1. Anemia ferropriva y Anemia de
enfermedades inflamatorias
Carlos Avendaño
Becado Hematología/Hospital del salvador
Diciembre 2019.
2. Funciones del Fierro
1. Transporte O2
2. Transporte electrones( citocromos y
proteína Fe-S)
3. Elimina EROS (catalasa y peroxidasas)
4. Síntesis y reparación de ADN
5. regulación de la expresión
génica; metabolismo de aminoácidos,
lípidos, y muchos otros
6. Rol inmunidad: NK, PMN linfocitos T
• Exceso Fe reactivo "libre" es
tóxico
• Requiere control estricto:
• Absorción
• Almacenamiento
• Exportación
• Distribución
Ferritina- Ferroportina -Hepcidina- Eritroferrona
3. • Fe en ladieta: Inorgánico Fe3 insoluble
• 90%(cereales, legumbres y vegetales)
• Heme: 10%(carnes rojas y aves)
• Duodeno yporción alta del yeyuno,
favorecido por HCl gástrico
• Normalmente Fe se absorbe aprox.
• 10% de Fe inorgánico Vs 30% hemo
Absorción
Inhibe la absorción Mejora la absorción
Alimentos ricos en calcio Ácido ascórbico
Taninos en té y café.
Hierro hemo; hierro
ferroso (Fe 2+ )
Fitatos en cereales
Legumbres (eliminar
fitatos)
10. Mohandas N. Acquired underproduction anemias. ASH SAP 7, 2019
Síntesisde Hemoglobina
1. Actividad de ALAS
regulada x
disponibilidad Fe en
células eritroides.
2. Hemo: Fe2 +
protoprofirina IX
ALA, ácido 5-aminolevulínico; CoproIII, coproporfirinógeno III; PPGIX, protoporfirinógeno IX; PPIX, protoporfirina IX; ALAS, 5-aminolevulinato sintasa; FECH,
ferroquelatasa.
11. Anemia ferropénica
• Anemia + común en el mundo, + de mil millones personas (mujeres y niños) 1/3
• NHANES 2003-2010: 15% niños, 11% adolescentes no embarazadas y 9%
adultas(20 a 49 años).
• Estudio, 187paises (1990-2010) 32,9% población mundial, 62,3% anemia
Latinoamérica.
• Chile, ENS (García, 2003) < anemia, probablemente x harina de trigo fortificada
con Fe desde 1951. Mujeres 5,1%
• INTA, anemia mujeres edad reproductiva 1981-2010 (rioset al., 2013)6 y 10%
• Anemia ferropénica por bypass gástrico 30%
Mohandas N.Acquired underproduction anemias. ASHSAP 7, 2019
Kassebaum et al., 2014
Rev Med Chile 2011; 139: 1414-1420
12.
13.
14. • Según ingreso económico país
• Escasos: anquilostomas es la causa más común
• Altos sangrado GI no parasitario
• 5% anemias derivadas al hematólogo
• Enfermedad celíaca subclínica
• Helicobacter pylori
• gastritis atrófica
• POP de bypass gástrico
• Fármacos IBP, calcio
• EPO en HD.
• Perdida urinaria: HPN, hemolisis X válvulas protésicas
• IRIDA x mutacion de gen TMPRSS6
• SLC11A2 mutation (alteran DMT1)
ASH SAP 2019
15. Matriptase
• TMPRSS6 serina proteasa
transmembrana
• anemia congénita hipocrómica,
microcítica y baja saturación de
transferrina
• hepcidina inapropiadamente elevada
• refractarios a Fe oral, responden
parcialmente al Fe EV
Clinical Chemistry 57:12 1650–1669 (2011)
16. Etapas deficiencia Fe y manifestaciones clínicas
Ferritina
baja
TIBC
aumentado
Saturación
baja
microcitosis anemia
Mohandas N. Acquired underproduction anemias. ASH SAP 7, 2019
.
18. Diagnostico y tratamiento
Anemia microcítica e hipocrómica +
recuento elevado de plaquetas.
Ferritina sérica baja, hierro sérico,
saturación de transferrina, y transferrina
elevada (TIBC).
Desafortunadamente no siempre es
clásico
Anemia:
• Hombres: Hb <13g/dl
• Mujeres: Hb <12g/dl
• Embarazadas: <11g/dl
• Hiporregenerativa: IR<2
• Microcítica: VCM <80fL
• Hipocrómica: CHCM <32g/dl
• Trombocitosis
WeissG.,Goodnough L.Anemia of chronic disease.NEJM2005.
19. frotis : microcitosis, hipocromasia, anisopoicilocitosis (reflejada en mayor RDW),
células en forma de cigarro o lápiz, trombocitosis
N Engl J Med 2014; 371:1324-1331
22. Tratamiento
Anemia es un signo.
