REUNIÓN ANUAL DE LA SECCIÓN DE RIESGO VASCULAR Y REHABILITACIÓN CARDIACA DE LA S.E.C.
Sede: Hotel Catalonia Plaza
9 - 10 de mayo de 2014
www.riesgo-vascular.com
ÚLTIMOS AVANCES EN FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES
Análogos de GLP-1 e inhibidores de SLGT-2.
Dr. Eduardo Alegría Ezquerra · P. Guipuzkoa. San Sebastián
5. von Websky et al, 2013Mecanismo de acción
Hipoglucemia Normoglucemia Hiperglucemia
glucemia glucemia glucemia
liberación de glucagón
por las céls. : no
efecto insulinotropo
Equilibrio entre los
efectos de glucagón e
insulina
liberación de insulina
por las céls. β: efecto
glucostático
Incretin-miméticos
6. Holst, 2008Efectos farmacológicos
Incretin-miméticos
Fisiológica Suprafisiológica/Farmacológica
AccionesdependientesdelreceptorGLP-1
Saciedad y pérdida de peso
vaciamiento gástrico
Inhibidores DPP-4
secreción insulina
secreción glucagón
Activación progresiva del receptor GLP-1
Agonistas del receptor GLP-1
7. Agonistas GLP-1
Fármacos Semivida (h) Dosis Administración
Acción breve*
Exenatida 2-5 h 10 µg Dos veces/día
Lixisenatida 2-5 h 20 µg Una vez/día
Acción prolongada**
Liraglutida 11-15 h 1,8 mg Una vez/día
Exenatida ER 14 d 2 mg Una vez/semana
Fármacos
*Más incidencia de náuseas; más efecto sobre glucemia postprandial
**Menos incidencia de náuseas; más efecto sobre glucemia en ayunas
Carrera et al, 2013
8. Agonistas GLP-1
Reflujo gastroesofágico, náuseas y vómitos
Pancreatitis (no en metanálisis Monami et al, 2014)
Astenia, nerviosismo, reacción local zona inyección
Efectos favorables
Efectos desfavorables
Glucémicos: glucemia en ayunas y postprandial
bajas tasas de hipoglucemia
Extraglucémicos: FRCV: peso, PAS, lípidos
biomarcadores de riesgo
Hipersensibilidad
Gastroparesia diabética
Insuficiencia renal avanzada
Contraindicaciones
9. Agonistas GLP-1
Efectos sobre la glucemia ( HbA1c)*
Asociación con Exenatida Liraglutida Exenatida ER
10 µg x 2 1,8 mg x 1 2 mg /semana
(Monoterapia) -0,7 -1,1 -1,6
Sulfonilurea -1,0 -1,1 -1,9
Metformina -0,9 -1,0 -1,5
Met + SU -1,0 -1,3 -1,5
Met + TZD -0,9 -1,5 --
*Sustraído efecto placebo
Vilsbøll, 2013
10. Agonistas GLP-1
Efectos sobre el peso
Poon et al, 2005; Mundil et al, 2012
+ orales +SU +Met +SU/Met +TZD + Met +Met + SU
Cambiodelpeso(lb)
Exenatida 10 µg/12 h
Liraglutida 1,8 mg/24 h
Exenatida 2 mg/semana
12. Petrie, 2013
Terapias
basadas en
el efecto
incretínico
Lesión por
isquemia-
reperfusión
Mecanismos relacionados
e independientes del GLP-1
Peso
Los agonistas GLP-1 causan
saciedad con reducción del
hambre y la ingesta calórica
Los iDPP-4 tienen efecto
neutro sobre el peso
Hiperglucemia
Bajo riesgo de
hiperglucemias
Dislipidemia
Presión
arterial
Disfunción
endotelial
Incretínicos: posibles efectos CV
13. EXSCEL Exenatida DM2 (14.000) 1+2+3 04.2018
ELIXA Lixisenatida DM2+SCA (6.000) 1+2+3+4 01.2015
LEADER Liraglutida DM2+ECV (9.340) 1+2+3 10.2015
Estudio Fármaco Pacientes (n) Variable 1ª Se espera
1: Mortalidad CV
2: IAM no letal
3: Ictus no letal
4: Ingreso por angina inestable
ClinicalTrials.gov, 2014
Agonistas GLP-1
Estudios CV en marcha
14. Agonistas GLP-1
Obesidad
Alta carga de factores de riesgo CV
Antecedentes de hipoglucemias
Indicación general
