Revision de elementos diagnósticos de las vasculitis de pequeño vaso para el año 2007

1. VASCULITIS ANCAS
POSITIVO
Carlos Eduardo Lozano V
MD Internista-Nefrologìa crìtica

2. DEFINICION
• Las vasculitis sistémicas son un
grupo heterogéneo de enfermedades
y síndromes que tienen en común
causar inflamación aguda multifocal
y necrosis fibrinoide de la pared de
los vasos sanguíneos, llevando a
estrechamiento , oclusión y daño
tisular

3. DEFINICION
• VPV definida como vasculitis que
afecta vasos mas pequeños, mas que
arterias (arteriolas, vénulas y capilares.
• Algunas ocasiones también afecta
arterias y su distribución vascular se
solapa con vasculitis de vasos grandes
medianos
• Jeannete JC,Falk RJ Small-vessel vasculitis. N.Eng J Med 337:1512-23,1997

4. EPIDEMIOLOGIA
• 25 casos/millón hab/ año
• 115 casos/millón hab/año
• 2.4 casos/millón hab/ año ChS
• 3.6 casos/millón hab/ año PAM
• 10 casos/millón hab/ año WG
Seo P, Stone JH. The ANCA associated vasculitides. Am J Med. 2004;117(1):39-50.
Luqmani RA, Best Practice & Research Clin Rheumat 2001;15(2):187-202

5. • Prevalencia de 200/millón/hab.
• Tasa de sobrevida a 10 años en
75% para GW
• Tasa de sobrevida a 10 años en
55% para PAM
5% causa de ERC V

6. HISTORIA
• 1886 Kussmaul & Maier.
Primer reporte caso definitivo de arteritis necrotizante.
Lesiones nodulares inflamatorias en pequeños y
medianos vasos de distribución sistémica –PAN-
• 1931 Klinger
• 1950
Zeek Vasculitis con compromiso de pequeño vaso
“angiitis de hipersensibilidad”
Churg, Davson & Goodman “forma microscópica de
periarteritis.
• Jeannete JC,Falk RJ Small-vessel vasculitis. N.Eng J Med 337:1512-23,1997

7. HISTORIA
• 2 Variantes de vasculitis con inflamación
granulomatosa necrotizante reconocidas
• 1951 Churg&Strauss describen 13 casos
de asma,eosinofilia, inflamación
granulomatosa, vasculitis sistémica y GN
necrotizante
• 1954 Godman&Churg Identifican una
triada de razgos de “angiitis” necrotizante
sistémica, inflamación necrotizante de
TRS asociada a glomerulonefritis
Jeanette JC, Xiao H & Falk RJ. J Am Soc Nephrol
17:1235-1242,2006

8. HISTORIA
• 1978 Fauci concluye que la mayoría de los
sindromes vasculiticos son causados o
estrechamente asociados con depósitos de
complejos inmunes en paredes de vasos
sanguíneos.
• La vasculitis limitada al riñón demostró
ausencia de inmunoglobulinas o pauci
inmunidad.
• Fauci AS, The spectrum of Vasculitis.Ann Intern Med 89:660-76,1978

9. HISTORIA
• 1982 Davies reportan AC´s citoplasma de
neutrofilos en 8 pacientes con VPV y GN
necrotizante pauci inmune
• 1985 Van der Woude determinan que la detección de
ANCAS(PR3) determina pronóstico en Wegener.
• Posteriormente WG, ChS, PAM asocio a ANCAS
Van der Woude FJ. Lancet 23, 425-29, 1985
Davies DJ. BMJ 26:606,1982
Falk RJ, NEJM 318:1651-57,1988

10. CLASIFICACION VASCULITIS
Parámetros:
Tamaño del vaso comprometido
Marcadores inmunológicos
(ANCAS)
Patología
Etiología (primarias, secundarias)
Jeannete JC Nomenclature of Systemic vasculitides. The
Chapel Hill conference. Arthritis Rheum 37:187-92

11. Jeannete JC Nomenclature of Systemic vasculitides. The Chapel Hill conference.
Arthritis Rheum 37:187-92

12. CLASIFICACION VASCULITIS
ASOCIADAS A ANCAS
ANCAS
POSITIVO
Granulomatosis
De Wegener
Poliangeitis
Microscopica
Síndrome de
Churg-Strauss
Vasculitis
Renal limitada

13. EVIDENCIA CLINICA
PATOGENICIDAD ANCA
• Alta prevalentica de ANCAS en Vasculitis
pequeño vaso no tratadas
• ANCA+ >80% Pacientes con vasculitis de pequeño
vaso activa, necrotizante y pauci inmune (IgG)
• ANCAS como Epifenómeno secundario
Jeanette JC, Falk RJ, Xiao H. J Am Soc Nephrol,17:1235-42,2006