1. Tratamiento de la causa
2. Suplementacióncon Fecon el finde
1. Corregir laanemia Y Reponer losdepósitos
Suplementaciónoral
• 100-200mg de Feelemental/día- o c/3 día?(hepcidina)
• Tomasdivididas, separadas de lascomidas o 1 sola dosis?
26. Evaluación derespuesta
• Reticulocitos: inicia 4todíasde tratamiento y peackreticulocitariomáximo7-10días
• EPO actúa sobre CFU-E, una CFU.E tarda 7 días en diferenciarse en reticulocito.
• Hemoglobina
• Aumentadesde la 2dasemana de Tto, 1-2g/dl a las 3semanas
• Corrección de la mitad del déficit de Hb 1ermes
• Normalizacióna las6-8semanas
• Anemia ferroprivarefractaria:Aumento de Hb <1g/dl luego de 4-6semanas deTto
con 100mg Fe elemental
27. Anemia ferroprivarefractaria: en que pensar?
• Mala adherencia (intolerancia)
• ¿Diagnóstico incorrecto?
• Malabsorción intestinal deFe
1. Enfermedad celíaca
2. Infección por H.pylori
3. Gastritis atrófica autoinmune
• Pérdidas de Femayores a losaportes
• Terapia efectiva pero el paciente resangró
• IRIDAgenético (1%)
28. Indicaciones deFe endovenoso
1. No adherencia o
intolerancia aFe oral
2. Altos requerimientos deFe
3. Malabsorción intestinal
Carmaschella C. Iron deficiency anaemia. NEJM 2015.
29. Déficit de Fe =Peso (kg) x 2.3 x déficit de Hb +depósito de Fe
Carmaschella C. Iron deficiency anaemia. NEJM 2015.
30. Anemiade la inflamación
• Anemia de Enfermedades cronicas: anemia leve a moderada, asociada a
estados inflamatorios crónicos, incluyendo cáncer, infecciones cronicas y
autoinmunes
• Anemia de la inflamación: concepto mas amplio que incluye, anemia
asociada a:
• Estados inflamatorios agudos y severos: enfermedad critica
• Estados inflamatorios leves pero persistentes: envejecimiento y obesidad
31. • 2da causa de anemia másprevalente
• Principal tipo anemia en hospitalizado
• Hepcidina elevada
• sTfR/log10 ferritina ratio: <1
N Engl J Med 2005;352:1011-23
37. Tratamiento:
• Siempreque sea posible
tratarla enfermedad de
base
• Vitamina D: es
antagonista de la
hepcidina.
• Ac monoclonales que
bloquean la hepcidina,
sobretodo en sobrecarga
de fierro.
Andrea U. Steinbicker, A novel treatment of anemia of inflammation, Blood, 2014,
lexappéptido
38. • Terapiatransfusional
• Mejora la sobrevida en
pacientes anémicoscon IAM
• Seasocia a aumento de
FOM ymortalidad en
enfermoscríticos
• Indicadas enanemia
severa:Hb <7-8g/dl
Suplementación de Fe
• Malabsorción intestinal
• Desviación al sistemaretículo-endotelial
• Podría favorecer la proliferación de
agentes infecciosos ycélulastumorales
• Promueve la formación de radicales libres
• Anemia inflamatoria+déficit absoluto deFe
• ERC en HD +ferritina<200).
39. Agenteseritropoyéticos
Beneficio:
• Cáncer y quimioterapia
• Enfermedad renalcrónica
• InfecciónporVIHcon terapia
mielosupresora
Tasasde respuesta:
• SMD:25%
• MM:80%
• AR yERC:95%
Células tumoralesexpresanreceptores
para Epo Controversiacon respecto al
efecto biológico que pudiera tener
Eposobre ellas
• Hb objetivo: 11a12g/dl.
• Controlar Hb a las4semana,
luego c/2a 4semanas
• SiHb aumenta <1g/dl: Descartar
ferropenia y aumentar 50%
dosis
• Si persiste = Refractario
• Disponibles enChile:
• Epoetina alfa humana recombinante
2000y4000UI(Eritrelan,Hepta,
Hypercrit)
• Epoetina beta 2000y30000UI
40. Puntos claves
1. Anemia ferropénica causa más común de anemia en todo el mundo
1. en niños es de causa nutricional y mujeres en edad fértil es el sangrado menstrual
2. En hombres adultos y mujeres posmenopáusicas, el sangrado gastrointestinal es lo + Fcte.
3. En refractariedad pensar: Enf. Celiaca, Helicobacter, gastritis atrófica
4. Ferritina de <10 μg / L , diagnóstico de ferropenia
5. suplementación oral con hierro es la ruta preferida
2. la anemia de enf inflamatoria es de descarte
• siempre buscar ferropenia
Especies reactivas de oxigeno.