Escenario clínico más adecuado
Diabetes de tipo 2 en adultos con mal control glucémico
bajo tratamiento combinado con hipoglucemiantes orales
o insulina basal
Índice de masa corporal > 30 kg/m2
Condiciones de reembolso (España)
15. Exenatida
Terapia de la diabetes mellitus tipo 2 asociada con metformina, sulfonilureas,
tiazolidindionas, metformina y una sulfonilurea, metformina y una tiazolidindiona,
en adultos que no alcanzan control glucémico adecuado con las dosis máximas
toleradas de estos fármacos orales
Terapia coadyuvante a insulina basal con o sin metformina y/o pioglitazona en
adultos que no alcanzan adecuado control glucémico con estos medicamentos
Liraglutida
Terapia de adultos con diabetes mellitus tipo 2 en combinación con:
-Metformina o sulfonilurea con control glucémico insuficiente a pesar de recibir
dosis máximas tolerada en monoterapia
-Metformina + sulfonilurea o metformina + tiazolidindiona con control glucémico
insuficiente a pesar de recibir terapia doble
Lixisenatida
Diabetes mellitus tipo 2 en adultos combinada con medicamentos hipoglucemiantes
y/o insulina basal cuando éstos, junto con dieta y ejercicio, no logran control
glucémico adecuado
Agonistas GLP-1
Indicaciones aprobadas
16. Alimentación, ejercicio, control peso
Metformina
Insulina (múltiples dosis diarias)
Añadir
SU TZD
Inhib.
DPP-4
Agonista
GLP-1
Añadir
TZDSU SU SU
DM2: elección antihiperglucemiantes
Insulina
basal
TZDiDPP-4
aGLP-1
Insulina
iDPP-4
aGLP-1
Insulina
SU SUTZD
Insulina
TZD
SU
Insulina
TZD
iDPP-4
aGLP-1
Directrices ADA/EASD. Inzucchi et al, 2012
Monoterapia
Biterapia
Complejos
Triterapia
Insulina de inicio
•Cetosis
•HbA1c > 10%
•Glucemia ayunas > 250
•Glucemia casual > 300
18. Agonistas GLP-1
Perfil de paciente más adecuado
Hiperglucemia en DM2: reducción importante de HbA1c
Síndrome metabólico: mejora de peso, PAS y lípidos
Efecto complementario a la insulina
Mejora control de HbA1c
Evita aumentos de peso
Mejor control de glucemia postprandial
Mejor adherencia?
Introducción más precoz en la terapia de la DM2
Reducción de HbA1c con bajo riesgo de hipoglucemia
Reducción otros FRCV extraglucémicos
Datos de ensayos clínicos lo apoyan
Alternativa a la insulina?
Ross et al, 2013
19. Nuevos agonistas GLP-1
Taspoglutida ?/semanal Abandonado por tasas inaceptables de
náuseas y alergias, pese a buen efecto
Dulaglutida 4 d/semanal AWARD/EGO: superior control glucemia
que comparadores con pérdida de peso
mantenida. REWIND con CCV (04.2019)
Albiglutida 5 d/semanal HARMONY: superior control glucemia que
comparadores (salvo pioglitazona) con
pérdida de peso modesta
Semaglutida 6 d/semanal SUSTAIN-6 con CCVG (01.2016)
Fármaco Semivida/ Estudios y resultados
periodicidad
ClinicalTrials.gov, 2014
20. Nuevos antidiabéticos
Glucosuria y modificación farmacológica
Eficacia antihiperglucemiante
Efectos favorables y adversos
Efectos cardiovasculares
Indicaciones
Aplicación en la práctica
Un vistazo al futuro
Inhibidores SLGT-2
25. Infecciones genitourinarias
Hipotensión
Efectos favorables
Efectos desfavorables
Insuficiencia renal: Dapagliflozina: suspender si FGe < 60
Canagliflozina: < 100 mg si FGe de 60 a 45
Terapia con diuréticos de asa. ¿Insuficiencia cardiaca?
