1. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
CARLOS DARCY A. BERSOT
MÉDICO ANESTESIOLOGISTA

4. Fisiopatologia do processo inflamatório
Estímulo lesivo
(físico,químico ou biológico)
Liberação: Lesão celular
Histamina e liberação
Ativação do Sistema de enzimas
Cininas Complemento
Prostaglandinas intracelulares
Leucotrienos
Reação Inflamatória Aguda
(alterações vasculares e exsudativas)

5. Fisiopatologia do processo inflamatório
Reação Inflamatória Aguda
(alterações vasculares e exsudativas)
Eritema
Calor
Edema
Dor
Perda da função

8. Ácido Araquidônico
COX-1 COX-2
Constitutiva Indutível por estímulo
inflamatório
Prostaglandinas Prostaglandinas
Citoproteção GI Inflamação
Agregação plaquetária Dor
Função renal febre

9. ácido
araquidonico Membrana
celular AINES
Clássico
Arginina Arginina
Isoleucina 120 Valina 120
523 523
COX-1 COX-2
Citoplasma

10. Comparação entre as Propriedades da COX-1 e da COX-2
Propriedades COX-1 COX-2
Regulação Constitutiva Induzida
Expressão Pode aumentar Pode aumentar
2 a 4 vezes 10 a 80 vezes
Expressão Plaquetas, células Maioria dos tecidos, mas
tecidual endoteliais, estômago, necessita de estimulação
rim, músculo liso de fatores de crescimento
citocinas e hormônios
Efeitos dos Pouco ou nenhum Inibe a expressão
glicocorticoides
Expressão Gene constitutivo Gene resposta
gênica inflamatoria

11. Local da Inflamação
Citocinas
Fatores de crescimento/endotoxinas
COX-2 induzível Glucocorticóides
Patológia Inibidores de COX-2
Prostaglandina
Inflamação articular

12. Efeito analgésico dos AINES
Ativação Primária
Lesão tecidual
K+
PGs BK
Adelta / C
DOR

13. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
REAÇÃO INFAMATÓRIA
MACRÓFAGOS ELEVAÇÃO DA
TEMPERATURA
IL -1
HIPOTÁLAMO PGE2

15. Funcões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINES
PGs Função Efeitos dos AINES
PGE2 Sensibilização das terminações Analgésico
PGI2 nervosas das fibras nociceptoras (dor leve a moderada)
(Aδ e C)
Antipirético
PGE2 Centro termo-regulador febre
Anti-inflamatório
PGs Mediad. do processo inflamatorio
TXA2 potente agregante plaquetário Anti-agregante
plaquetário

16. Funcões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINES
PGs Função Efeitos dos AINES
PGE2 Mucosa gátrica citoprotetor Epigastralgia, náuseas
PGI2 Secre. HCl e Secr. Muco gastrite, Sangram. GI
úlcera pépticas
Retenção de Na/fluídos
PGE2 Renal: Vasodilatação
(edema)
FSR FG
PGE2 Útero gravídeo: contrações Prolongamento da
PGF2α Útero não - grávido: gestação
Dismenorréia

18. • infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba
vulgaris)
• 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina
• 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese
• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do aas
• 1900: BAYER produz 4,2 toneladas
• 1919: marca pasaa domínio público
• 1994: consumo de 50 mil toneladas

20. Antiinflamatorios não hormonais
Salicilatos
Aspirina
Salicilatos não-acetilados:
Salicilato de sódio
Derivados de Pirazolona
Fenibutazona
Oxifenbutazona

21. Antiinflamatorios não esteroidal
Ácidos arilpropiônicos
Naproxeno
Ibuprofeno
Cetoprofeno
Ácidos antranílicos
Ácido mefenâmico
Ácido meclofenâmico

22. Antiinflamatorios não esteroidal
Ácidos indolacéticos
Indometacina
Ácidos heteroarilacéticos
Diclofenaco
Aceclofenaco

