Este documento introduce la dinámica molecular como una técnica de simulación que permite estudiar el movimiento y comportamiento de biomoléculas a nivel atómico. Explica que las biomoléculas como las proteínas están en constante movimiento debido a factores ambientales, y que la dinámica molecular permite simular este entorno dinámico. También resume los pasos básicos de una simulación de dinámica molecular y algunas de sus aplicaciones importantes en biología molecular.

1. Introducción a la Dinámica
Molecular en biomoléculas
Bioinformática 2013 B
Ing. César Arturo Zapata-Acevedo
Dr. Alfonso Méndez-Tenorio

2. • Las biomoléculas no son estáticas. Se
encuentran en constante movimiento.
• Su conformación y plegamiento se debe a
condiciones diferentes del entorno.
• Estas características son críticas para su
correcto funcionamiento.

3. Llave y
cerradura
• Fischer en 1894, afirmó que las interacciones
proteicas se podían describir como una llave y una
cerradura.
• No se consideraron los cambios conformacionales
sino hasta 1958.
• pH, temperatura, cercanía de sustratos, son muchos
los factores que pueden afectar su estructura
secundaria/terciaria/cuaternaria.
• Las proteínas se consideran como “de carga
negativa” pero incluso dentro de su estructura
tenemos grupos R sin carga o con carga +. Son
estructuras complejas.

4. Dinámica Molecular o “DM”
• Simulación de la realidad con detalle atómico: el
microscopio final.
• Estudio del comportamiento de las proteínas en
una simulación de su entorno. No es exclusiva
para biomoléculas.
• Importante en
nanotecnología, aeronáutica, diseño de
fármacos, mecánica de materiales, determinación
de vías metabólicas.
• Parte de la BIOINFORMÁTICA ESTRUCTURAL.
• La simulación está sujeta a limitaciones
computacionales, como memoria

5. • A nivel atómico, no es relevante la
procedencia de la molécula.
• No importa si la proteína o el DNA es de E.
coli, Homo sapiens o un Archea, los átomos
están regidos por leyes lo suficientemente
simples.
• Combinación de matemáticas, química, física y
biología.

6. Técnica de DOCKING
• Consiste en simular el ambiente de una
proteína y colocarla junto a un fármaco o
ligando. Permite visualizar su interacción antes
incluso de la síntesis del fármaco.
• Si el fármaco se une a la proteína donde el
investigador busca, sugiere que el fármaco es
buen candidato para sintetizarse
experimentalmente.

7. • En el Docking la proteína está estática. Los
programas de Docking como AutoDock
calculan energías entre ligando y proteína.

8. Dinámica Molecular
• A diferencia del Docking, todo el sistema simulado
se encuentra en movimiento. Las reglas del
movimiento las determina un CAMPO DE FUERZA.
• Se hace a partir de un archivo PDB de coordenadas.
• Los términos incluyen energía, temperatura, y
presión en el sistema.
• TODOS los átomos del sistema interactúan entre sí,
TODOS los átomos del sistema afectan a los demás.

9. 3 pasos fundamentales de la dinámica
molecular
• 1. Se especifican posiciones iniciales y se
hacen interaccionar en el campo de fuerza.
• 2. Se calculan nuevas posiciones en el sistema
a partir de la segunda Ley de Newton.
• 3. Se miden las propiedades físicas en la nueva
posición como funciones de momentum,
aceleración y posición.

10. La DM es un proceso de optimización
• Concepto de “optimización”: mejorar un modelo.
• El PDB fue obtenido por NMR o cristalografía de
rayos X, o quizá por modelado por homología, abinitio, etc.
• Las coordenadas del PDB es una forma que la
proteína adquiere en algún momento del
tiempo…
• No necesariamente es la conformación óptima y
no necesariamente funciona con esa forma.

11. Máximos y mínimos, locales y globales
(energéticos).
• La proteína se
descarga del PDB
en un estado
energético de
mínimo local.