14. • Asociación titulos ANCA y severidad de la enfermedad.
• Asociación de ANCAS circulantes inducido por
medicamentos (PTU, Minociclina, Hidralazina,
penicilamina), con posterior desarrollo de GN
crescénticas necrotizante pauci inmune (MPO)
• Vasculitis ANCA forma más comun de GNRP y Sind.
Renopulmonar mediado inmunológicamente
• Bansal PJ Ann Alergy Asthma Inmunol 93:398-401,2004
• Schlieben DJ. Am J Kidney Dis 45:758-761,2005

15. • Necesidad de tratamiento conllevo
esfuerzos en estudio de
mediadores de inflamación crónica
• Reporte de RN con desarrollo de
Hemorragía pulmonar y GN pauci
inmune con madre ANCA+ MPO
por poliarteritis microscópica.
• Morita s Anti-thyroid drugs induced ANCA asociated
Vasculitis Endocrine J 47:467-470,2000
• Jeanette JC, Falk RJ, Xiao H. J Am Soc Nephrol,17:1235-
42,2006

16. • Múltiples informes demuestran MPO y PR3 Ac´s IgG
en citoplásma de neutrófilos y MO no estimulados,
para liberar mediadores agudos de inflamación.
• Evidencia de MPO y PR3 en citoplasma en
cantidades pequeñas en neutrofilos circulantes
sugirio determinación genética y por ende factor de
riesgo en individuos
Schreiber A, Kidney Int 65: 2172–2183, 2004
Falk RJ, Proc Natl Acad Sci U S A 87: 4115–4119, 1990

17. • PMN expresan más MPO y PR3
cuando son estimulados por proteinas
y factores proinflamatorios (Citokinas y
productos microbiales.
• Exposición de PMN a TNFα aumenta
PR3 y MPO
• Incubación de PMN “primed” con TNF α
causa producción de ANCA IgG y la
liberación de especies reactivas de O2
y enzimas granulares líticas incluyendo
PR3 y MPO

18. Feldmann M.JAmSocNephrol17:1243–1252,2006.

19. FeldmannM.JAmSocNephrol17:1243–1252, 2006.

20. • Activacion de neutrofilos mediada por
receptor Fc y fijación Fab´2

22. Jeanette JC, Xiao H & Falk RJ. J Am Soc Nephrol 17:1235-1242,2006
Bosch X.Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis A Systematic Review,
JAMA, August 8, 2007—Vol 298, No. 6

23. Jeanette JC, Xiao H & Falk RJ. J Am Soc Nephrol 17:1235-1242,2006
Bosch X.Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis A
Systematic Review, JAMA, August 8, 2007—Vol 298, No. 6

24. Jeanette JC, Xiao H & Falk RJ. J Am Soc Nephrol 17:1235-1242,2006
Bosch X.Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis A Systematic Review,
JAMA, August 8, 2007—Vol 298, No. 6

25. Jeanette JC, Xiao H & Falk RJ. J Am Soc Nephrol 17:1235-1242,2006
Bosch X.Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis A Systematic Review,
JAMA, August 8, 2007—Vol 298, No. 6

26. FACTORES AMBIENTALES Y
GENETICOS
• AMBIENTALES
• Silica
• Compuestos organicos vegetales
• Exposición a solventes
• Tabaquismo (protector)?
• MECANISMOS NO ACLARADOS
• Jeannete JC,Falk RJ Small-vessel vasculitis. N.Eng J Med 337:1512-23,1997
• Morgan MD, ANCAS glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 17:1224-34,2006

27. • Sobre expresión de membrana de PR3
(mPR3) (Flow cytometry)
• Inducida por citoquinas
• Asocio con alto riesgo de WG y recaidas.
• PMN con alta mPR3 producen mas
superoxido en respuesta a PR3-ANCA
• Rarok AA. J Am Soc Nephrol Neutrophil membrane expression of proteinase 3 (PR3) is
related to relapse in PR3-ANCA-associated vasculitis.13: 2232–2238, 2002
• Schreiber A, expression of proteinase 3 is genetically determined. J Am Soc Nephrol 14: 68–75, 2003

28. • mPR3 geneticamente determinado según
estudios en gemelos mono y dizigóticos
• Polimorfismos en gen codifica α1 antitripsina
principal inhidor de actividad de PR3.
• Allelos PiZ
• Implicados AECAs (anti.endot cell antibodies)
por produccion de metaloproteinasas de
matrix.

34. Antineutrophil Cytoplasmic
Antibodies
 ANCA by
immunofluorescence
methods
 c-ANCA = Wegener’s
disease (60% to 90%)
 p-ANCA = microscopic
polyangiitis (MPA)
(50% to 80%),
UC (40% to 80%),
Crohn’s (10% to 40%)
Hoffman GS. Arth Rheum. 1998;41(a):1521–1537.