23. Antiinflamatorios não esteroidal
Ácidos enólicos
Piroxicam
Tenoxicam
Meloxicam
Outros
Nimesulida

24. Inibidores seletivos da COX-2
Nimesulide
Meloxicam
Flosulide
Celecoxib
Rofecoxib
Valdecoxib

25. Inibidores seletivos da COX-2
Celecoxcibe (Celebra)
Valdecoxibe(Bextra)
Vantagens: PGs envolvida no processo inflamatório
Sem interferir com as funções fisiológicas das
menor incidência de efeitos colaterais

26. DROGA Analgésico Anti-térmico Antiinflamat.
SALICILATOS
ASPIRINA + + +
DIFLUNISAL + + ++
Á. PROPIÔNICO
NAPROXENO + + ++
IBUPROFENO + + +
FLURBIPROFENO + + +
FENOPROFENO + + +
CETOPROFENO + + +
Á FENÂMICO
Á MEFENÂMICO + - +/-

27. DROGA Analgésico Anti-térmico Antiinflamat.
FENAZONA
DIPIRONA + + +
Á. ACÉTICO
DICLOFENACO + + ++
INDOMETACINA + + +++
KETORALAC + + +
Á ENÓLINICO
PIROXICAM + + ++
TENOXICAM
FENIBUTAZONA +/- - +/-
ALCANOMAS
NABUMETONA + + +

28. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS
INDOMETACINA
FORTE PIROXICAM
MODERADO NAPROXENO
IBUPROFENO
NABUMETONA

29. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
CICLOXIGENASE
COX-1
INDOMETACINA
SULINDACO SELETIVOS
ASPIRINA
PIROXICAM
IBUPROFENO MENOS
FLURBIPROFENO SELECTIVOS
Á. MEFENÂMICO

30. SELETIVIDADE PARA A COX - 2

31. CÓLICA RENAL
Pressão Intrapiélica
Síntese de
Prostaglandina E2
Vasodilatação capilar
glomerular
Fluxo sanguíneo renal
Pressão Intrapiélica
- Inibição H. Antidiurética

32. AA
Secreção de Muco
COX1 Secreção de ácido
gástrico
PGE2
Secreção de
bicarbonato
Vasodilatação
da mucosa
Aspirina perda 2-6 ml de sangue por dia na fezes
(ação ciclooxigensase da mucosa gástrica e efeito
antiagregante plaquetário)

37. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
RISCO DO SANGRAMENTO
GÁSTRICO
MAIOR PIROXICAM
NAPROXENO
MENOR IBUPROFENO
DICLOFENACO

38. Broncodilatação Broncoconstrição AINES
Asma
PGE1 PGF1
PGF2α
PGE2 LT
COX2
Leucotrienes

40. Rim: Prostaglandinas e AINES
Fluxo sangüíneo renal Complicações agudas e
PGE2 PGI2 (COX1) crônicas* do Uso AINE
Taxa de filtração - Insuficiência renal aguda
glomerular: PGE2 PGI2 (COX1)
- Retenção de sódio, potássio
Natrurético: PGE2 PGI2 PGD2 e água livre
(COX1 e COX2 ?) - Nefrite intersticial
Reabsorção de água: - Glomerulonefrite por
(diurético PGE2 )
(COX1 e COX2?) lesões mínimas
-Necrose papilar*
Renina:
(COX2?) PGE2 PGI2 PGD2 - Insuficiência renal crônica*
COX2:Podócitos glomerulares, Inibidores seletivos COX2:
vasculatura renal e mácula densa efeitos colaterais de menor
intesidade

41. Derivados do ácido salicílico
Ácido Salicílico
Acetil -Salicílico (aspirina)
Inibição irreversível da COX
Usos terapêuticos
Antiplaquetario: Tratamento e profilaxia de doenças
tromboembôlicas Dose: 40- 325 mg/dia
Antipirético: Adulto: 325-650mg oral 4x4 h
Crianças: 50-74 mg/kg/oral 4-6/d* (não > 3,6g)
Analgésico: dor leve / moderada
Anti-inflamatorio: Doenças reumáticas (4g/d)

42. Aspirina
Ácido orgânico fraco
Inibidor irreversível da ciclooxigenase
(COX1-COX2)
Efeitos: antiinflamatórios, analgésicos, antipiréticos
e antiagregante plaquetário
Outros Usos:
Profilaxia do Câncer de cólon