importancia biológica es atribuible en gran medida a sus propiedades químicas como metal de transición. Se involucra fácilmente en reacciones de reducción de oxidación de un electrón
NK disminuye interferon, en PMN altra fagocitosis, en linfosn T produccion de citocinas. El unioc que se salva es el linfocito B
DMTI: TRANSPORTADOR DE METALES DIVALENTES
La absorción de hierro en la dieta ocurre en la superficie apical (luminal) de las células absorbentes duodenales (enterocitos). El hierro alimenticio no hemo existe principalmente en la forma de Fe 3+ insoluble, biodisponible , que primero debe reducirse a Fe 2+ para el transporte a través del epitelio intestinal. La enzima responsable parece ser una ferrireductasa tipo citocromo b (Dcytb),
aproximadamente 10 a 20 mg de hierro (aproximadamente 6 mg de hierro por 1,000 calorías), principalmente como hierro inorgánico (cereales y legumbres) y hierro hemo (carnes rojas, pescado, aves de corral). El hierro inorgánico se absorbe con menos facilidad que el hierro hemo. En pacientes repletos de hierro, se absorbe aproximadamente el 10% del hierro inorgánico frente al 30% del hierro hemo
El hierro de las fuentes vegetales no se abdrobe bien por que viene unido a los fitatos y los oxalatos.
La hepcidina sérica, el regulador primario de la homeostasis del hierro, se suprime en la deficiencia de hierro y se eleva en personas con anemia por inflamación. Se une a la ferroportina induciendo su internalización y degradación. De esta manera inhibe la salida de Fe al extracelular.
Enterocito: Inhibe la absorción intestinal de Fe
Macrófago/Hepatocito: Favorece el almacenamiento de Fe
Ferroporitn se encarga de absorcion librracion de fie del enterocito y del higado y de los macrofagos.
Los enterocitos duodenales absorben aproximadamente 1 a 2 mg de hierro por día para compensar las pérdidas. El hierro absorbido circula unido a la transferrina y es utilizado principalmente por los precursores eritroides en la síntesis del hemo. Los macrófagos reticuloendoteliales limpian los eritrocitos senescentes y liberan el hierro del hemo para exportarlo a la circulación o almacenarlo en ferritina. Los hepatocitos son otro sitio de almacenamiento de hierro como la ferritina y el sitio principal de producción de la hormona peptídica hepcidina. La hepcidina bloquea la liberación de hierro de los enterocitos y los macrófagos reticuloendoteliales al degradar la ferroportina exportadora de hierro.
Dieta habitual 15-25mg diarios, se absrobe 1-2mg en duodeono y se pierde mas o menos lo mismo por la piel o epitelios, perdida de sangre. NO EXISTE MECANISMO PARA LA ELIMINACION DE FIERRO(EN CASO DE SOBRECARGA) la mayoria de FE en GR, , el sistemia reticulo endotelia recicla fE de eritrocitons sensesntes
. Los niveles de hierro en plasma se mantienen en un rango relativamente estrecho (10 a 30 mg/dl). El hierro circula en el plasma unido a la transferrina (Tf), que mantiene el hierro en forma soluble, sirve como una importante vía de entrada del hierro a las células (a través del receptor de transferrina TfR1) y limita la generación de radicales tóxicos
Absorcion:
FE cirucla unido a Trnasferrina(Tf): de esga forma el FE no es reactivo, pero es dificil de extraer.
Figura 3. Homeostasis sistémica del hierroPrincipales vías de tráfico de hierro entre celdasy los tejidos están representados. Normal (humano)valores para el contenido de hierro de diferentes órganosy los tejidos se indican, y el aproximadoTambién se indican los flujos diarios de hierro. Notaque estos valores son aproximados y están sujetos a una variación significativa de persona a persona.Las pérdidas de hierro resultan del desprendimiento de la piel ycélulas de la mucosa, así como la pérdida de sangre. Es importante destacar que no existe una placa de excreción regulada
ferritina (~ 1 g en hombres y ~ 300 a 600 mg en mujeres que menstrúan)
1.rojos senescentes son fagocitados por los macrófagos reticuloendoteliales, que degradan la hemoglobina y exportan el hierro liberado al plasma donde se une a la transferrina.
2.El hierro unido a la transferrina se entrega a la médula ósea para apoyar la producción de nuevos glóbulos rojos o al hígado para su almacenamiento como ferritina (~ 1 g en hombres y ~ 300 a 600 mg en mujeres que menstrúan) u otros sitios.
3. 1-2mg hierro nuevo ingresan al cuerpo cada día a partir de la ingesta y la absorción de la dieta, para reemplazar la misma cantidad de hierro que se pierde diariamente a través del desprendimiento normal de la piel y las células intestinales, así como la pérdida de sangre menstrual en las mujeres.
