Factores de coagulacion y anticoagulantes

1. FACTORES DE COAGULACIÓN
Y ANTICOAGULACIÓN
CARLOS MANCERA GALINDO

2. FACTORES DE LA COAGULACIÓN
• Las proteínas de coagulación (factores de coagulación)
normalmente circulan inactivas en el plasma.
• La serie de reacciones de la proteína de coagulación que
culminan en la formación de fibrina fue descrita originalmente
como “cascada”.

3. • Vía extrínseca o de factor hístico, y la intrínseca o de
activación por contacto.
• La coagulación se inicia al exponerse y activarse el factor
hístico por la vía extrínseca clásica
• Con la amplificación importantísima por la participación de
elementos de la vía intrínseca clásica.

4. • El elemento desencadenante inmediato de la coagulación
es la lesión vascular, que expone la sangre al factor
histico.
• El TF también aparece en micropartículas circulantes
quizá desprendidas de células como los monocitos y las
plaquetas.

5. • Dicho factor se liga al factor VIIa de serina proteasa; el
complejo activa el factor X y se transforma en Xa.
• Otra posibilidad es que el complejo active de manera
indirecta el factor X e inicialmente transforme el factor IX
en IXa, que luego activa el factor X.

6. • El factor Xa, que se forma por las acciones del complejo de factor
hístico/factor VIIa o el factor IXa, transforma la protrombina en
trombina.
• La trombina es una enzima multifuncional que transforma el
fibrinógeno plasmático soluble en una matriz insoluble de fibrina.

7. • La polimerización de la fibrina entraña un proceso ordenado de
vínculos intermoleculares.
• La trombina también activa el factor XIII (factor estabilizador de
fibrina) hasta la forma de factor XIIIa, que se enlaza en forma
covalente y con ello estabiliza el coagulo de fibrina.

8. FACTOR SÍNTESIS FUNCIÓN
Fibrinógeno Hígado Precursor de fibrina
Factor II (protrombina) Hígado Precursor de la trombina
Factor V Hígado, endotelio,
plaquetas
Cofactor en complejo
protrombina
Factor VII Hígado Unido al factor tisular
activa a factores IX y X

9. Factor VII Hígado Cofactor
Factor IX Hígado Activa al factor X
Factor X Hígado Convierte protrombina en
trombina
Factor XI Hígado Activa al factor IX
Factor XII Hígado Activa al factor XI
Factor XIII Hígado Une polímeros de fibrina
Factor tisular Endotelio, monocitos cofactor

12. • Vía Extrínseca: Es una vía rápida y entra en acción al lesionarse el
tejido liberando el factor III (tromboplastina tisular), que reacciona con
el factor VII y produce la activación del factor X, lo cual da paso al inicio
de la vía común.
• VIA INTRÍNSECA: Una superficie extraña al entrar en contacto con la
sangre, forma en ese lugar un complejo formado por el factor XII,
KAPM y Prekalicreína, este complejo es el responsable de la activación
del factor XII, conformando un proceso circular de activación

13. • Vía Común:
• Al activarse el factor X, que junto al factor V, Calcio y fosfolípidos
plaquetarios, convierten la protrombina en trombina.
• Posteriormente la acción proteolítica de la trombina produce la
transformación del fibrinógeno en fibrina.
• El polímero de fibrina establece enlaces cruzados con el factor XIII,
originando un coágulo insoluble, y resistente hemostáticamente . La
retroalimentación de la trombina activa los factores XI, V y XIII .

14. MECANISMOS ANTICOAGULANTES
NATURALES
• El oxido nítrico y las prostaciclinas son sintetizadas por las células
endoteliales y liberados en la sangre.
• Ambos inducen vasodilatación e inhiben la activación plaquetaria y
la agregación subyacente.
• La antitrombina es una proteína plasmática que inhibe las enzimas
de la coagulación de las vías intrínseca y común.

15. • La proteína C, un zimógeno plasmático homologo de los factores II, VII, IX y
X; su actividad depende de la unión de calcio.
• La proteína C se une al receptor de la proteína C endotelial para su posterior
activación.
• Una vez la proteína C activada y en combinación con la proteína S activada
degradan los factores Va y VIIIa.

16. • El inhibidor de la vía del factor histico, anticoagulante natural que
esta en la fracción lipoproteica del plasma.
• Regula la generación de trombina al inhibir el factor VIIa ligado a
FT.
• En primer lugar el IVFH se une al factor Xa y lo inhibe y este
complejo binario inhbe al factor VIIa.

