O documento discute a biologia do câncer, explicando que é um distúrbio clonal que surge de uma célula com perturbações na regulação da proliferação. Detalha as seis características das células cancerosas, como a auto-suficiência em fatores de crescimento, e discute os genes envolvidos, como oncogenes e genes supressores de tumor. Também explica as etapas da carcinogênese, incluindo a insensibilidade aos inibidores de crescimento e a evasão à apoptose
1. Instituto de Química de São Carlos – IQSC
Universidade de São Paulo
Biologia Molecular do Câncer
Disciplina: Biologia Molecular e Bioquímica Avançada
Docente: Profa. Dra. Fernanda Canduri
Profa.
2º Semestre 2009
2. O que é câncer?
• Conjunto de doenças que têm em comum o crescimento
desordenado (maligno) de células que invadem os
tecidos e órgãos, podendo espalhar-se para outras
regiões do corpo - metástase.
• Também denominado neoplasia maligna.
3. Biologia do Câncer
• O câncer é um distúrbio clonal
• A maioria das neoplasias surgem de uma única célula que
sofreu perturbação em seu mecanismo de regulação da
proliferação e apoptose.
4. Biologia do Câncer
Lembrar que:
O fenótipo de uma célula é o resultado das múltiplas interações
não-lineares entre os genes dessa célula.
É a diferenciação
celular
5. Biologia do Câncer
• Quais são as diferenças entre as células normais e as células
neoplásicas?
– As células neoplásicas exibem simultaneamente seis
fenótipos que conferem a essas células uma vantagem
proliferativa:
Auto-suficiência em sinais proliferativos (independem de fatores de
crescimento);
Insensibilidade aos sinais antiproliferativos (insensíveis aos inibidores de
crescimento);
Evasão da apoptose;
Potencial replicativo ilimitado (imortalidade);
Angiogênese sustentada;
Invasão e metástase.
6. Biologia do Câncer
• Células normais podem exibir qualquer um desses fenótipos,
mas deixam de ser normais quando os exibem
simultaneamente.
Exemplos “normais”:
- Macrófagos: são capazes de invasão (migração para locais
com inflamação);
- Células-tronco: potencial replicativo ilimitado;
- Algumas células requerem baixa quantidade de fatores de
crescimento para proliferação.
7. Biologia do Câncer
• Como esse fenótipo maligno é adquirido?
- Formação de interações específicas entre os genes, o que
acaba resultando no aparecimento dos seis fenótipos
apresentados;
- Todos esses fenótipos não aparecem de uma vez - aparecem
gradualmente, sem ordem definida.
8. Biologia do Câncer
Auto-suficiência em fatores de crescimento
Insensibilidade aos inibidores de crescimento
Evasão à apoptose
Imortalidade
Angiogênese sustentada
Capacidade de invasão
9. Biologia do Câncer
• Como ocorre o rearranjo das interações entre os genes para a
formação de cada característica que constitui o fenótipo
maligno?
– Através de alterações bioquímicas de proteínas e de
metabólitos (sem ocorrer alteração gênica);
– Através de alterações em genes importantes na rede de
interação gênica, que ocorre através de:
1. Mutações somáticas;
2. Translocações cromossômicas;
3. Deleções;
4. Inversões cromossômicas.
10. Biologia do Câncer
• Como ocorrem essas alterações?
– Presença de carcinógenos, que promovem a formação do
câncer:
1. Substâncias químicas (por ex.: benzopireno no
cigarro)
2. Radiação Ionizante
• Inativação de genes responsáveis pela integridade do
genoma também são importantes para a ocorrência dessas
alterações.
• Presença de vírus (exemplo: HPV câncer de cólo de
útero)
11. Biologia do Câncer
• Quais são os genes importantes na rede de interações
gênicas que contribuem para o aparecimento do câncer
– Oncogenes;
– Genes supressores de tumor;
– Genes que codificam proteínas de reparo do DNA;
12. Biologia do Câncer
• ONCOGENES:
– Genes normais envolvidos com o controle positivo da
proliferação celular que, quando superexpressos, promovem
o fenótipo maligno;
Exemplos:
MYC: codifica fator de transcrição nuclear pró-proliferativo. Mutação pode
aumentar a expressão deste gene e a proliferação celular.
