Presentación realizada por el Dr. Juan Tamargo Menéndez en el directo ‘COH. Módulo V - Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores’, realizado en la SEC el 16 de mayo de 2018.

1. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
QT largo y cáncer: Protocolos de monitorización
Juan Tamargo, Departamento de Farmacología
Facultad de Medicina
Universidad Complutense, Madrid

2. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
El intervalo QT del ECG
• QT corto ≤ 370 ms
• QT largo >450/470 ms V/M
Intervalo QT

3. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Cardio-Oncología
• Los avances recientes en quimioterapia han permitido
curar algunos tipos de cáncer y prolongar la supervivencia
• Algunos fármacos anticancerosos pueden producir RAs
graves
• Cardiotoxicidad es la reacción adversa más grave y puede
poner en peligro la vida de los supervivientes
– ICC, tromboembolismo, HTN, arritmias
– Prolongación del intervalo QT del ECG
• Muchas de estas reacciones adversas cardiovasculares
deben ser tratadas por un equipo (Cardio-oncología)
– El cardiólogo debe participar en la evaluación de los fármacos
anticancerosos
Zamorano et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of
the ESC Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J 2016;37:2768-2801.

4. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
EUROPEAN UNION REGULATORY AUTHORITY
QTc (ms) Varón Mujer
Normal 430 450
Límite 431-450 451-470
Prolongada >450 >470
Cambios en el QTcB (ms) Implicaciones
<30 Sin problemas
31-60 Posible riesgo
>60 Riesgo proarrítmico
La prolongación del QT >500 ms aumenta el riesgo de TdP (cada
aumento de 10 ms confiere un 5-7% de aumento de riesgo)

5. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Características de un estudio del QTc
• Debemos incluir ambos sexos
• Definir el rango de dosis a utilizar (supraterapéuticas)
• Analizar el ECG basal
• Historia cardiológica y farmacológica - identificar factores de riesgo
• Se debe establecer de forma clara en el protocolo:
– Cómo medir el QT (control interno para valorar la sensibilidad del método)
– Manual vs automática, Ciego
– Corregir por la frecuencia
– Criterios para interrumpir el tratamiento (o reducir la dosis)
– Cómo analizar los datos (centralizados, estadístico experimentado)
– Presentar los datos para una auditoría (toxicidad)
• El objetivo es caracterizar el efecto del fármaco sobre el QT, NO
determinar el riesgo de producir TdP
– Determinar si se precisan estudios adicionales durante las fases 2 y 3 para
valorar el riesgo

6. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Medir el intervalo QT “no es fácil”
1. Difícil de medir: ondas de baja amplitud, T anormales (planas, bífidas),
ondas U
2. Cambios importantes del QT dependiendo de:
a. Derivación (II y V5/V6 diferencian ondas T y U)
b. La frecuencia cardiaca (Bazett o Frederichia)
c. Comidas (16-23 ms tras comidas), obesidad (10 Kg- >5 mseg)
d. Fs. psicológicos: estrés, antidepresivos, psicofármacos
e. Mayor durante el sueño y fase REM (M) y en invierno vs verano (V)
3. Fármacos que prolongan el QT (muchos, algunos OTC)
• Fármacos – medir al mismo tiempo y cuando se alcanzan las Cmax
4. Se recomienda la medida manual, no la automática: promedio de 3-5
latidos, 50 mm/s, 0.5 V/cm

7. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
ECG en el que se identifican los intervalos RR y QT, junto con
una onda U típica que no debería incluirse en el cálculo del QTc
Postema et al. Heart Rhythm 2008;5:1015-8
“Teach-the-tangent”
para mediar el QTc o
“avoid the tail”
• Ondas U prolongan el QTc 20-80
ms
• Deben incluirse en la medida solo
si son lo suficientemente grandes
para parecer fusionarse con la
onda T

8. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
¿ Qué fórmula utilizar para corregir el QT ?
Fridericia and Framingham correction
formulae showed the best rate correction
and significantly improved prediction of
30-day and 1-year mortality.
Bazett overestimated the number of
patients with potential dangerous QTc
prolongation, which could lead to
unnecessary safety measurements as
withholding the patient of first-choice
medication
Vandenberk et al. J Am Heart Assoc. 2016;5:e003264

9. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
La mayoría de los médicos no reconoce un QT largo en el ECG
877 physicians, 25 world-renowned QT experts. Correct classification of QT intervals as either "long" or "normal" was
achieved by 96% of QT experts and 62% of arrhythmia experts, but by only 43-47% of cardiologists and 32-38% of non-
cardiologists (Viskin et al. Heart Rhythm 2005;2:569–574)
Male, LQTS
Woman, healthy
Woman, LQTS
Woman, healthy

10. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Factores de riesgo de las TdP inducidas por fármacos
1. Sexo femenino
2. Edad >65 años
3. Alt. Electrolíticas: hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia
4. Bradiarritmias: bradicardia, reducción reciente de la frecuencia (reversión
de Fl/FA), bloqueo AV, tras parada cardiaca
5. Cardiopatías: isquémica (IMA), ICC, HVI, miocarditis, CMH
6. SNC: hemorragia subaracnoidea, ictus, traumatismos craneales,  Pic
7. Alt. metabólicas: hipotermia, hipotiroidismo, anorexia nerviosa, dietas
líquidas protéicas, cetoacidosis diabética, hipotermia
8. Cp elevadas de un fármaco que prolonga el QT
9. Coadministración de >1 fármaco que prolonga el QT
10. Insuficiencia hepática y/o renal (ancianos)
11. Posibles interacciones farmacológicas (CYP450s)
12. Predisposición genética - Síndrome de QT largo congénito

11. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Fármacos que prolongan el QT (bloquean la IKr)
http://crediblemeds.org

12. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Peculiaridades de los fármacos anticancerosos
• No se estudian en voluntarios sanos (no es ético – seguridad)
• Fase I - pacientes con neoplasias avanzadas, ancianos, con múltiples
medicamentos y comorbilidades (excluidos en otros estudios)
• Puede no ser posible interrumpir algunos tratamientos que pueden
prolongar el QT (antieméticos)
• El uso de un control positivo o un placebo no son defendibles
• El intervalo QTc en pacientes con cánceres hematológicos o sólidos
es mayor que en la población general
– ¿ Cuál es el valor de corte ?
• El análisis de la prolongación del QT no debe enmascarar los
beneficios del fármaco y los riesgos de no utilizarlo
– La FDA aprueba fármacos que prolongan QT pero que considera que sus
beneficios superan el posible riesgo de eventos cardíacos
– Se incluyen “warnings” en el prospecto del producto
– Se aprueban para mejorar la esperanza de vida de los pacientes

13. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Estudio del QT en pacientes con cáncer
• El límite de QTc <450/470 ms (V/M) puede ser muy restrictivo
– Los pacientes con cáncer presentan QT prolongados en
condiciones basales
– > 10% de los posibles participantes del estudio serían excluidos
• Se ha pedido liberalizar la definición QTc normal en los ensayos de
oncología
– La mayoría de los casos de TdP ocurren con valores QTc >500 ms y
cuando aparecen cambios marcados del QT basal (>100 ms)
– Pacientes con QTc basal 480 ms podrían incluirse
• Monitorizar el ECG antes, durante y cuando las Cp hayan alcanzado
valores estables (5 semividas)
• Duración de la monitorización depende de la semivida del fármaco
• En estudios de Fase 3 dependerá de los resultados previos

14. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Monitorización del QT en fases más tardías del desarrollo clínico
dependerá de:
1. La magnitud de la prolongación del QTc observada en estudios de
fase I o en estudios específicos que analizaron el QT
2. Circunstancias en las que podría producirse una prolongación
importante del QT
• En condiciones habituales de uso o solo cuando aumentan
marcadamente las Cp del fármaco (IH, IR, otros fármacos)
• Factores que pueden aumentar el riesgo proarrítmico
• Enfermedad cardíaca estructural
• Hipokalemia, bradicardia, bloqueo cardíaco
3. Propiedades del fármaco
• PK (metabolitos), posibles interacciones, variabilidad interindividual
en las Cp del fármaco
4. La monitorización frecuente del ECG no mejora la predicción o el
diagnóstico de futuros eventos cardíacos

15. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Some examples of TKI that prolong QT
Many TKIs cause ΔQTc >60 msec or absolute QTc >500 msec, and yet, the percentage of patients
developing TdP is very low or anectodical

16. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Prevalencia de posibles interacciones con el intervalo QT
estratificadas por edad, sexo y tipo de cáncer
Khan et al. BMC Pharmacol Toxicol. 2017; 18: 75.
Overall Por pte Gender Edad Diagnoses based prevalence Malignidad

17. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Algoritmo para estudiar la prolongación del QT antes o durante el tratamiento
anticanceroso
Fármaco con riesgo potencial
¿ Presenta el paciente historia de
arritmias o cardiopatía ?
SI NO
1. Estudio por el cardiólogo /EF antes del trat.
2. Monitorización cuidadosa durante el FU
ECG basal
QTc Anormal QTc normal
1. Inicial el trat. anticanceroso
2. Seguir las recomendaciones del fármaco
3. Lista de fármacos que deben evitarse
Medir el QTc manual y corregir alt.
de conducción o “pacing”
1. Monitorizar electrolitos
2. Buscar fármacos que prolongan el QTc
3. Descartar cardiopatías estructurales
QTc Anormal
La corrección
normaliza el QTc
1. Evaluación por el cardiólogo/EF
2. Buscar tratamientos alternativos
QTc normal
Sigue la prolongación del QT
tras corregir las causas
Porta-Sánchez et al. J Am Heart Assoc. 2017;6:e007724

18. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Protocolo de colaboración con Oncología
ECG y medir QTc (Friedericia or Balzett)
Paciente en riesgo de
prolongación del QTc
Yes
QTc basal > 500 msec.
Historia de cLQTS Iniciar el tratamiento
QTc > 450-480 msec: monitorizar
electrolitos, discontinuar otros
fármacos que prolongan el QTc
Consultar al
cardiólogo
QTc > 500 msec or prolongación
del QT > 60 msec –
suspender el tratamiento
Normalización del QTc
Suspender el
tratamiento
Monitor ECG al cabo de 1
semana o tras modificar la dosis
No
No
Yes
Seguir el
tratamiento
No Yes
Historia previa CV
y farmacológica
Coppola et al. Caner Treatment Rev 2018;63:135-143

19. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Tratamiento de la prolongación del QTc
Grado Definición Recomendaciones
1 QTc 450-480 ms Removal of the offending agent is indicated (IA)
2 QTc 481-500 ms or > 60
ms sobre la basal
• Reducir la dosis/discontinuar el fármaco. Utilizar
uno alternativo
• Corregir alteraciones electrolíticas
3 QTc >500 ms en 2 ECG •Considerar discontinuar el fármaco. Utilizar uno
alternativo
•Corregir factores de riesgo
4 QTc >500 ms o >60 ms
sobre la basal y torsades
de pointes o TVP o
signos/síntomas arritmias
graves (ICC, hipotensión
síncope, choque)
• Hospitalizar, referir al cardiólogo y discontinuar el
fármaco
• Mantener los niveles séricos de K >4 mEq/L y los
de Mg > 1.8 mg/dL
• Monitorizar el ECG cada 2-4 horas hasta que e QTc
se normalice
• Si el QTc <460 ms se puede reiniciar el fármaco a
dosis bajas
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), NIH 20090000

20. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Factores implicados en la prolongación del QT en el
paciente canceroso
http://crediblemeds.org

21. Estrategias de prevención y tratamiento de cardiotoxicidad: fibrilación auricular, QT largo, marcapasos y desfibriladores
Conclusiones
1. Numerosos fármacos anticancerosos producen cardiotoxicidad
• Algunos prolongan el intervalo QTc
• Pueden producir otros muchos tipos de RAs (IC, trombiembolismos,
HTA, arritmias cardiacas..............)
2. Debe existir una estrecha colaboración entre cardiólogos, hematólogos y
oncólogos
3. El intervalo QT del ECG es difícil de medir y se ve alterado por el propio
cáncer, las comorbilidades y fármacos que toma al paciente canceroso
4. Existen protocolos internacionales de monitorización para diversos
anticancerosos y Normas de la FDA/EMA
5. La IF no se puede permitir el lujo de un mal estudio