43. Vasolilatação Vasoconstrição
PGI2 TXA2
NO Angiotensina II
PGI2
NO
TXA2
Angiotensina II
Preeclampsia
PA

44. Aspirina: farmacocinética
absorção : estômago
e duodeno
Aspirina
(oral)
Ác salicílico 80-90%
T1/2~4h
Ác salicílico (10%) Conjugação com
Á Saliciúrico (75%) Glicina (ác. Saliciúrico)
Glicuronídeos salicílato (15%) ou Ác Glucurónico.
Ácido gentísico (<1%) Ou oxidado (ac gentísico)
Influência do pH da urina

45. Concentração plasmática de salicilato (mg/dl) Efeitos dose-dependentes da aspirina
Insuficiência renal e respiratoria
Letal Colapso vasomotor,coma, convulsão
Severa Febre, desidratação acidose metabólica
Moderada Tinito, hiperventilação central
Antiinflamatório
Analgesésico , antipirético, antiagrgante

46. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
EFEITOS COLATERAIS
A) INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
B) IRRITAÇÃO E ULCERAÇÃO DO TRATO
GASTROINTESTINAL
C) ALTERAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
INCLUINDO :
VERTIGENS, CEFALÉIA, TINIDO, SURDEZ,
HIPER-HIDROSE, NERVOSISMO, NÁUSEAS,
CONVULSÕES E COMA

47. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
EFEITOS COLATERAIS
D) SÍNDROMES ALÉRGICAS COM BRONCOES-
PASMO, RINITE, POLIPOSE NASAL E URTI-
CÁRIA
E) PIORA DE ASMA BRÔNQUICA
F) DIMINUIÇÃO DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR
G) EDEMA

48. ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
EFEITOS COLATERAIS
H) TRABALHO DE PARTO PROLONGADO
J) FECHAMENTO PRECOCE DO DUCTO
ARTERIOSO
K) HEPATOTOXICIDADE REVERSÍVEL
I) HIPOGLICEMIA
M) PERDA DA VISÃO A CORES

49. Localização das duas isoformas de ciclooxigenase
(COX)
Estímulo Estímulo
fisiológico inflamatório
COX-1 Macrófagos e outras células
(constitucional) COX-2 (induzida)
TXA2 PGI2 PGE2 Proteases PGS Outros
(Plaquetas) (endotelio (rim etc) mediadores
mucosas etc)
Inflamação

50. Inibidores seletivos da COX-2
Nimesulide COX2
inibição
Meloxicam
COX1 Dose
Flosulide
seletividade
Celecoxib 375 vezes
inibição
COX2
Rofecoxib >800 Vezes
Não inibe COX1 nas doses terapêuticas

57. Paracetamol
Paracetamol ou acetaminofeno, um derivado para-
aminofenol, é principal metabólito ativo da fenacetina
Tem ações analgésicas e antipiréticas, porem com
fracos efeitos antiinflamatórios
Absorção: Rápida e completa trato gastrointestinal
níveis plasmáticos máximos dentro 30-60 minutos
Media vida é de cerca de 2 horas
Metabolismo e excreção: 80-90% são conjugados com
ácido glicorônico ou sulfúrico no fígado e excretado pela
urina, 3% são excretados de modo inalterado.
Alta dose: Um metabólito forma N-acetil-p-benzoquinona
(hepatotoxicidade)

59. Paracetamol: efeitos adversos
Dose terapêuticas:
- Erupção cutânea e febre medicamentosa (alergia)
- Discrasias sangüíneas (raros casos)
- Necrose tubular renal e insuficiência renal
- Coma Hipoglicêmico
Superdosagem
15 g no adulto e cerca de 4 g na criança
Hepatotoxicidade grave:
Decorrência da saturação das enzimas de conjugação normais,
fazendo com que a droga seja convertida, por oxidases de função
mista, em N- acetil-p-Benzoquinona imina. Esta última , se for
inativada por conjugação com glutation, reage com proteínas
celulares e mata a célula.
Agentes que aumentam o glutation (acetilcisteína IV ou metioni-
na por via oral) podem impedir a lesão se foram administrados
precocemente

60. Obrigado...