4. Ojo que el almacenamiento y liberacion estan controlados por HEPCIDINA.
5. La ferroportina es la proteína de exportación de hierro transmembrana que se encuentra en los enterocitos y los macrófagos
Posibles mecanismos de supresión eritroide de hepcidina. Pérdida de sangre, anemia por inflamación, anemias hemolíticas y genética.Las enfermedades que causan eritropoyesis ineficaz producen anemia que es detectada por el riñón, aumentando la producción de eritropoyetina.La eritropoyetina (Epo) aumenta la eritropoyesis de la médula ósea y la combinación de eritropoyesis aumentada y Epo elevadaaumenta la expresión de eritroferrona por los eritroblastos.
La eritroferrona circula en el plasma para causar supresión hepática de hepcidina,facilitando la absorción y el reciclaje de hierro. La hipoxia puede desempeñar un papel complementario en el aumento de la absorción de hierro en este contexto:
primero,puede aumentar la producción de Epo, estimulando así el eje eritropoyesis-eritroferrona; segundo, puede aumentar el crecimiento derivado de plaquetasfactor BB (PDGF-BB) (a través de cada una de estas vías la hipoxia suprime la hepcidina); finalmente, la hipoxia puede aumentar directamente el hierroabsorción a través de la expresión del transportador de metal divalente intestinal 1 (DMT1) y ferroportina.
La eritroferrona recientemente identificada, una hormona proteica producida por los eritroblastos, inhibe la acción de la hepcidina y, por lo tanto, aumenta la cantidad de hierro disponible para la síntesis de hemoglobina en tiempos de eritropoyesis por estrés. La homeostasis sistémica y celular del hierro se describe en detalle en el
El hemo es un complejo de hierro ferroso y protoporfirina IX (PPIX). Hay 8 enzimas en la ruta sintética del hemo de los mamíferos ( figura 6-1 ). El primer paso ocurre dentro de las mitocondrias donde la 5-aminolevulinato sintasa (ALA-S2), junto con la vitamina B 6, cataliza la condensación de glicina y succinil coenzima A (CoA) para producir ácido δ-aminolevulínico (ALA). Este es el paso limitante en la producción de hemo y está regulado por la disponibilidad de hierro en las células eritroides. El ALA se transporta al citosol, donde se producen 4 reacciones enzimáticas adicionales, que producen coproporfirinógeno III (Copro III), que se transporta de regreso a la mitocondria durante los 3 pasos restantes de la vía. El paso final, catalizado por la enzima ferroquelatasa (FECH), incorpora hierro en PPIX
NHANES: Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de EE. UU. (NHANES)
, encuesta nacional de salud (ENS
estudio del Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA)
Ambiental
En mujeres premenopáusicas adolescentes y adultas, la pérdida de sangre menstrual es la causa más común de deficiencia de hierro. Las mujeres tienen un mayor riesgo de IDA durante el embarazo,
En los países de bajos ingresos, la infección por anquilostomas que resulta en la pérdida crónica de sangre intestinal es la causa más común de deficiencia de hierro. En los países de mayores ingresos, la pérdida de sangre GI no parasitaria es la causa más común de deficiencia de hierro en hombres adultos y mujeres posmenopáusicas. Entre aquellos con IDA, la evaluación del tracto gastrointestinal que emplea métodos endoscópicos y radiográficos identifica una lesión causal en ~ 60% de los casos.
enfermedad celíaca subclínica, parece ser > en anemia que no responde a Fe
Helicobacter pylori (hemorragia GI oculta, competencia x el hierro en la dieta por las bacterias y la absorción alterada debido gastritis atrofica).
La gastritis atrófica autoinmune (definida como hipergastrinemia y anticuerpos de células antiparietales fuertemente positivas)
POP de bypass gastrico.
Farmacos IBP, calcio
Uso de eritropoyetina lleva a ocupar depositos de hierro, sumado a las perdidas anuales 2 gr , muestras de sangre repetidas y a la perdida de sangre con circuito de hemodialisis
Hemosiderosis: puede conducir a la pérdida de hierro por la deglución de células epiteliales alveolares o bronquiales cargadas de hierro. Estas condiciones también pueden causar un componente de deficiencia de hierro funcional, en el que el hierro está atrapado en los macrófagos
SLC11A2 mutation :mutaciones en el gen SLC11A2, que codifica el transportador de metal divalente DMT1.
IRIDA debido a mutacion de gen TMPRSS6 : La anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro (IRIDA) es un trastorno hereditario poco frecuente en el que la absorción de hierro oral está marcadamente deteriorada. IRIDA es causada por la pérdida de función mutaciones de la TMPRSS6 / matriptase 2 gen, que codifica una serina proteasa que escinde hemojuvelin membrana vinculada [35 - 44]. La hemojuvelina unida a la membrana promueve la síntesis de hepcidina y altera la absorción de hierro en el intestino; La escisión de la hemojuvelina unida a la membrana reduce la síntesis de hepcidina, aumentando la absorción de hierro. Pérdida de la función TMPRSS6, por lo tanto, causa deficiencia de hierro debido a niveles de hepcidina inadecuadamente altos, con una notable reducción de la absorción de hierro y el aumento de secuestro de hierro en los macrófagos.
