Objetivo: c-LDL<70 en 2 pasos Jueves, 12/02/15 19:00-21:00 Casa del corazón. Sociedad Española de Cardiología http://cldl2pasos.secardiologia.es Prevención CV en pacientes de muy alto riesgo. Dr. Carlos Guijarro Herráiz, Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid.

2. Prevención cardiovascular
en pacientes de muy alto riesgo.
Dr. Carlos Guijarro Herraiz
Madrid

3. MORTALIDAD EN ESPAÑA
http://www.ine.es
100000
105000
110000
115000
120000
125000
130000
2007 2008 2009 2010 2011 2012
MORTALIDAD CARDIOVASCULAR
http://www.ine.es/prensa/np830.pdf
http://www.ine.es/jaxi/menu.do?type=pcaxis&path=%2Ft15%2Fp417&file=inebase&L=0

4. Frequency and mortality of
a first coronary event
Dudas K et al.; Circulation 2011; 123: 46-52
384,597 Individuals with first coronary event
(Coronary death or first acute myocardial infarction – population aged 35-84)
61.6 %
9.5 %
28.9 %
PRIMARY PREVENTION
SECONDARY PREVENTION
ACUTE TREATMENT

5. Association of Temporal Trends in Risk Factors
and Treatment Uptake With Coronary Heart
Disease Mortality, 1994-2005
Factores que explica la reducción en mortalidad
(Ontario – Canadá)
JAMA. 2010;303(18):1841-1847
0 50 100 150 200
Total
Fibrinolisis
Aspirina
B…
IECAS /…
Clopidogrel
Angioplastia
Bypass
Estatinas
RCP
SCA
0 100 200 300 400 500 600 700
Total
Fibrinolisis
Aspirina
B bloqueantes
IECAS / ARA2
Clopidogrel
Angioplastia
Bypass
Estatinas
RCP
IAM

6. Colesterol y mortalidad CV
De la epidemiología al tratamiento
PSC
Prospective Studies Collaboration
Lancet 2007; 370:1829-39
Col HDL (mmol/L)
40-59
60-69
70-89
años
Hazardratio(&95%CI)
1·0 1·5
0·5
1
2
4
8
16
32
64
128
Edad:
?
Edad
80-89
70-79
60-69
50-59
40-49
Colesterol total (mmol/L)
4·0 5·0 6·0 7·0 8·0
0·5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
Hazardratio&95%CI

7. Colesterol LDL y eventos
carciovasculares
CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE
2014; 81; 11-19 doi:10.3949/ccjm.81a.13161
Prevención
Secundaria
Prevención
Primaria

8. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:
prospective meta-analysis of data from 90 056
participants in 14 randomised trials of statins
Lancet 2005; 366: 1267–78
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators*

9. HDL-related treatments and
cardiovascular outcomes
Fenofibrate
N Engl J Med. 2010;362:1563 N Engl J Med 2012;367:2089-99
Dalcetrapib
Niacin

10. Effect on cardiovascular risk of HDL
targeted drug treatments
Meta-analysis of RCTs including 117 411 patients
BMJ 2014;349:g4379 doi: 10.1136/bmj.g4379
(Published 18 July 2014)
Neither niacin, fibrates, nor CETP inhibitors, three highly
effective Agents for increasing HDL, reduced all cause
mortality, CHD mortality, or CV events (AMI or stroke) in
patients treated with statins.

12. ESTUDIOS DE ALEATORIZACIÓN MENDELIANA
Experimento natural:
ALEATORIZACIÓN = MEIOSIS

13. HIPOTESIS
EXPERIMENTO
=
ALEATORIZACIÓN MENDELINANA

14. Mendelian randomization
LDL vs HDL & CV risk
Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian
randomisation study
Lancet May 17, 2012; DOI:10.1016/S0140-6736(12)60312-2
Lifelong Reduction of LDL-Cholesterol Related to a Common Variant in the
LDL-Receptor Gene Decreases the Risk of Coronary Artery Disease—A
Mendelian Randomisation Study
PLoS ONE. 2008; 3(8): e2986
LDL HDL
BENEFICIOLDL

15. Current Opinion in Lipidology 2011, 22:113–122
Genetic determinants of lipids:
concordance and discordance with CV risk

16. La constance du milieu intérieur
1929 "Organization for physiological homeostasis"
1878

17. Atorvastatin increases expression of NPC1L1 in
hyperlipidemic men
Journal of Lipid ResearchMarch 2011 vol. 52 no. 3 558-565
-50
52
19
-60
-40
-20
0
20
40
60
LDL LDL-R NPC1L1
% change mRNA

18. Vaso
sanguineo
Trans. ABCG5
Quilomicrones
Transportador de
Colesterol /Fitosterol
Colesterol
Formación ester
colesterol →
Quilomicrones
ACAT 2
MTP
Trans. ABCG8
Colesterol
Biliar
1100mg
Colesterol Dieta
300-700mg
NPC1L1
Enterocito
Intestino
Ezetemiba inhibe el
transportador de
colesterol en el intestino
(TGs)
Ros E. Inhibición de la absorción intestinal del colesterol: nueva diana terapéutica en la reducción de la colesterolemia.
Clin Invest Arterioscl 2003; 15(6); 261-75.
Absorción
Intestinal del Colesterol