18. INDICACIONES
• Sospecha de tromboemolismo venoso
• Trombosis venosa profunda
• Tromboembolismo pulmonar
• Angina inestable
• Infarto agudo de miocardio anterior extenso
• Enfermedad aterial oclusiva aguda
• Protesis valvular cardiaca mecánica
• Fibrilacion auricular

19. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
ANTICOAGULATES PARENTERALES
1. HEPARINA NO FRACCIONADA
 Es un polisacárido sulfatado
 La heparina se deriva de mucosa intestinal de porcino y es un polímero
de ácido D-glucorónico y residuos de N-acetil-D-glucosamina alternados.
 MECANISMO DE ACCIÓN:
 La heparina activa a la antitrombina uniéndose a ella, esto desencadena
un cambio conformacional que acelera la interacción con el factor Xa.
 Para potenciar la inhibición de la trombina, la heparina debe fijarse
simultáneamente a la antitrombina y trombina.

20. MECANISMO DE ACCION

21. ABSORCIÓN Y FARMACOCINÉTICA
 Su aplicación es por vía parenteral. (S.C – I.V )
 La heparina se introduce en goteo I.V continuo, goteo intermitente
cada 4–6 h ó por inyección S.C cada 8–12 h
 A dosis bajas, la semivida de la heparina es breve, fluctúa entre 30 y
60 min con una dosis de carga intravenosa de 25 y 100 U/Kg.
 La eliminación es principalmente extrarenal.

22. DOSIS
 En pacientes con Síndrome coronario agudo, después de un bolo
intravenoso de heparina de 5000 U ó 80 U/Kg, suele administrarse una
venoclisis a dosis de 18 U/Kg/h IV infusión continua.
 Duracion de 5 a 10 dias, Anticoagulacion oral superpuesta por 5 dias o
hasta que el INR alcance nivel terapéutico.
 En pacientes con tromboembolia venosa, utilizan una carga inicial de
5000 U u 80 U/Kg, seguidas de un goteo continuo de 18 U/Kg/h.

23. CONTROL DE LABORATORIO
TPTA Variacion de dosis Accion adicional Proximo contro TPTA
Menor de 35 seg + 4 (22) Nuevo bolo de 80U/kg 6 Horas
35-45 seg + 2 (20) Nuevo bolo de 40U/kg 6 Horas
46-70 seg 0 (18) 0
71-90 seg - 2 (16) 0 6 Horas
Mayor de 90 seg - 3 (15) Suspender por 1 hora 6 Horas

24. EFECTOS SECUNDARIOS
 Hemorragia
 Trombocitopenia inducida por heparina.
 Osteoporosis
En casos de hemorragia letal se puede revertir los efectos de la
heparina en forma rápida con goteo I.V de 1mg de Sulfato de
protamina por cada 100 unidades de heparina; se administra hasta
un max. De 50 mg.

27. 2. HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
 Consiste en fragmentos de heparina más pequeños, se prepara a
partir de heparina no fraccionada mediante despolimerización
enzimática o química.
 (Enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, ardeparina, nadroparina y
reviparina.)
 MECANISMO DE ACCION
Ejerce su actividad anticoagulante activando la antitrombina.
Acelera la inhibición del factor Xa por la antitrombina.

28. MECANISMO DE ACCION

29. CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS
 La semivida biológica de HBPM es de 4 a 6 h.
 La depuración es independiente de la dosis y su semivida plasmática es
más prolongada.
 Se puede administrar por vía S.C 1 ó 2 veces al día sin vigilancia de la
coagulación, aun cuando se administre a dosis terapéuticas.
 El tratamiento ambulatorio con LMWH simplifica la atención, reduce los
costos de atención sanitaria e incrementa la satisfaction del paciente.

30.  Es aconsejable la vigilancia en pacientes con una depuración de
creatinina ≤50 ml/min, para garantizar que no se acumule el fármaco.
DOSIS
En el tratamiento de T.E.V se aplica una dosis de 150 a 200 U/Kg. Si se
administra el fármaco una vez al día.
En los pacientes con agina de pecho inestable se administra por vía S.C 2
veces al día 100 a 120 U/Kg.
EFECTOS SECUNDARIOS
 Trombocitopenia y la osteoporosis son menos frecuentes.
 Hemorragia, es más común en pacientes que reciben tratamientos
concomitantes con antiagregantes, fibrinolíticos, operaciones recientes,
traumatismos o defectos hemostáticos

32. 3. FONDAPANIRUX
 Es un análogo sintético de la secuencia de pentasacáridos de fijación a
la trombina.
MECANISMO DE ACCION
Se une únicamente a la antitrombina, cataliza la inhibición del factor Xa
por la antitrombina y no aumenta la velocidad de inhibición de la
trombina.

33. CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS
 Muestra una biodisponibilidad del 100% tras la inyección S.C
 Su semivida plasmática es de 17 h. Se administra vía S.C 24
horas.
 Depuración renal.
 Contraindicado en pacientes con depuración de creatinina <30
ml/min y habrá de utilizarse con precaución en las personas con
una depuración de creatinina<50 ml/min.

34. DOSIS
 Se administra 2.5 mg/ día para prevenir la tromboembolia venosa.
 En el tratamiento de la tromboembolia venosa establecida se administra
una dosis de 7.5 mg/ día.
 Se puede reducir a 5 mg/ día en quienes pesan menos de 50kg y se
aumenta a 10 mg/ día en personas de más de 100 kg.
 En estas dosis fondaparinux es eficaz para tratamiento inicial de los
pacientes con T.V.P o embolia pulmonar.
 Dosis de 2.5 mg/ día en pacientes con Síndrome coronario agudo.

35. FUNCIONES DE LA VITAMINA K
 Las plantas verdes constituyen la fuente nutricional de vitamina K
(fitonadiona) para los seres humanos.
 Cofactor esencial en la carboxilacion de múltiples residuos de
glutamato de algunos factores de la coagulación y proteínas
anticoagulantes.
 La formación de residuos de Gla que depende de la Vit K permite
interacciones adecuadas de los factores de coagulación calcio y
fosfolípidos de membrana y proteínas moduladoras.

36.  Los antagonistas de la vitamina K (derivados cumarínicos) bloquean la
formación de Gla y con ello inhiben la coagulación.
 El exceso de vitamina K revierte los efectos de dichos anticoagulantes
orales.
 Factores Vitamino K dependientes: Factor II; factor VII; factor factor IX
y factor X
 Proteinas anticoagulantes vitamino K dependientes: Proteina C y S

37.  La vitamina K epóxido reductasa, reduce la vitamina K para que
posteriormente el glutamato carboxilasa gamma genere el zimógeno
funcional

38. ANTICOAGULANTES ORALES

39.  Semividas aproximadas en horas son las siguiente: factor VII, 6 horas;
IX, 24 horas; X, 36 horas; II, 50 horas; Proteína C, 8 horas y proteína S,
30 horas.

40.  ABSORCION:
 La Biodisponibilidad de la WARFARINA es casi completa por vías oral,
intravenosa y rectal.
 El alimento presente en el aparato gastrointestinal puede disminuir la
rapidez de absorción.
 En termino de 1 hora de haber sido ingerida, se detecta la
WARFARINA en plasma y las concentraciones alcanzan su punto
máximo de 2 a 8 horas.

41.  DISTRIBUCION:
 Se liga de manera casi completa (99%) a las proteínas plasmáticas
(albumina).
 Se distribuye con rapidez en un volumen que equivale al espacio de la
albumina (0.14L/kg)

42.  BIOTRANSFORMACION Y ELIMINACION:
 Es metabolizada principalmente por CYP2C9.
 Los metabolitos inactivos de la WARFARINA se excretan en orina y heces.
 La velocidad promedio de eliminación desde el plasma es de
0.045ml/min/kg.
 La semivida del fármaco varia entre 25 a 60 horas, con una media de 40
horas .
 Duración de acción es de 2 a 5 días.

43.  DOSIS:
 Dosis usual para el adulto es de 2 a 5mg/día, durante 2 a 4 días.
Seguido de 1 a 10mg/día tal como lo señalen las mediciones del
índice internacional normalizado (INR).
 También se puede aplicar por vial intravenosa, sin modificar la dosis.
 No se recomienda inyección intramuscular por riesgo de formación de
hematoma.

44.  INTERACCIONES DEL FARMACO:
 Cualquier sustancia es potencialmente peligrosa si altera:
 La captación o el metabolismo del anticoagulante oral o de la Vitamina K
 La síntesis, función o eliminación de cualquier factor o célula que participa
en la hemostasia o la fibrinólisis.
 La integridad de cualquier superficie epitelial.

