menor efectividad global Desenlace similar a Penicilamina en pacientes asintomáticos o con manifestaciones neurológicas, pero insuficiente control hepático (16-20%) Recomendaciones: No hay evidencia clara para elegir entre uno u otro agente Iniciar tratamiento con quelantes de cobre para realizar depletación de cobre a tiempo Tratamiento permanente a familiares con EW asintomático con quelantes de cobre o Zinc
- 17. Manejo • Control cada 6 meses • Lab: cupremia, ceruloplasmina, cupruria, perfil hepático, hemograma • Ecografía hepática • Transplante hepático • Falla hepática aguda (EW fulminante) • Cirrosis descompensada • Controversial en paciente con síntomas neurológicos severos Raro debido a respuesta a tratamiento médico • Manejo sintomático (1/3 lo requieren) • Toxina botulínica • Primidona • Talamotomía o DBS • Otros
- 18. Otras alteraciones del cobre • Enfermedad de Menkes • Mutación en ATP7A alteración en absorción del cobre • Enfermedad recesiva ligada al X • Niños de 2 a 3 meses de edad, retardo DSM, hipotonía, convulsiones sin mejoría • RM: alteración en mielinización SNC, atrofia cerebral, ventriculomegalia y tortuosidad de vasculatura cerebral • Muerte si no es tratado a tiempo con cobre parenteral • Sindrome del cuerno occipital • Variante alélica más leve de Enfermedad de Menkes • Calcificación en forma de cuña entre trapecio, ECM y hueso occipital • Clínica más leve: debilidad muscular generalizada leve, disautonomía (síncope, hipotensión ortostática y diarrea crónica). Anormalidad en cabello y TC al igual que en Menkes • Diagnóstico en infancia media o más tardío
- 20. Otras alteraciones del cobre • Neuropatía motora distal • Mutación en ATP7A, sin anormalidades clásicas por déficit de cobre • Edad media de inicio: 14 años • Neuropatía distal motora progresiva sin síntomas sensitivos • Paresia distal con dedos curvos, deformidades de pie, ROT disminuídos
- 21. Otras alteraciones del cobre • Sindrome de MEDNIK • Autosómica recesiva • Mutación en gen AP1S1 adaptador de complejo de proteína 1 (AP1) altera transporte de cobre por ATPasa • Hipocupremia, hipoceruloplasminemia y acumulación hepática de cobre • M: mental retardation, E: enteropathy, D: deafness, N: neuropathy, I: ictiosis, K: keratodermia • Tratamiento con Zinc • Sindrome de Huppke- Brendl • Autosómica recesiva, letal • Mutación en gen SLC33A1 transportador acetilcoA AT-1 acetila las dos ATPasas de cobre disminución de ceruloplasmina in vitro • Cataratas congénitas, sordera y trastorno severo del desarrollo • RM: hipoplasia cerebelar e hipomielinización como en MENKES.