En resumen se pierde la capacidad de bloquear la produccion de hepcidina.
Matriptase
Corta a HJV (hemojuvelina) que inhibe la produccuin de hepcidina
Se trata con fierro oral
Vias de producccion de hepcidina
La proteína morfogenética ósea 6 (BMP6)
proteína de hemocromatosis hereditaria (HFE), receptor de transferrina 2 (TfR2)
Jak-stat
SAT: MAS O MNOS 33% NORMAL
palidez, estomatitis, glositis, coiloniquia de las uñas y otros signos resultantes de los efectos de la deficiencia de hierro en las células que se dividen rápidamente, incluido el desarrollo de hipoplasia de glóbulos rojos. El síndrome de Plummer-Vinson describe la tríada clínica de disfagia (debido a redes esofágicas), glositis e IDA. Varios estudios han examinado la relación entre la deficiencia de hierro y la pérdida de cabello, principalmente en mujeres, con un enfoque en la pérdida de cabello sin cicatrices. Sin embargo los datos han sido inconsistentes al demostrar una definitivaasociación.
pagofagia (pica por hielo), se considera bastante específica para el estado de deficiencia de hierro
Sd de pernas inquietas: reducción de hierro en el sistema nervioso central ha sido un hallazgo consistente, independientemente de las reservas de hierro del cuerpo total
Deficiencia de hierro afecta las celulas epiteiales con rapido recambio por lo que hay sequedad y arrugas
Microcitosis mas RDW aumentando puede seruna pista.
trombocitosis es por estimulacion de formador de plaquetas por eritropoyetina
Hipocromasia: disminucio color nucleo celular y cromosomas
La anemia por deficiencia de hierro.
Hay una variedad de tamaños y formas de glóbulos rojos. Entre estos se incluyen los eritrocitos hipocrómicos, los microcitos, los ovalocitos y las células de "lápiz". Fuente: ASH Image Bank / Peter Maslak.
Una ferritina sérica de <30 µg / L es útil para diagnosticar la deficiencia de hierro en mujeres embarazadas (sensibilidad de ~ 90% y especificidad de ~ 85%), que a menudo tienen una transferencia de suero elevada en ausencia de deficiencia de hierro.
la saturación de transferrina es una medida calculada de hierro y transferrina en suero
Los niveles de protoporfirina de zinc en los eritrocitos (ZnPP) aumentan en la deficiencia de hierro como resultado de la incorporación de zinc, en lugar de hierro, en el anillo de protoporfirina cuando el hierro no está disponible. ZnPP tiene una alta sensibilidad para detectar la deficiencia de hierro, pero también aumenta en la intoxicación por plomo, anemia por inflamación crónica y algunas hemoglobinopatías.
El receptor de transferrina sérico o soluble (sTfR1) es una proteína circulante derivada de la escisión del receptor de transferrina de membrana en las células precursoras eritroides dentro de la médula. Su nivel es directamente proporcional a la tasa de eritropoyética de una persona e inversamente proporcional a la disponibilidad de hierro en los tejidos. Los pacientes con deficiencia de hierro generalmente tienen niveles elevados de sTfR.
La incorporación de sTfR1 en el índice sTfR1-ferritina (sTfR / log10 ferritina) ha demostrado ser más prometedor para distinguir IDA de la anemia por inflamación crónica que sTfR1 solo.
En pacientes con deficiencia de hierro, el índice de ferritina sTfR está elevado (> 2) debido al aumento del impulso eritropoyético y las bajas reservas de hierro. Por el contrario, los pacientes con anemia por enfermedad crónica (AOCD) sin deficiencia concomitante de hierro tienen probabilidades de tener un índice de ferritina sTfR <1.
Receptor soluble de la Transferrina (sTfR):
Refleja la cantidad de TfR1 en la membrana celular
No se ve afectado por inflamación sistémica
Se eleva en anemia ferropriva, pero también cuando hay aumento de la eritropoyesis
Índice sTfR-ferritina:
Podría distinguir mejor anemia ferropriva de anemia de enfermedades crónicas
En ambos falta estandarización y no están ampliamente disponibles
Hepcidina
No hay ensayos validados
Tinción de hemosiderina en MO
Gold standard
Invasivo
Medición de Zn-protoporfirina
Porcentaje de GR hipocrómicos
Medición de [Hb] reticulocitaria
Prueba terapéutica
Medicion de hepcidina sérica : no se ha explorado ( podria ser utirl diferrncia ferroenia, ferropenia + inflamcion, inflamacion)
Investigaciones recientes que evalúan los niveles séricos de hepcidina en mujeres con deficiencia de hierro que reciben suplementos de hierro radiomarcados han demostrado correspondencia entre un aumento en los niveles de hepcidina después de la dosificación oral de hierro y la cantidad de absorción fraccional de hierro posterior. Por lo tanto, la hepcidina sérica puede beneficiarse al evaluar la capacidad de respuesta de los individuos a la terapia oral con hierro. Si bien un ensayo clínicamente validado estuvo disponible en 2017,
Las sales de hierro son el tratamiento más comúnmente recetado para la deficiencia de hierro
Reservas de hierro : Mujeres 600 hombre 1000
Las sales de hierro son el tratamiento más comúnmente recetado para la deficiencia de hierro
Alertar que el hierro oscurece las heces. Las sales orales de hierro se absorben mejor con el estómago vacío, pero se toleran mejor cuando se toman con alimentos.