45.  EFECTOS TOXICOS
 La hemorragia es el efecto toxico mayor de la WARFARINA y el riesgo de
que surja, aumenta con la intensidad y la duración de la terapia.
 Necrosis cutánea: Aparece en las extremidades aunque también puede
aparecer en tejido adiposo, genitales y mama. (Es una manifestación de
desequilibrio temporal de la proteína C anticoagulante y uno o mas factores
pro-coagulantes)

46.  USO CLINICO:
 Se utiliza para evitar la progresión o la recidiva de embolia pulmonar
después de un ciclo inicial de heparina.
 Evitar la tromboembolia venosa a persona que se les practicara cirugía
ortopédica o ginecológica.
 En casos de isquemia coronaria recurrente en pacientes con IAM.
 En la embolizacion sistémica en personas con prótesis valvulares o con
fibrilación auricular crónica.

48.  RIVAROXABAN
 Inhibidor ingerible del factor Xa
 Biodisponibilidad del 80% después de ingerido
 Inicio máximo de acción se observa en 3 horas y su semivida plasmática
es de 7 a 11 horas.
 El fármaco se administra en dosis fijas y no necesita de mediciones
seriadas de la coagulación.

49.  DOSIS
 Prevención del TEV: 10mg/día
 Prevención y recurrencias de TVP y TEP: 15mg/12 horas durante 3
semanas, seguido de 20mg/día para tratamiento continuo.
 Prevención de Ictus y embolia sistémica: 20mg/dia en IR modereada (TFG:
30-49ml/min) o 15mg/dia en IR grave (TFG: 15-29ml/min)

50.  Están en marcha estudios para comparar el
rivaroxban con warfarina para tratar la
tromboembolia venosa y la prevención de la
enfermedad cerebrovascular en personas con
fibrilación auricular.

51.  ETELIXATO DE DABIGATRAN
 Es un profarmaco rápidamente transformado en DABIGATRAN, que
bloquea de manera reversible el sitio activo de la trombina.
 Tiene biodisponibilidad aproximada del 6%, se necesitan 2 horas para el
comienzo de acción y el punto máximo y su semivida plasmática son de 12
a 14 horas.
 En estudios de fase III fue mejor que la WARFARINA para evitar la ECV en
pacientes con FA.

52.  En la mayor parte de los casos de FA se recomienda una dosis de 150
mg cada 12 h de dabigatran.
 75 mg cada 12 h para los pacientes con una eliminación de creatinina
de 30 a 50 ml/min
 110 mg cada 12 h para los mayores de 80 años o pacientes con riesgo
hemorragico elevado.

53. APIXABAN
 Es un inhibidor directo y reversible del factor Xa.
 Tiene una biodisponibilidad oral del 66%, su efecto tarda entre 30
y 120 min y su vida media es de 8 a 15 h.
 Se une extensamente a las proteínas plasmáticas, por lo que no
es dializable.

54.  Sólo un 30% se metaboliza en el hígado a través de las enzimas del
citocromo P450 (isoenzima CYP3A4) al principal metabolito inactivo, el
O-dimetil-apixabán.
 Su vía de eliminación es fecal (70%) y sólo una tercera parte es
eliminado vía renal; aun así, está contraindicado con una DCr < 30
ml/min.

55.  DOSIS E INDICACIONES:
 2.5 mg/12 h vía oral iniciado 12-24 h después de cirugía ortopedica.
 5 mg/12 h (2.5 mg/12 h en > 80 años de edad, < 60 kg o con creatinina
sérica > 1.5 mg/dl). En pacientes en prevención de evento vascular
cerebral isquémico en fibrilación auricular.
 En la actualidad el apixaban y el edoxaban están en evaluación de fase
III en humanos.

56. • BIBLIOGRAFIA
• Longo, Fauci, Kasper, HARRISON PRINCIPIOS DE MEDICINA
INTERNA, 18 ed. Seccion 3 trastornos de la hemostasia, paginas 992-
997.
• GOODMAN AND GILMAN LAS BASES FARMACOLOGICAS DE LA
TERAPEUTICA, 12 ed. Seccion III, paginas 860 – 8866.
• Nuevos anticoagulantes: dabigatrán, rivaroxabán y apixabán Ángel
Gabriel Vargas Ruiz - Departamento de Hematología, Hospital General de
Occidente, Secretaría de Salud Jalisco.
• http://www.anmm.org.mx/GMM/2012/n3/GMM_148_2012_3_257-264.pdf