Ponencia presentada por el Dr. Francisco J. Díaz Crespo en el directo online 'Realidades y retos en inmunoterapia. Registro SIR-CVT', celebrado el 11 de mayo de 2021

1. Título de ponencia Nombre y dos apellidos ponente
Toxicidad por Inmunoterapia: Papel de la
Biopsia Endomiocárdica
Papel de la Biopsia Endomiocárdica Francisco J. Díaz Crespo
Dr. Francisco J. Díaz Crespo
Servicio de Anatomía Patológica
HGU Gregorio Marañón

2. Título de ponencia Nombre y dos apellidos ponente
TOXICIDAD POR INMUNOTERAPIA
• Estos ttos pueden resultar en efectos adversos
multisistémicos inmunes-relacionados (70-90% de los casos)
• Toxicidad cardíaca: menos frecuente (aprox. 1%) pero más
severa y potencialmente fatal
• La presentación clínica (aunque variable), asociado a los
hallazgos analíticos y las pruebas de imagen permiten dx la
mayoría de los casos
Papel de la Biopsia Endomiocárdica Francisco J. Díaz Crespo

3. Título de ponencia Nombre y dos apellidos ponente
TOXICIDAD POR INMUNOTERAPIA
• Un subgrupo de pacientes necesitan confirmación
histológica → discontinuación transitoria/permanente
del tto
• Los hallazgos histológicos están limitados a reporte de
casos o pequeñas series de casos
Papel de la Biopsia Endomiocárdica Francisco J. Díaz Crespo

4. Título de ponencia Nombre y dos apellidos ponente
TOXICIDAD POR INMUNOTERAPIA: HALLAZGOS HISTÓLÓGICOS
• Afectación focal vs difusa: idoneidad de la muestra
• ¿Es necesaria la tipificación del infiltrado?
• ¿Hay criterios histológicos de severidad? Gradación de la
inflamación (no limitado a criterios de Dallas)
• Al ser un fenómeno autoinmune, la presencia de posibles
autoAc ¿podría ser detectado en los tejidos?
Papel de la Biopsia Endomiocárdica Francisco J. Díaz Crespo

5. Título de ponencia Nombre y dos apellidos ponente
TOXICIDAD POR INMUNOTERAPIA: HALLAZGOS HISTOLÓGICOS
• 6 ptes. con miocarditis
• Miocarditis linfohistiocitaria
• Abundantes histiocitos CD163+ (M2)
¿profibróticos?
• Linfocitos T prdominantemente CD8+
y con expresión de marcadores
citotóxicos
Papel de la Biopsia Endomiocárdica Francisco J. Díaz Crespo
Arch Pathol Lab Med. 2020;144:1392–1396; doi: 10.5858/arpa.2019-0447-OA
CD163 CD8
PD1 GZB

6. Título de ponencia Nombre y dos apellidos ponente
• Expresión de PDL-1 en los
miocardiocitos en focos
de inflamación y daño
miocitario
Papel de la Biopsia Endomiocárdica Francisco J. Díaz Crespo
TOXICIDAD POR INMUNOTERAPIA: HALLAZGOS HISTOLÓGICOS
Arch Pathol Lab Med. 2020;144:1392–1396; doi: 10.5858/arpa.2019-0447-OA

7. Título de ponencia Nombre y dos apellidos ponente
Papel de la Biopsia Endomiocárdica Francisco J. Díaz Crespo
TOXICIDAD POR INMUNOTERAPIA: HALLAZGOS HISTOLÓGICOS
CRITERIOS DE GRADACIÓN
Arava S, Ray R, Seth S, Ali F, Jain P. Myocarditis: Pathologist's
perspective. J Pract Cardiovasc Sci 2015;1:161-7.
(Dallas modificado)
Grados de rechazo celular en el tx cardíaco

8. Título de ponencia Nombre y dos apellidos ponente
• 10 casos de miocarditis
• Grupo control: 13 biopsias de Tx
con RC 2R
• Tipificación del infiltrado
inflamatorio/PDL1
• Cuantificación del infiltrado la
cuenta más alta de 10 hfp.
Papel de la Biopsia Endomiocárdica Francisco J. Díaz Crespo
TOXICIDAD POR INMUNOTERAPIA: HALLAZGOS HISTOLÓGICOS
Modern Pathology (2020) 33:99–108 https://doi.org/10.1038/s41379-019-0363-0

9. Título de ponencia Nombre y dos apellidos ponente
TOXICIDAD POR INMUNOTERAPIA
• >cociente CD68+/CD3+
• > densidad de miocardiocitos y
macrófagos PDL1+
• Clasificación en 2 grupos:
• Alto grado: >50 linf CD3+/CGA: curso
clínico fulminante (†)
• Bajo grado: <50 linf CD3+/CGA
Papel de la Biopsia Endomiocárdica Francisco J. Díaz Crespo
TOXICIDAD POR INMUNOTERAPIA: HALLAZGOS HISTOLÓGICOS
Miocarditis
Modern Pathology (2020) 33:99–108 https://doi.org/10.1038/s41379-019-0363-0
Normal

10. Título de ponencia Nombre y dos apellidos ponente
• Modelo murino de Miocarditis autoinmune dirigida
contra Troponina I (ratones normales y con ausencia de
actividad de proteínas del proteasoma LMP2, LMP7 y
MECL1) Vs 2 casos de ICI miocarditis
• Se demuestra una respuesta autoinmune cardio-
específica (respuesta con inmunofenotipo TH17,
depósito de IgG alrededor de miocardiocitos )
• El bloquedo de la función del inmunoproteasoma ,
suprime la producción de citoquinas proinflamatorias y
promueve la resp T-reg reduciendo la inflamación
tisular.
Papel de la Biopsia Endomiocárdica Francisco J. Díaz Crespo
TOXICIDAD POR INMUNOTERAPIA: HALLAZGOS HISTOLÓGICOS
Circulation. 2020;141:1885–1902. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043171

11. Título de ponencia Nombre y dos apellidos ponente
TOXICIDAD POR INMUNOTERAPIA
Papel de la Biopsia Endomiocárdica Francisco J. Díaz Crespo
Varón, 65 años. Melanoma Mtx. Tto con Pembrolizumab.
ICC + TVMNS incesante
IgG

12. Título de ponencia Nombre y dos apellidos ponente
TOXICIDAD POR INMUNOTERAPIA: PROPUESTA DE ESTUDIO
HISTOLÓGICO
• Descripción histológica: distribución, extensión y tipo de infiltrado
inflamatorio, daño miocitario, hemorragia, granulomas…
• Tipificación y cuantificación por IHQ del infiltrado: CD3, CD20,
CD4/CD8, CD68/CD163, PD1.
• Expresión de PDL1 en células miocárdicas e inflamatorias.
• Gradación: según cuantificación por IHQ (alto y bajo grado) y
referencia a la clasificación histológica del rechazo cardíaco
• Estudio del depósito de Igs (IgA, IgG, IgM) y complemento (C3,
C1q) por técnicas de IFD
Papel de la Biopsia Endomiocárdica Francisco J. Díaz Crespo

13. Título de ponencia Nombre y dos apellidos ponente
GRACIAS
Papel de la Biopsia Endomiocárdica Francisco J. Díaz Crespo