19. Inactivating Mutations in NPC1L1
and Protection from Coronary Heart Disease
NPC1L1 protein
NPC1L1 exon sequencing
• 7.364 patients with
coronary heart disease
• 14.728 controls
• 15 mutations
• 1/650
November 12, 2014, at NEJM.org.DOI: 10.1056/NEJMoa1405386

20. November 12, 2014, at NEJM.org.DOI: 10.1056/NEJMoa1405386
-13,0 -12,0 -53
-100
-80
-60
-40
-20
0
T-Chol LDL-Chol OR CHD
changewithNPC1L1
inactivatingmutationNPC1L1
Mutation Rate
CHD 4/10.000
Controls 9/10.000
Inactivating Mutations in NPC1L1
and Protection from Coronary Heart Disease

21. Effect of Naturally Random Allocation to Lower LDL-C
Mediated by Polymorphisms in NPC1L1, HMGCR or Both
on the Risk of Coronary Heart Disease: a 2x2 Factorial
Mendelian Randomization Study
Circulation.2014; 130: A19754 AHA 2014. Chicago
14 studies; N=108376; 10464 CHD events
-3,5 -3,1
-6,6-7 -6,5
-13,7
-20
-15
-10
-5
0
HMGCoAR NPC1L1 Both
LDL (mg) RRR (%)

22. IMProved Reduction of Outcomes:
Vytorin Efficacy International Trial
A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to
Establish the Clinical Benefit and Safety of Vytorin
(Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs Simvastatin
Monotherapy in High-Risk Subjects Presenting
With Acute Coronary Syndrome

23. Pacientes estabilizados post SCA≤ 10 días:
C-LDL 50–125*mg/dL (o 50–100**mg/dL si hipolipemiante previo)
Tratamiento estandard médico & Intervencionista
Ezetimibe / Simvastatina
10 / 40 mg
Simvastatina
40 mg
Visita seguimiento Día 30, cada 4 meses
Duración: seguimiento mínimo 2 ½ años (al menos 5250 eventos)
Objetivo principal: muerte CV, IAM, ingreso por AI,
revascularización coronaria (≥ 30 días tras aleatorización), o AVC
N=18,144
Titulada a
Simva 80 mg
si C-LDL > 79
(adaptado por
label FDA 2011)
Diseño del estudio
*3.2mM
**2.6mM
Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12
Poder 90% para detectar
diferencia ~9%

26. LDL-C and Lipid Changes
1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hsCRP
Simva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8
EZ/Simva 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3
Δ in mg/dL -16.7 -19.3 -16.7 +0.6 -0.5
Median Time avg
69.5 vs. 53.7 mg/dL

27. Objetivo principal— AIT
Simva — 34.7%
2742 eventos
EZ/Simva — 32.7%
2572 eventos
HR 0.936 CI (0.887, 0.988)
p=0.016
Muerte CV, IAM, AI documentada que requiere reingreso,
revascularización coronaria (≥30 días), o AVC
Tasa de eventos a 7-años
NNT= 50

28. Simva* EZ/Simva* p-value
Principal 34.7 32.7 0.016
CVD/IAM/AI/rev. cor /AVC
Secundario #1 40.3 38.7 0.034
All D/IAM/AI/rev cor/AVC
Secundario #2 18.9 17.5 0.016
CHD/IAM/rev cor urgente
Secundario #3 36.2 34.5 0.035
CVD/IAM/AI/all revasc/AVC
0.936
Ezetimibe/Simva
Mejor
Simva
Mejor
AI, angina inestable documentada que requiere ingreso; Rev cor, revascularización coronaria
(≥30 días tras aleatorización); All D, muerte de cualquier causa; CHD, muerte por cardiopatía isquémica;
All Revasc,revascularización coronaria y no-coronaria (≥30 días)
*tasas eventos a 7-años
(%)
Objetivo principal y tres 2os
pre-especificados — AIT
0.8 1.0 1.1
0.948
0.912
0.945

29. Conclusiones
IMPROVE-IT: Primer estudio que demuestra un beneficio
clínico adicional de un fármaco hipolipemiante diferente
(ezetimiba) asociado a una estatina:
SÍ: Non-statin lowering LDL-C with ezetimibe
reduces cardiovascular events
SÍ: Cuanto más bajo, aún mejor
(Media C-LDL-alcanzado a 1 año 53 vs. 70 mg/dL)
SÍ: Confirma la seguirida de ezetimiba
Ratifica la hipótesis lipídica (LDL), la reducción de
colesterol LDL reduce lac complicaciones cardiovasculares
Los resultados deberán tenerse en cuenta para futuras
guías de tratamiento

30. Niveles de c-LDL y complicaciones
cardiovasculares
CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE
2014; 81; 11-19 doi:10.3949/ccjm.81a.13161
SECONDARY
PREVENTION
PRIMARY
PREVENTIONSHARP
IMPROVE-IT

31. Conclusión
• El colesterol LDL es la diana terapéutica
clave en prevención cardiovascular
• Los beneficios clínicos se extienden al
menos hasta niveles entorno a 55 mg/dl
• Los efectos protectores con estatinas y
con inhibidores de la absorción son
similares para reducciones de colesterol
equivalentes