Los antiácidos, los taninos que se encuentran en el té, los suplementos de calcio, el salvado y los granos enteros pueden disminuir la absorción de hierro si se toman simultáneamente con el hierro oral. El tratamiento con hierro oral para reponer las reservas de hierro debe continuar durante aproximadamente 3 meses después de que la hemoglobina se normalice.
Fondo
Las pautas actuales para tratar la deficiencia de hierro recomiendan el suministro diario de hierro ferroso dividido a lo largo del día para aumentar la absorción. Sin embargo, la dosificación diaria y la dosificación dividida pueden aumentar la hepcidina sérica y disminuir la absorción de hierro de las dosis posteriores. El objetivo de nuestro estudio fue comparar la absorción de hierro de los suplementos orales de hierro administrados en días consecutivos versus días alternos y administrados como dosis matutinas individuales versus dosificación dividida dos veces al día.
Métodos
Hicimos dos ensayos prospectivos, abiertos, controlados aleatorios que evaluaban la absorción de hierro usando ( 54 Fe), ( 57 Fe), o ( 58Fe) sulfato ferroso marcado en mujeres con depleción de hierro (ferritina sérica ≤25 μg / L) de 18 a 40 años reclutadas de ETH Zurich y la Universidad de Zurich, Suiza. En el estudio 1, las mujeres fueron asignadas aleatoriamente (1: 1) a dos grupos. Un grupo recibió 60 mg de hierro a las 0800 h (± 1 h) en días consecutivos durante 14 días, y el otro grupo recibió las mismas dosis en días alternos durante 28 días. En el estudio 2, las mujeres fueron asignadas a dos grupos, estratificados por ferritina sérica para que se pudieran formar dos grupos con estados de hierro similares. Un grupo recibió 120 mg de hierro a las 0800 h (± 1 h) y el otro recibió la dosis dividida en dos dosis divididas de 60 mg a las 0800 h (± 1 h) y 1700 h (± 1 h) durante tres días consecutivos . 14 días después de la dosis final, los grupos fueron cruzados al otro régimen. Se realizaron comparaciones intraindividuales. Los resultados coprimarios en ambos estudios fueron la biodisponibilidad de hierro (absorción total y fraccional de hierro), evaluada mediante la medición de la abundancia de marcadores isotópicos en los eritrocitos 14 días después de la administración, y hepcidina sérica. Las asignaciones grupales en ambos estudios no se enmascararon y los análisis primarios y de seguridad se realizaron por intención de tratar. Los estudios se registraron en Las asignaciones grupales en ambos estudios no se enmascararon y los análisis primarios y de seguridad se realizaron por intención de tratar. Los estudios se registraron en Las asignaciones grupales en ambos estudios no se enmascararon y los análisis primarios y de seguridad se realizaron por intención de tratar. Los estudios se registraron en ClinicalTrials.gov , números NCT02175888 (estudio 1) y NCT02177851 (estudio 2) y están completos.
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Recomendaciones
Para el estudio 1, se inscribieron 40 mujeres del 15 al 29 de octubre de 2015. Se asignaron 21 mujeres al grupo de días consecutivos y 19 al grupo de días alternos. Al final del tratamiento (14 días para el grupo de días consecutivos y 28 días para el grupo de días alternos), las absorciones fraccionales acumuladas de hierro (−SD, + SD) fueron 16 · 3% (9 · 3, 28 · 8) en el grupo de días consecutivos versus 21 · 8% (13 · 7, 34 · 6) en el grupo de días alternos (p = 0 · 0013), y la absorción total acumulada de hierro fue 131 · 0 mg (71 · 4 , 240 · 5) versus 175 · 3 mg (110 · 3, 278 · 5; p = 0 · 0010). Durante los primeros 14 días de suplementación en ambos grupos, la hepcidina sérica fue mayor en el grupo de días consecutivos que en el grupo de días alternos (p = 0 · 0031). En el estudio 2, se inscribieron 20 mujeres entre el 13 y el 18 de agosto de 2015. Diez mujeres fueron asignadas para recibir una dosis diaria y diez fueron asignadas para recibir una dosis dividida dos veces al día. No se observaron diferencias significativas en la fracción (media geométrica del día 1–3: 11 · 8% [7 · 1, 19 · 4] una vez al día vs 13 · 1% [8 · 2, 20 · 7] dos veces al día; p = 0 · 33) o absorción total de hierro (día 1–3: 44 · 3 mg [29 · 4, 66 · 7] una vez al día frente a 49 · 4 [35 · 2, 69 · 4] dos veces al día; p = 0 · 33) entre los dos regímenes de dosificación. Dosis divididas dos veces al día resultaron en una concentración de hepcidina sérica más alta que la dosis una vez al día (p = 0 · 013). No se informaron eventos adversos de grado 3 o 4 en ninguno de los estudios.