RET: codifica receptor celular que pode sofrer mutação e tornar-se ativo
sem ligação do respectivo fator de crescimento.
RAS: codifica proteína de transdução de sinal proliferativo que pode se
tornar ativo mesmo sem receber sinal anterior (produzindo
continuamente sinal)
13. Biologia do Câncer
• ONCOGENES:
– Sua superexpressão pode ser causada por:
1. Mutação (exemplo: gene RAS mutado na maioria dos tumores de
cólon);
2. Rearranjo cromossômico:
*Posicionamento de um gene próximo a um promotor, aumentando
a expressão deste;
*Formação de um novo gene (como na leucemia mielóide crônica -
fusão dos genes ABR e BCL) que promove proliferação.
3. Amplificação gênica: geração de novas cópias do oncogene,
aumentando sua expressão (exemplo: gene MYC).
14. Biologia do Câncer
• ONCOGENES:
– Já foram descobertos cerca de 100 oncogenes;
– Basta a superexpressão de uma das cópias de um
oncogene para a produção do fenótipo maligno, mesmo na
presença de uma cópia normal - (efeito dominante).
15. Biologia do Câncer
• GENES SUPRESSORES DE TUMOR (GSTs): :
– Genes normais envolvidos com o controle negativo da
proliferação celular que, quando não expressos, promovem o
fenótipo maligno.
Exemplos:
*TGFBR: receptor que inibe o crescimento celular em resposta à citocina
TGF beta (inibe a proliferação de linfócitos, e as funções de macrófagos)
*Rb: regula o ciclo celular.
*NF1: inibição da transdução de sinal proliferativo pelo RAS.
*APC: inibe a transdução do sinal proliferativo.
*p53: inibe crescimento e multiplicação celular se detectar danos do DNA.
Promove reparação dos danos e caso esta não seja possível, desencadeia a
morte celular programada - apoptose.
*p16: inibe multiplicação celular de modo relacionado com p53.
16. Biologia do Câncer
• GENES SUPRESSORES DE TUMOR (GSTs):
– Para que um GST não se expresse completamente, é
necessário que ambas as cópias desses genes sejam
mutadas, perdidas ou possuam suas regiões promotoras
metiladas (efeito recessivo);
– Sua subexpressão ou falta de expressão pode ser causada
principalmente por perda de heterozigose.
18. Biologia do Câncer
• Para o estabelecimento de um câncer, são necessários 6
etapas (6 mutações), pelo menos, de acordo com o
aparecimento de cada característica do fenótipo maligno.
• Para que ocorra essas etapas, o genoma deve estar instável
devido ao mal-funcionamento dos genes de reparo do DNA,
caso contrário, tais eventos são raros.
19. Carcinogênese
• Portanto, defeitos nos genes de reparo do DNA, levam à
carcinogênese
Auto-suficiência em fatores de crescimento
Insensibilidade aos inibidores de
crescimento
Evasão à apoptose
Imortalidade
Angiogênese sustentada
Capacidade de invasão
20. Carcinogênese
• Etapas da carcinogênese:
– Auto-suficiência em fatores de crescimento:
*Produção dos próprios fatores de crescimento (ação
autócrina);
* Ativação dos receptores de fatores de crescimento sem
ligação desses fatores (mutação ou aumento da expressão);
* Descontrole da sinalização após ativação dos receptores de
crescimento (também por mutação ou aumento de
expressão).
21. Etapas da carcinogênese
– Auto-suficiência em fatores de crescimento:
Exemplo (mutação ou aumento da expressão do gene RAS)
RECEPTORES DE FATORES DE
CRESCIMENTO
SINALIZAÇÃO ATIVADA PELA
LIGAÇÃO ENTRE FATORES DE
CRESCIMENTO E SEUS
RECEPTORES -> ATIVA O RAS
QUANDO O RAS ESTÁ MUTADO
OU SUPEREXPRESSO, NÃO
PRECISA MAIS DA
SINALIZAÇÃO ANTERIOR E A
SINALIZAÇÃO POSTERIOR FICA
SEMPRE ATIVADA
22. Etapas da carcinogênese
• Insensibilidade aos inibidores de crescimento:
Corresponde à perturbação do controle do ciclo celular na
transição da fase G1 para a fase S
• Os principais alvos são Rb (proteína retinoblastoma) e
inibidores das Quinases Dependentes de Ciclinas (CDKI), que
controlam o ciclo celular em G1/S , e ativam a proliferação.