12. Dinámica Molecular (DM)
• El fundamento básico de un algoritmo de
dinámica molecular es calcular la trayectoria
de cada partícula en un sistema al integrar la
ecuación de la segunda ley de Newton.

13. Usos en biología molecular
• Estudios de estabilidad proteica.
• Cambios conformacionales
• Reconocimiento molecular de proteínas, DNA
y membranas.
• Transporte iónico en sistemas biológicos.
• Diseño de fármacos.
• Refinamiento de la estructura obtenida
experimentalmente.

14. DM en proteínas
• La más usada. Interés en interacción con
fármacos, sitios activos de
enzimas, reconocimiento extracelular, cambios
ocasionados por mutaciones, señalización, vías
metabólicas, conservación de estructura
terciaria..

15. DM en ácidos nucleicos
(Cui, et al., 2007)

16. DM en lípidos
• Casi siempre simulando membranas y usadas
en la simulación de proteínas
transmembranales y de reconocimiento
extracelular.

17. Consideraciones de la técnica
• Los núcleos y los electrones están unidos en una sola
partícula que representa al átomo.
• Las partículas atómicas son esféricas, con un radio
determinado obtenido a través de mecánica cuántica.
• Las interacciones están basadas en resortes y
potenciales clásicos (leyes de Hooke y de Coulomb).
• Las interacciones deben ser preasignadas a un conjunto
específico de átomos. – archivo PSF.
• Las interaciones determinan la distribución espacial de
las partículas atómicas y sus energías.
• Para modificar la temperatura en el sistema, se
reescalan las velocidades de los átomos.

18. Ley de Hooke

19. Ley de Coulomb

20. Interacciones enlazadas y sin enlace
(Schlick, 2010).

21. Interacciones atómicas y su energía potencial
(Pintilie, 2007, Schlick, 2010).

22. Fundamentos de Dinámica Molecular
• Energía potencial:
(Ley de Hooke)

26. • Por segunda ley de Newton, F= m*a
• La aceleración es derivada de la velocidad, la
cual es derivada de la posición.
• Se integra con respecto al tiempo dos veces
para obtener la posición de cada átomo

27. Solvatación en agua
• Ley de Coulomb

28. Algoritmo fundamental de DM

29. Proporciones de tiempo en el
algoritmo

31. Campo de fuerza o de potencial
• Parámetros y funciones
matemáticas que describen
la energía potencial de un
sistema de partículas.
• Deben tener parámetros
para todos los tipos
diferentes de átomo de un
sistema.

32. • Aproximaciones derivadas de diferentes tipos de
datos experimentales. Son EMPÍRICOS. Se refinan
por medio de mecánica cuántica.
• Incluye datos como masa atómica, radio de las
fuerzas de van der Waals, cargas parciales para
cada átomo, valores de equilibrio de las
longitudes de enlace, ángulos de unión, diherdro,
constantes de Hooke para cada enlace, incluso
polarizabilidad, para dipolos inducidos.

33. • Todos los campos de fuerza y potencial están
en constante actualización.

34. Campos de fuerza o de potenciales
• CHARMM: Chemistry at Harvard Molecular
Mechanics. –Universidad de Harvard.
• Charmm27, Charmm36
• AMBER: Assisted Model Building with Energy
Refinement. – Universidad de California, San
Francisco.
• Parm94, parm99, Parmbsc0
• GROMOS – Universidad de Groningen, Holanda.
• GROMOS87, GROMOS96, GROMOS05, GROMOS1
1

35. CHARMM

36. Software que permite hacer DM
•
•
•
•
•
•
NAMD
GROMACS
AMBER
LAMMPS
Desmond
X-PLOR

37. Archivos utilizados en una DM
• Archivo de coordenadas cartesianas de la
molécula, PDB.
• Archivo de estructura puntual (información
sobre las interacciones entre átomos), PSF.
• Archivo de parámetros y campo de
fuerza, TOP o INP. (Campo de fuerza
CHARMM27)
• Archivo .conf con instrucciones del usuario.