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Instituto de Química de São Carlos – IQSC      Universidade de São PauloBiologia Molecular do CâncerDisciplina: Biologia M...
O que é câncer?• Conjunto de doenças que têm em comum o crescimento  desordenado (maligno) de células que invadem os  teci...
Biologia do Câncer• O câncer é um distúrbio clonal• A maioria das neoplasias surgem de uma única célula que  sofreu pertur...
Biologia do CâncerLembrar que:  O fenótipo de uma célula é o resultado das múltiplas interações  não-lineares entre os gen...
Biologia do Câncer• Quais são as diferenças entre as células normais e as células  neoplásicas?  – As células neoplásicas ...
Biologia do Câncer• Células normais podem exibir qualquer um desses fenótipos,  mas deixam de ser normais quando os exibem...
Biologia do Câncer• Como esse fenótipo maligno é adquirido?  - Formação de interações específicas entre os genes, o que  a...
Biologia do CâncerAuto-suficiência em fatores de crescimentoInsensibilidade aos inibidores de crescimentoEvasão à apoptose...
Biologia do Câncer• Como ocorre o rearranjo das interações entre os genes para a  formação de cada característica que cons...
Biologia do Câncer• Como ocorrem essas alterações?  – Presença de carcinógenos, que promovem a formação do  câncer:       ...
Biologia do Câncer• Quais são os genes importantes na rede de interações  gênicas que contribuem para o aparecimento do câ...
Biologia do Câncer• ONCOGENES:  – Genes normais envolvidos com o controle positivo da  proliferação celular que, quando su...
Biologia do Câncer• ONCOGENES:  – Sua superexpressão pode ser causada por:  1. Mutação (exemplo: gene RAS mutado na maiori...
Biologia do Câncer• ONCOGENES:  – Já foram descobertos cerca de 100 oncogenes;  – Basta a superexpressão de uma das cópias...
Biologia do Câncer• GENES SUPRESSORES DE TUMOR (GSTs): :  – Genes normais envolvidos com o controle negativo da  prolifera...
Biologia do Câncer• GENES SUPRESSORES DE TUMOR (GSTs):   – Para que um GST não se expresse completamente, é     necessário...
Biologia do CâncerPERDA DE HETEROZIGOSIDADE
Biologia do Câncer• Para o estabelecimento de um câncer, são necessários 6  etapas (6 mutações), pelo menos, de acordo com...
Carcinogênese• Portanto, defeitos nos genes de reparo do DNA, levam à  carcinogênese                         Auto-suficiên...
Carcinogênese• Etapas da carcinogênese:  – Auto-suficiência em fatores de crescimento:      *Produção dos próprios fatores...
Etapas da carcinogênese– Auto-suficiência em fatores de crescimento:Exemplo (mutação ou aumento da expressão do gene RAS) ...
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Etapas da carcinogênes• Evasão à apoptose  - Mais comum: inativação do gene supressor de tumor p53  (50% dos tumores sólid...
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Etapas da carcinogênese• Imortalidade (ativação da telomerase) – o aumento da  atividade telomerásica pode permitir a repl...
Biologia do câncer• Angiogênese invasiva:   – Formação de novos vasos sanguíneos a partir dos vasos     já existentes   – ...
Biologia do câncer• Capacidade de invasão:   – As células que tem a sua primeira progênie, e não a     segunda, proliferan...
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Biologia molecular-do-cancer

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  1. 1. Instituto de Química de São Carlos – IQSC Universidade de São PauloBiologia Molecular do CâncerDisciplina: Biologia Molecular e Bioquímica AvançadaDocente: Profa. Dra. Fernanda Canduri Profa. 2º Semestre 2009
  2. 2. O que é câncer?• Conjunto de doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se para outras regiões do corpo - metástase.• Também denominado neoplasia maligna.
  3. 3. Biologia do Câncer• O câncer é um distúrbio clonal• A maioria das neoplasias surgem de uma única célula que sofreu perturbação em seu mecanismo de regulação da proliferação e apoptose.
  4. 4. Biologia do CâncerLembrar que: O fenótipo de uma célula é o resultado das múltiplas interações não-lineares entre os genes dessa célula. É a diferenciação celular
  5. 5. Biologia do Câncer• Quais são as diferenças entre as células normais e as células neoplásicas? – As células neoplásicas exibem simultaneamente seis fenótipos que conferem a essas células uma vantagem proliferativa: Auto-suficiência em sinais proliferativos (independem de fatores de crescimento); Insensibilidade aos sinais antiproliferativos (insensíveis aos inibidores de crescimento); Evasão da apoptose; Potencial replicativo ilimitado (imortalidade); Angiogênese sustentada; Invasão e metástase.
  6. 6. Biologia do Câncer• Células normais podem exibir qualquer um desses fenótipos, mas deixam de ser normais quando os exibem simultaneamente. Exemplos “normais”: - Macrófagos: são capazes de invasão (migração para locais com inflamação); - Células-tronco: potencial replicativo ilimitado; - Algumas células requerem baixa quantidade de fatores de crescimento para proliferação.