Contraindicaciones
Glucémicos: glucemia en ayunas y postprandial 0,5-1,5 %
bajas tasas de hipoglucemia
resistencia a la insulina
Extraglucémicos: peso 3-4 kg
presión arterial 3-4 mm Hg PAS
Inhibidores SLGT-2
26. Otros efectos (presión arterial)
Inhibidores SLGT-2
Langkilde et al, 2013
Dapa + Met Glimep + Met
PAS(mmHg)
semanas
-0,02 kg
(-1,7 a 1,6)
-3,69 mm Hg
(-5,2 a -2,1)
:-3,67
27. 1 4 8 16 24
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
Dapa 10 + MET (N=89) Pbo + MET (N=91)
-0.74
-2.22
-0.6
-1.1
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
semanas
Placebo + MET
n = 79
Dapa + MET
n = 82
kg
Radioabsorciometría dual a
a la semana 24ª
Magra
Grasa
Peso al inicio: 91,48 kg
-0,88
-2,96
-2.08 kg**
(p< 0,0001)
peso(kg)(ICal95%)
**
Efectos sobre el peso
Inhibidores SLGT-2: dapagliflozina
Bolinder et al, 2012
28. Efectos sobre el peso
Inhibidores SLGT-2: dapagloflozina
Langkilde et al, 2013
Dapa + Met Glimep + Met
semanas
peso(kg)
0,73 kg
(-0,06 a 1,4)
-3,65 kg
(-4,3 a -3,0)
: -3,65 kg
29. Infecciones genitales
Inhibidores SLGT-2: dapagliflozina
List et al, 2011
-Todas de intensidad
leve/moderada
-La mayoría respondieron a un
ciclo de tratamiento estándar
-Raramente causa de
suspensión (0,2%)
-La mayoría de pacientes solo
un episodio a las 102 semanas
(74.6% dapa vs 77.8%
placebo)
24 semanas
Dapa
10mg
Placebo Dapa
10mg
Placebo
102 semanas
%
Mujeres (24 s) Hombres (24 s)
4,8
0,9
8,2
1,3
0
2
4
6
8
10
6,9
1,5
2,7
0,3
0
2
4
6
8
10
%
Dapa
10mg
Placebo Dapa
10mg
Placebo
30. Efectos cardiovasculares
Inhibidores SLGT-2: dapagliflozina
Metanálisis. Johnsson et al, 2012
0
1
2
3
4
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900
Dapagliflozina vs control
Cociente de riesgos: 0,82 (IC al 95 % de 0,58 a 1,15)
Variable primaria*: 1,64% vs 1,99%
*Muerte CV, IAM, ictus ingreso angina inestable
Comparador
Dapagliflozina
%
Días
31. Obesidad/síndrome metabólico, buena función renal
Antes de añadir insulina
Complemento a metformina en vez de SU o iDPP4
Indicación general
Escenario clínico más adecuado
Diabetes de tipo 2 en adultos mal controlada, en
monoterapia como alternativa a metformina si intolerancia
o en combinación con ADO orales o insulina basal
Terapia doble con metformina cuando ésta solo con dieta y
ejercicio no alcanza control glucémico adecuado y en lugar
de la asociación de metformina con sulfonilurea cuando esta
última no se tolera o está contraindicada
Condiciones de reembolso (España)
Inhibidores SLGT-2
32. Inhibidores SLGT-2: estudios CV
DECLARE Dapagliflozina riesgo CV (17.150) 1+2+3 2019
CANVAS Canagliflozina riesgo CV (4.330) 1+2+3 2017
?? Empagliflozina riesgo CV (7.000) 1+2+3 2015
Estudio Fármaco Pacientes (n) Variable 1ª Año
1: Mortalidad CV; 2: IAM no letal; 3: Ictus no letal
Hinweis der Redaktion
Source: ad com core slide 29Ad com transcript:In order to better characterize this weight loss effect,…particularly the contribution of fluid loss vs. fat loss, we conducted a dedicated phase 3 study to evaluate changes in weight and body composition….that showed the weight loss was primarily due to fat loss. In this study, patients inadequately controlled on stable metformin therapy were randomized to Dapa 10 mg or placebo. The primary endpoint was change in body weight at week 24. As illustrated by the yellow line, Dapa 10 mg/day…led to gradual reduction in body weight of 2.96 kg from baseline that had not plateaued by week 24. The difference of 2.1 kg between dapagliflozin and placebo groups was statistically significant. Along with changes in weight, we assessed changes in body composition with whole body Dual X ray absorptiometry scans. These DXA scans evaluated changes in fat mass and lean mass at baseline and at week 24. There was a statistically significant decrease in fat mass in the dapa group compared to placebo. 2/3rd of the weight loss in the dapa groups shown in red, … was due to fat loss. The remaining one third shown in green was accounted by change in lean mass…that consisted of the non-fat, non bone mass including the fluid compartment. In contrast,… the placebo group demonstrated similar changes in the fat mass and lean mass. In addition,...Visceral Adipose Tissue volume assessed by MRI abdomen in a subset of patients decreased with dapa treatment. The results from this study,…show that the weight loss observed with dapagliflozin is primarily attributable to a reduction in body fat mass.