35. C-ANCA PR3

36. P - ANCA
MPO, catepsina G, elastasa, B-glucoronidasa, actina

37. Bosch X. JAMA, August 8, 2007—Vol 298, No. 6

38. GRANULOMATOSIS WEGENER
• Vasculitis sitemica de medio y pequeño vaso asi como venulas
ateriolas y ocasionalmente grandes arterias
• Forma “Clasica” con compromiso de TR y renal
• Forma “limitada” compromiso pulmonar 20%
Hasta 80% pacientes desarrolla compromiso renal
Pacientes con menor edad al momento de presentacion y F>M
Mayor sobrevida que pacientes con enfermedad severa
Mayor tendencia a recaidas.
Mayor prevalencia de compromiso destructivo de TR
Menor proporción de ANCA + y enf. Tiroidea previa
Compromiso otros organos (Pulmón, corazón, TGI y SNC) hace mas
ominoso el pronostico
King, T Up to date 15.2

39. G. WEGENER
• Compromiso renal
• IRA
• Hematuria,
• Cilindruria
• Proteinuria
• Hallazgos histopatológicos
indistinguibles de PAM
King, T Up to date 15.2

40. G. WEGENER
• Diferencia dada por ausencia de
inflamación granulomatosa
• Compromiso renal asociado con forma
“renal limitada”
Algunos pacientes desarrollan comp. TR
33% de los pacientes con compromiso
pulmonar son asintomáticos
King, T Up to date 15.2

41. G. WEGENER
Otras manifestaciones
• TR región subglótica y traquea
• Articular(mialgias,artralgias, artritis)
• Ocular (conjuntivitis, ulceras,
epiescleritis, neuropatía óptica,
obstr.cond lacrimal, diplopia, vasculitis
retiniana y uveitis)

43. G. WEGENER
• Piel (Vesiculas, purpura palpable,
úlceras y lesiones hemorrágicas)
• SNC (MN multiple, Comp pares, masas
SNC, oftalmoplejia, sordera)
• TGI, Cardiaco(pericarditis, miocarditis,
tnos de conducción AV)
• TGU (incluida prostata), parotidas,
tiroides, hígado ymama

44. G. WEGENER
• Mayor incidencia de VT
• 7 Vs 1 casos/100pers/año (Vs LES)
Sintomas
• Rinorrea persistente
• Descarga mucopurulenta
• Ulceras nasales
• Poliartralgias
• Mialgias
• Dolor en SPN
• Disfonia, estridor, otalgia, hipoacusia, otorrea.
• Tos, disnea, hemoptisis, neumonia, derrame pleural

45. G WEGENER
• Radiología Tórax
• Nodulos
• Opacidades alveolares y pleurales
• Opacidad difusa (Hemorragia alveolar)

46. G. WEGENER
ACR clinical criteria :
• Nasal or oral inflammation (painful or painless oral
ulcers or purulent or bloody nasal discharge)
• Abnormal chest radiograph showing nodules, fixed
infiltrates, or cavities
• Abnormal urinary sediment (microscopic hematuria
with or without red cell casts)
• Granulomatous inflammation on biopsy of an artery
or perivascular area
• The presence of two or more of these four criteria
yielded a sensitivity of 88 percent and a specificity of
92 percent.

47. • Well-defined nodule with an air bronchogram due to
hemorrhage and necrosis in Wegener's granulomatosis

49. • Light micrograph showing fresh segmental necrotizing lesions with bright red fibrin
deposition (arrows). A necrotizing glomerulonephritis can be seen in a variety of
inflammatory disorders including vasculitis and lupus nephritis. The latter has prominent
immune complex deposition which is generally absent in vasculitis

50. Churg Strauss

51. • Síntomas constitucionales
• Manifestaciones pulmonares: asma, infiltrados, derrame
pleural
• Rinitis alérgica
• Sinusitis
• Manifestaciones CV: ICC, pericarditis, HTA
• Manifestaciones cutáneas
• Manifestaciones neurológicas: mononeuritis múltiple, SNC
• Manifestaciones G-I: dolor abdominal, diarrea, sangrado
• Manifestaciones renales: GMN, insuficiencia renal
• Manifestaciones M-E: mialgias, artralgias/artritis
• ANCA positivos (20 – 70 %)

52. • Small artery in a patient with Churg Strauss syndrome showing
intimal fibrinoid necrosis and mural infiltration by histiocytes
consistent with a necrotizing granulomatous vasculitis. There is
marked extravascular eosinophilia

53. • Low power photomicrograph shows the palisading granuloma of Churg-
Strauss syndrome characterized by an area of necrobiosis (arrow)
permeated by disintegrating neutrophils and palisaded by a histiocytic
infiltrate. There may or may not be an accompanying vasculitis