• Numa célula normal...
23. Sinalização a partir de um fator de crescimento ao seu receptor
Expressão de Ciclinas D
Formação do complexo ciclina D
+
Quinase Dependente de Ciclina D
Fosforilação Expressão de
Proteína Rb-E2F
Rb- E2F proteínas para
início da
replicação do
Liberação DNA
24. Etapas da carcinogênese
• Insensibilidade aos inibidores de crescimento:
Numa célula doente, há a inibição da proliferação – o controle
do ciclo celular em G1/S está comprometido
25. Sinalização a partir de um
Sinalização a partir de um fator
inibidor de crescimento ao seu
de crescimento ao seu receptor
receptor
p53
Expressão de Ciclinas D
Inibição da
Quinase Dependente de Ciclina
Formação do complexo ciclina D + INIBIÇÃO
Quinase Dependente de Ciclina D
NÃO HÁ
FOSFORILAÇÃO
Expressão de
proteínas para
Proteína Rb-E2F
Rb- início da
replicação do
DNA
26. Etapas da carcinogênese
• Insensibilidade aos inibidores de crescimento:
Controle do ciclo celular em G1/S numa célula
neoplásica
27. Sinalização a partir de um
Sinalização a partir de um fator
inibidor de crescimento ao seu
de crescimento ao seu receptor
receptor
p53
Expressão de Ciclinas D
Ativação da
Quinase Dependente de Ciclina
Formação do complexo ciclina D + INIBIÇÃO
Quinase Dependente de Ciclina D
Fosforilação contínua
Expressão de
Proteína Rb-E2F
Rb- E2F proteínas para
início da
replicação do
Inativação Liberação DNA
da Rb contínua
28. Etapas da carcinogênes
• Evasão à apoptose
- Mais comum: inativação do gene supressor de tumor p53
(50% dos tumores sólidos) este gene deflagra apoptose
quando não é possível o reparo no DNA.
- Superexpressão de oncogenes também pode contribuir para
a inibição da apoptose.
29. Etapas da carcinogênese
• Imortalidade (ativação da telomerase)
• Qual a função da telomerase?
– As DNA telomerases são ribonucleoproteínas cuja sequência de RNA
liga-se à sequência complementar telomérica, usando-o como molde
para catalisar a adição repetida de uma sequência específica rica em G
à extremidade 3´ de uma molécula de DNA, formando o telômero.
– O telômero é a extremidade de um cromossomo linear, que consiste de
repetições consecutivas de uma pequena sequência rica em G na
porção terminal 3´ e é complementar a sequência da porção terminal
5´.
– Isso tudo porque as extremidades dos cromossomos apresentam um
problema para a maquinaria de replicação
– A ausência da telomerase resultaria no encurtamento do cromossomo a
cada etapa de replicação
30. Etapas da carcinogênese
• Imortalidade (ativação da telomerase) – o aumento da
atividade telomerásica pode permitir a replicação e o
crescimento celular descontrolados.
31. Biologia do câncer
• Angiogênese invasiva:
– Formação de novos vasos sanguíneos a partir dos vasos
já existentes
– Estes novos vasos podem contribuir para a proliferação
de células tumorais
32. Biologia do câncer
• Capacidade de invasão:
– As células que tem a sua primeira progênie, e não a
segunda, proliferando excessivamente, mas que se
mantém unidas em uma única massa, forma um tumor
benigno – pode ser removido completamente
– Um tumor só é maligno quando suas células tem a
capacidade de invadir os tecidos vizinhos. Estas células
tumorais caem na circulação sanguínea ou vasos linfáticos,
e formam tumores secundários ou metástases em outros
locais do organismo.