Interpretación
En las mujeres con depleción de hierro, el suministro diario de suplementos de hierro en dosis divididas aumenta la hepcidina sérica y reduce la absorción de hierro. Proporcionar suplementos de hierro en días alternos y en dosis únicas optimiza la absorción de hierro y podría ser un régimen de dosificación preferible. Estos hallazgos deben confirmarse en pacientes anémicos con deficiencia de hierro.
Fondos
Fundación Nacional Suiza de Ciencias, Berna, Suiza.
Ojo podria disminuir RAM a fierro
El hierro contenido en Cheltin FC, a diferencia de las sales ferrosas y férricas, es un compuesto orgánico aminoquelado, en el cual el ion ferroso (Fe++) está atrapado y protegido entre 2 moléculas de glicina, formando 2 anillos heterocíclicos que son los más estables químicamente, imitando de esta manera la estructura del Hem de la hemoglobina
El elixir de sulfato ferroso (una formulación líquida) está disponible para bebés y niños pequeños. Además de las sales, las formulaciones de complejo de polisacárido de hierro y carbonil hierro están disponibles y pueden tolerarse mejor.
Sin embargo, la mayoría de los datos demuestran la superioridad de las sales de hierro debido a la absorción mejorada en comparación con estas formas alternativas.
Históricamente, Las dosis de reemplazo típicas de hierro elemental en adultos variaron de 100 a 200 mg / día administrados de 1 a 3 veces al día. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado tanto en adultos como en niños que dosis más bajas pueden tolerarse mejor, permitir una mejor adherencia y dar como resultado una absorción fraccional de hierro más alta en comparación con las dosis diarias múltiples.
Un estudio de mujeres sanas no anémicas con deficiencia de hierro encontró que la absorción acumulativa de hierro fue mayor en aquellas que recibieron dosis de hierro por vía oral en días alternos que en aquellas que recibieron dosis diarias. Se necesitan estudios similares para pacientes con anemia con deficiencia de hierro para determinar si lo mismo es cierto para esa población. Sin embargo, 65 mg de hierro elemental por día en adultos administrados una vez al día,
EPO es la citocina primaria que controla la eritropoyesis y actúa sobre los progenitores eritroides en las etapas de CFU-E hasta los primeros eritroblastos basófilos. Un CFU-E tarda aproximadamente 7 días en diferenciarse en un reticulocito y clínicamente, esto corresponde al aumento absoluto del recuento de reticulocitos de aproximadamente 7 días después de la señalización de EPO
Una prueba de absorción de hierro puede ser útil para evaluar a algunos pacientes con deficiencia de hierro o IDA. Esta prueba simple y mínimamente invasiva distingue un defecto de absorción de hierro intestinal de otras causas de deficiencia de hierro. Idealmente, un paciente ayuna durante ~ 8 horas y se mide el hierro sérico al inicio y a los 90 minutos después de la administración de sulfato ferroso (65 a 100 mg de hierro elemental). En un paciente con IDA con absorción intestinal de hierro normal, se espera que el nivel de hierro sérico aumente al menos 100 µg / dL (mínimo 50 µg / dL) 90 minutos después del desafío oral con hierro. Sin embargo, la prueba puede ser difícil de interpretar, particularmente en pacientes sin ayuno
artralgia leve y mialgia
Reservas de hierro : Mujeres 600 hombre 1000
ecuación de Ganzoni:
Hierro sacarato 100 mg elemental, viene de 100 mg (Cheltin) 2 ampollas al día, 3 veces por semana.
Disolver 1 amp. En 100 ml SF.
Se pueden dar los días de diálisis.
Venofer (hierro sacarato)
Ferinject ( carboximaltosa férrico) es mejor aporta 500 mg hierro elemental, dar hasta 1 gr día de hierro elemental.
dextrano de hierro de alto peso molecular se complica por un riesgo bajo pero significativo de anafilaxia (11,3 por millón) y, por lo tanto, ya no se debe usar.