- 22. Otras alteraciones del cobre • Alteración depósito de Manganeso • Autosómica recesiva • Mutación en gen SLC30A10 transportador de Manganeso • “Nuevo Wilson” / Dos casos • Distonía generalizada (entre 2 y 14 años) o parkinsonismo asimétrico con inestabilidad postural en adultos (entre 47 y 57 años). Cirrosis • Ferritina baja, TIBC elevada, aumento de Manganeso • RM: hiperintensidad en GB • Tto: infusiones de CaNa2-EDTA (calcio disodio vercenato) aumenta excreción urinaria de Mn, con buena respuesta a tratamiento
- 23. Otras alteraciones del cobre • Aceruloplasminemia • Mutación autosómica recesiva en gen de ceruloplasmina • Ceruloplasmina baja o ausente • Pérdida de ceruloplasmina ferroxidasa acumulación de fierro en páncreas, hígado y cerebro • Tríada: degeneración retiniana, diabetes y síntomas neurológicos (2/3): 5a o 6a década con ataxia, distonía, corea, temblor, alteración cognitiva y parkinsonismo • Ferritina elevada, ferremia disminuída, anemia microcítica y cupremia baja, con cupruria normal • RM: hipointensidad en GB y núcleo dentado, con alteración de señal en tálamo
- 24. Cobre en otras enfermedades neurodegenerativas • Enfermedad de Alzheimer • Promueve producción de β amiloide y disminuye su depuración • Aumento de cobre libre en plasma y LCR (se podría asociar a deterioro cognitivo) • No está clara la asociación entre haplotipos ATP7B y EA • Enfermedad de Parkinson • αSinucleínas se unen a cobre formando agregados • Concentración de cobre en plasma y sustancia nigra disminuida, con aumento de fierro en tejido cerebral • Disminución de ceruloplasmina lleva a depósito de fierro en sustancia nigra (disminuye actividad ferroxidasa) • Dismunución 80% de actividad ferroxidasa en sust nigra en EPI • Aumento de ceruloplasmina potencial modificador de enfermedad
- 25. Conclusiones • Test genéticos en EW • Sustancial aumento en prevalencia de enfermedad • Ventajas y desventajas de los distintos tratamientos • Conocimiento de otros fenotipos por alteraciones del cobre, como las mutaciones en ATP7A y otras de inicio temprano • Escaso progreso en aspectos claves: • riesgo de deterioro neurológico post inicio de tratamiento • ausencia de mejoría en 1/3 de pacientes con Wilson neurológico • Hipótesis de tratamiento combinado de drogas estándar + • antioxidantes, rescate mitocondrial o compuestos que disminuyan actividad esfingomielinasa • Terapia génica • Potencialmente efectivos FIN
Hinweis der Redaktion
- Dr Samuel Alexander Kinnier Wilson (1878–1937), U.S.-born British neurologist best known for his description of Wilson&apos;s disease. In his treatise, he is credited for introducing the term &quot;extrapyramidal&quot; into neurological medicine. Hacia mencion a la condicion hereditaria, coocurrencia de cirrosis hepatica y deficit neurologico y el predominio de st y sg extrapiramidales.
- Gen ubicado en brazo largo q de cromosoma13, en posicion 14.3. ATP7B es un gen relativamente largo, de 80 kb y 21 exones. These defects include insertion, dele- tion, splice site and point mutations
- Genes modificadores explicarian variabilidad, que determina los niveles individuales de tolerancia y capacidad de almacenamiento de cobre. Segun grupos etnicos, una o unas pocas mutaciones son frecuentes, y tener conocimiento de ellas ayuda en el screening para encontrar estas mutaciones Europa: C: citosina A: adenina sustitución de una histidina por glutamato en la posición 1069 (H1069Q
- Absorción en intestino delgado por hCTR1 (transportador de cobre 1). Una vez captado por enterocitos duodenales puede unirse a proteinas intracelulares (metalotioneinas) o ser exportado al exterior a traves de la proteina transportadora ATP7A. Deficit produce no absorcion de cobre provovando enfermedad de Menkes, ligada a cr X. Una vez en la sangre, se une a la albumina o histidina para ser transportado al higado, donde ingresa al enterocito por la hCTR1. En la BHE, las prot ATP7A y B median la entrada y salida de cobre al LCR respectivamente. Copper absorption occurs in the small intestine via enterocyte uptake by human copper transporter 1 (hCTR1) and passage into the blood mediated by ATP7A at the basolateral aspect of duodenal epithelia. Copper is conveyed to the liver via the portal circulation and excess copper is removed by excretion into the bile at the apical aspect of hepatocytes, a process impaired by mutations in ATP7B. Copper diseases of the liver also involve mutations in the AP1S1 gene implicated in MEDNIK syndrome, the acetyl CoA transporter SLC33A1, and the cytosolic copper chaperone CCS. Mutations in the manganese transporter SLC30A10 produce hepatic cirrhosis due to manganese accumulation that can mimic Wilson’s disease. ATP7A and ATP7B are believed to mediate copper entry and exodus, respectively, at the blood–CSF barrier of the choroid plexus epithelia. Brain copper deficiency (Menkes disease) or excess (Wilson’s disease), respectively, result from mutations in these essential copper transporters. The CNS is also affected by alterations in AP1S1, SLC33A1, CCS, and SLC30A10. Isolated motor neuron degeneration occurs in association with unique ATP7A missense mutations affecting axonal trafficking, and sensory peripheral neuropathy can be a component of Wilson’s disease. MEDNIK=mental retardation, enteropathy, deafness, neuropathy, ichthyosis, and keratodermia. MENKES: disease typically presents in boys at age 2–3 months, with a subsequent loss of previously obtained developmental milestones and the onset of hypotonia, seizures, and failure to thrive. White matter abnormalities on MRI show impaired myelination. Diffuse brain atrophy, ventriculomegaly, and tortuosity of the cerebral vasculature are also present. Without early treatment, death usually occurs several years after onset.