  7. 7. Biologia do Câncer• Como esse fenótipo maligno é adquirido? - Formação de interações específicas entre os genes, o que acaba resultando no aparecimento dos seis fenótipos apresentados; - Todos esses fenótipos não aparecem de uma vez - aparecem gradualmente, sem ordem definida.
  8. 8. Biologia do CâncerAuto-suficiência em fatores de crescimentoInsensibilidade aos inibidores de crescimentoEvasão à apoptoseImortalidadeAngiogênese sustentadaCapacidade de invasão
  9. 9. Biologia do Câncer• Como ocorre o rearranjo das interações entre os genes para a formação de cada característica que constitui o fenótipo maligno? – Através de alterações bioquímicas de proteínas e de metabólitos (sem ocorrer alteração gênica); – Através de alterações em genes importantes na rede de interação gênica, que ocorre através de: 1. Mutações somáticas; 2. Translocações cromossômicas; 3. Deleções; 4. Inversões cromossômicas.
  10. 10. Biologia do Câncer• Como ocorrem essas alterações? – Presença de carcinógenos, que promovem a formação do câncer: 1. Substâncias químicas (por ex.: benzopireno no cigarro) 2. Radiação Ionizante• Inativação de genes responsáveis pela integridade do genoma também são importantes para a ocorrência dessas alterações.• Presença de vírus (exemplo: HPV câncer de cólo de útero)
  11. 11. Biologia do Câncer• Quais são os genes importantes na rede de interações gênicas que contribuem para o aparecimento do câncer – Oncogenes; – Genes supressores de tumor; – Genes que codificam proteínas de reparo do DNA;
  12. 12. Biologia do Câncer• ONCOGENES: – Genes normais envolvidos com o controle positivo da proliferação celular que, quando superexpressos, promovem o fenótipo maligno; Exemplos: MYC: codifica fator de transcrição nuclear pró-proliferativo. Mutação pode aumentar a expressão deste gene e a proliferação celular. RET: codifica receptor celular que pode sofrer mutação e tornar-se ativo sem ligação do respectivo fator de crescimento. RAS: codifica proteína de transdução de sinal proliferativo que pode se tornar ativo mesmo sem receber sinal anterior (produzindo continuamente sinal)
  13. 13. Biologia do Câncer• ONCOGENES: – Sua superexpressão pode ser causada por: 1. Mutação (exemplo: gene RAS mutado na maioria dos tumores de cólon); 2. Rearranjo cromossômico: *Posicionamento de um gene próximo a um promotor, aumentando a expressão deste; *Formação de um novo gene (como na leucemia mielóide crônica - fusão dos genes ABR e BCL) que promove proliferação. 3. Amplificação gênica: geração de novas cópias do oncogene, aumentando sua expressão (exemplo: gene MYC).
  14. 14. Biologia do Câncer• ONCOGENES: – Já foram descobertos cerca de 100 oncogenes; – Basta a superexpressão de uma das cópias de um oncogene para a produção do fenótipo maligno, mesmo na presença de uma cópia normal - (efeito dominante).
  15. 15. Biologia do Câncer• GENES SUPRESSORES DE TUMOR (GSTs): : – Genes normais envolvidos com o controle negativo da proliferação celular que, quando não expressos, promovem o fenótipo maligno. Exemplos: *TGFBR: receptor que inibe o crescimento celular em resposta à citocina TGF beta (inibe a proliferação de linfócitos, e as funções de macrófagos) *Rb: regula o ciclo celular. *NF1: inibição da transdução de sinal proliferativo pelo RAS. *APC: inibe a transdução do sinal proliferativo. *p53: inibe crescimento e multiplicação celular se detectar danos do DNA. Promove reparação dos danos e caso esta não seja possível, desencadeia a morte celular programada - apoptose. *p16: inibe multiplicação celular de modo relacionado com p53.
  16. 16. Biologia do Câncer• GENES SUPRESSORES DE TUMOR (GSTs): – Para que um GST não se expresse completamente, é necessário que ambas as cópias desses genes sejam mutadas, perdidas ou possuam suas regiões promotoras metiladas (efeito recessivo); – Sua subexpressão ou falta de expressão pode ser causada principalmente por perda de heterozigose.
  17. 17. Biologia do CâncerPERDA DE HETEROZIGOSIDADE
  18. 18. Biologia do Câncer• Para o estabelecimento de um câncer, são necessários 6 etapas (6 mutações), pelo menos, de acordo com o aparecimento de cada característica do fenótipo maligno.• Para que ocorra essas etapas, o genoma deve estar instável devido ao mal-funcionamento dos genes de reparo do DNA, caso contrário, tais eventos são raros.