El dextrano de hierro de bajo peso molecular es considerablemente más seguro que su contraparte de alto peso molecular, pero lleva una advertencia de recuadro negro y requiere una dosis de prueba antes de la infusión de la dosis completa. ventajas del dextrano de hierro de bajo peso molecular incluyen su bajo costo y la capacidad de administrar dosis de reemplazo de hierro en una infusión única o de "dosis total".
La sacarosa de hierro y el gluconato férrico tienen una incidencia muy baja de anafilaxia, y su administración no requiere una dosis de prueba. Los efectos secundarios de la sacarosa de hierro y el gluconato férrico incluyen artralgia leve y mialgia. La principal desventaja es la incapacidad de administrar una dosis de reemplazo total en una sola infusión, con una limitación típica de 200 a 300 mg por infusión. Las reacciones gastrointestinales y vasoactivas ocurren a dosis mayores de 200 a 400 mg.
Se han desarrollado nuevas preparaciones de hierro para permitir inyecciones de bolo de dosis altas más rápidas. Ferumoxytol, autorizado para su uso en pacientes adultos con enfermedad renal crónica e IDA, permite administrar una inyección en bolo de 510 mg en 17 segundos. También lleva una advertencia de recuadro negro debido al riesgo bajo pero grave de reacciones alérgicas graves y potencialmente fatales.
La carboximaltosa férrica fue autorizada en los Estados Unidos en 2014 para pacientes con IDA que no toleran la terapia oral con hierro. Se puede administrar a una dosis máxima de infusión única de 750 mg durante 15 minutos para pacientes que pesen> 50 kg.
Que en ferropenia es >2
Normally, iron is absorbed in the gastrointestinal tract and is delivered to transferrin for transport to the developing red cells, with any excess stored in hepatocytes. In inflammatory states, decreased absorption of iron leads to reduced saturation of transferrin and impaired release of iron from storage, resulting in a lack of iron delivery to the developing red cells. These changes are mediated by hepcidin, which binds and inhibits ferroportin, the main iron-export protein. DMT1 denotes divalent metal transporter 1.
Alteración en el metabolismo del Fierro
Reducción de la eritropoyesis en respuesta a Epo
Disminución en la secreción de Epo en proporción al grado de anemia
Dismunción de la vida media de los eritrocitos
Retención de Fe en los depósitos (SRE), con reducción del Fe disponible para la eritropoyesis
Citoquinas
Aumento en la síntesis de ferritina
Up-regulation de DMT1
Down-regulation de ferroportina
Expresión del receptor de transferrina en macrófagos
Promueven la síntesis de hepcidina en hepatocitos
Hepcidina
Se une a la ferroportina induciendo la endocitosis y degradación de ferroportina en enterocitos y macrófafod/hepatocitos
El hierro está presente en el sistema reticuloendotelial y en los macrófagos de la médula ósea, pero no se puede suministrar a los RBC en desarrollo debido a los altos niveles de hepcidina
Inhibe la liberacion de EPO
La presencia de anemia se asocia a peor pronóstico en varias condiciones, como cáncer, enfermedad renal crónica e insuficiencia cardiaca.
La anemia está subdiagnosticada y subtratada en este tipo de enfermos.
Una anemia más severa puede ser reflejo de una enfermedad subyacente más avanzada; no está claro que al corregir la anemia mejore el pronóstico.
Efectos del tratamiento con placebo o lexappéptido sobre la inducción de hepcidina mediada por inflamación y la homeostasis sistémica del hierro. Con placebo, las inflamaciones agudas o crónicas, así como la enfermedad neoplásica, provocan una inducción de citocinas. Las citocinas, a su vez, inducen la expresión de la hormona reguladora del hierro hepcidina. La hepcidina degrada el canal de exportación de hierro ferroportina, por lo que se desarrolla hipoferremia. La eritropoyesis y los niveles de hemoglobina disminuyen. Se produce anemia por inflamación. Los pacientes tratados con lexaptepid muestran la misma inducción de citocinas. La hepcidina es inducida pero unida por lexaptepid. El complejo hepcidina-lexaptepid es biológicamente inactivo y previene la hipoferremia. Por lo tanto, lexaptepid podría ser un posible tratamiento de la anemia por inflamación. Los efectos sobre los niveles de eritropoyesis y hemoglobina aún no se han determinado en ensayos clínicos. TSAT, saturación de transferrina. Ilustración profesional de XavierStudio.
Lexaptepid pegol (lexaptepid) es un aptámero de ARN l- estereoisomérico PEGilado generado sintéticamente . Pertenece a los Spiegelmers y consiste en un l- oligonucleótido sintético con una estructura tridimensional. Debido a la estructura antinatural de la imagen especular, tiene una mayor estabilidad biológica en comparación con los d- aptamers naturales . Lexaptepid se une a la hepcidina conceptualmente similar a los anticuerpos, forma un complejo y, por lo tanto, inhibe la hepcidina. Blood (2014) 124 (17): 2618-2619.