- Los primeros son estudios de 1984, basados en suposiciones Tanto portador y poca enfermedad se explicaria por baja penetrancia de las mutaciones en ATP7B Subdiagnosticado
- Necrosis, gliosis y cambios quisticos. Riñon: acidosis tubular renal, nefrolitiasis OJOS: KF y cataratas en girasol Con la progresion, degeneracion vacuolar en tubulo proximal del riñon (Sd Fanconi) y anillo de KF
- 3 sindromes clínicos : Distónico, Atáxico, Parkinsoniano . Lo mas comun es la combinacion de sds bnormal vertical smooth pursuit has been reported in 85% of patients with Wilson’s disease on formal testing with electro-oculography, but vision was normal. La risa sardónica consiste en una retracción del labio superior y en una apertura de la boca por una distonía de los músculos faciales y es una característica muy típica de la EW, asociada fundamentalmente a lesiones del putamen.
- Anillo KF: Anillo color café amarillento en limbo corneal, causado por deposito de cobre en membrana de Descemet de la cornea. Se encuentra en 95% neurologicos y 50-60% en pacientes hepaticos Mientras más joven, mayor compromiso hepático
- Necesita validacion clinica Anillos KF: Oftalmologo con lampara de enhendidura ( tb prsentes en CBP) FN ceruloplasmina: ACO; FP:insuficiencia hepatica Cupruria en 24 hrs &gt;100 ug/ 24 hrs es tipico de EW.
- Representative T2-weighted axial brain MRI scan showing symmetrical T2-weighted hyperintense lesions (solid green arrows) in the tectal midbrain on the left and in the ventromedial thalami and posterior limbs of the internal capsule on the right Cara de panda: hiperintensidad en tegmento mesencefalico a excepcion de nucleo rojo y pars reticulata de sust nigra.
- penicillamine treatment because of marked side-effects. These included nephrotoxicity, haematological abnormalities, and elastosis perforans serpiginosa (usually on the neck and axillae).59 Adverse events associated with trientine and tetrathiomolybdate use include bone marrow toxicity, whereas zinc therapy is often associated with gastrointestinal discomfort. Independent of the chosen medical regimen, non-adherence or discontinuation of medical therapy is associated with the risk of intractable hepatic decompensation.
- The mechanism of this neurological deterioration is not fully understood, but seems to be related to dose, given that a high starting dose could increase the risk of rapid chelator-induced paradoxical worsening. To mechanistically understand these dose effects, a concept of different copper pools has emerged that differentiates between high-affinity bound copper (bound to ceruloplasmin) and free copper (not bound to ceruloplasmin). A plausible mechanism of the paradoxical neurological deterioration could be over- mobilisation of copper by chelator therapy, leading to an increased free copper pool with toxic effects.
- Skin laxity in a 18 year-old patient with occipital horn syndrome.b) MRA showing tortuosity of cerebral arteries (arrow). c-d) Occipitalhorns are shown in a skull X-ray (c) and MRI T1 WI (d) (arrows).