  19. 19. Carcinogênese• Portanto, defeitos nos genes de reparo do DNA, levam à carcinogênese Auto-suficiência em fatores de crescimento Insensibilidade aos inibidores de crescimento Evasão à apoptose Imortalidade Angiogênese sustentada Capacidade de invasão
  20. 20. Carcinogênese• Etapas da carcinogênese: – Auto-suficiência em fatores de crescimento: *Produção dos próprios fatores de crescimento (ação autócrina); * Ativação dos receptores de fatores de crescimento sem ligação desses fatores (mutação ou aumento da expressão); * Descontrole da sinalização após ativação dos receptores de crescimento (também por mutação ou aumento de expressão).
  21. 21. Etapas da carcinogênese– Auto-suficiência em fatores de crescimento:Exemplo (mutação ou aumento da expressão do gene RAS) RECEPTORES DE FATORES DE CRESCIMENTO SINALIZAÇÃO ATIVADA PELA LIGAÇÃO ENTRE FATORES DE CRESCIMENTO E SEUS RECEPTORES -> ATIVA O RAS QUANDO O RAS ESTÁ MUTADO OU SUPEREXPRESSO, NÃO PRECISA MAIS DA SINALIZAÇÃO ANTERIOR E A SINALIZAÇÃO POSTERIOR FICA SEMPRE ATIVADA
  22. 22. Etapas da carcinogênese• Insensibilidade aos inibidores de crescimento: Corresponde à perturbação do controle do ciclo celular na transição da fase G1 para a fase S• Os principais alvos são Rb (proteína retinoblastoma) e inibidores das Quinases Dependentes de Ciclinas (CDKI), que controlam o ciclo celular em G1/S , e ativam a proliferação.• Numa célula normal...
  23. 23. Sinalização a partir de um fator de crescimento ao seu receptor Expressão de Ciclinas D Formação do complexo ciclina D + Quinase Dependente de Ciclina D Fosforilação Expressão de Proteína Rb-E2F Rb- E2F proteínas para início da replicação do Liberação DNA
  24. 24. Etapas da carcinogênese• Insensibilidade aos inibidores de crescimento: Numa célula doente, há a inibição da proliferação – o controle do ciclo celular em G1/S está comprometido
  25. 25. Sinalização a partir de umSinalização a partir de um fator inibidor de crescimento ao seude crescimento ao seu receptor receptor p53 Expressão de Ciclinas D Inibição da Quinase Dependente de CiclinaFormação do complexo ciclina D + INIBIÇÃOQuinase Dependente de Ciclina D NÃO HÁ FOSFORILAÇÃO Expressão de proteínas para Proteína Rb-E2F Rb- início da replicação do DNA
  26. 26. Etapas da carcinogênese• Insensibilidade aos inibidores de crescimento: Controle do ciclo celular em G1/S numa célula neoplásica
  27. 27. Sinalização a partir de umSinalização a partir de um fator inibidor de crescimento ao seude crescimento ao seu receptor receptor p53 Expressão de Ciclinas D Ativação da Quinase Dependente de CiclinaFormação do complexo ciclina D + INIBIÇÃOQuinase Dependente de Ciclina D Fosforilação contínua Expressão deProteína Rb-E2F Rb- E2F proteínas para início da replicação do Inativação Liberação DNA da Rb contínua
  28. 28. Etapas da carcinogênes• Evasão à apoptose - Mais comum: inativação do gene supressor de tumor p53 (50% dos tumores sólidos) este gene deflagra apoptose quando não é possível o reparo no DNA. - Superexpressão de oncogenes também pode contribuir para a inibição da apoptose.
  29. 29. Etapas da carcinogênese• Imortalidade (ativação da telomerase)• Qual a função da telomerase? – As DNA telomerases são ribonucleoproteínas cuja sequência de RNA liga-se à sequência complementar telomérica, usando-o como molde para catalisar a adição repetida de uma sequência específica rica em G à extremidade 3´ de uma molécula de DNA, formando o telômero. – O telômero é a extremidade de um cromossomo linear, que consiste de repetições consecutivas de uma pequena sequência rica em G na porção terminal 3´ e é complementar a sequência da porção terminal 5´. – Isso tudo porque as extremidades dos cromossomos apresentam um problema para a maquinaria de replicação – A ausência da telomerase resultaria no encurtamento do cromossomo a cada etapa de replicação
  30. 30. Etapas da carcinogênese• Imortalidade (ativação da telomerase) – o aumento da atividade telomerásica pode permitir a replicação e o crescimento celular descontrolados.
  31. 31. Biologia do câncer• Angiogênese invasiva: – Formação de novos vasos sanguíneos a partir dos vasos já existentes – Estes novos vasos podem contribuir para a proliferação de células tumorais
  32. 32. Biologia do câncer• Capacidade de invasão: – As células que tem a sua primeira progênie, e não a segunda, proliferando excessivamente, mas que se mantém unidas em uma única massa, forma um tumor benigno – pode ser removido completamente – Um tumor só é maligno quando suas células tem a capacidade de invadir os tecidos vizinhos. Estas células tumorais caem na circulação sanguínea ou vasos linfáticos, e formam tumores secundários ou metástases em outros locais do organismo.

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