3. Lupus Eritematoso SistémicoLupus Eritematoso Sistémico
HistoriaHistoria
Término “lupus” Cazenave, FranciaTérmino “lupus” Cazenave, Francia
Hargraves describió el fenómeno deHargraves describió el fenómeno de
la enfermedad (visualización della enfermedad (visualización del
mismo)mismo)
William OslerWilliam Osler
6. Lupus Eritematoso SistémicoLupus Eritematoso Sistémico
Factores genéticosFactores genéticos
-- HLA-DR2 --- DR3 y DR52, anti-Ro a HLA-DR3HLA-DR2 --- DR3 y DR52, anti-Ro a HLA-DR3
y Dqw2 y los anti-ADN a HLA-DR2.y Dqw2 y los anti-ADN a HLA-DR2.
- Las lesiones cutáneas subagudas con- Las lesiones cutáneas subagudas con
HLA-DR3 o el de la glomerulonefritis con HLA-HLA-DR3 o el de la glomerulonefritis con HLA-
DQ1DQ1
- FNT alfa - fenotipo DR (DR2: bajos niveles;- FNT alfa - fenotipo DR (DR2: bajos niveles;
DR3: altos niveles)DR3: altos niveles)
7. Factores genéticosFactores genéticos
AApoptosis, antagónico (gen bcl-2) o promotorpoptosis, antagónico (gen bcl-2) o promotor
(gen fas)(gen fas)
Expresión anormal como sobreexpresión deExpresión anormal como sobreexpresión de
bcl-2 o defecto de fas, conduciría a unabcl-2 o defecto de fas, conduciría a una
apoptosis defectuosa y a la persistencia deapoptosis defectuosa y a la persistencia de
clonos de linfocitos autorreactivosclonos de linfocitos autorreactivos
Lupus Eritematoso SistémicoLupus Eritematoso Sistémico
8. Factores hormonalesFactores hormonales
- LLos estrógenos y producción deos estrógenos y producción de
nefritisnefritis
- Estrógenos y moléculas de adhesiónEstrógenos y moléculas de adhesión
Lupus Eritematoso SistémicoLupus Eritematoso Sistémico
10. InmunoregulaciónInmunoregulación
Linfocitos BLinfocitos B
Teorías de hiperactividad LBTeorías de hiperactividad LB
a) un trastorno intrínsecoa) un trastorno intrínseco
b) aumento en la función T cooperadora;b) aumento en la función T cooperadora;
c) deficiente función T supresorac) deficiente función T supresora
d) trastorno en la síntesis y secreción de linfocinasd) trastorno en la síntesis y secreción de linfocinas
De los modelos murinos se desprende que laDe los modelos murinos se desprende que la
multiplicidad de autoanticuerpos refleja más unmultiplicidad de autoanticuerpos refleja más un
trastorno en la inducción y/o el mantenimientotrastorno en la inducción y/o el mantenimiento
de la autotoleranciade la autotolerancia
InmunopatologíaInmunopatología
11. InmunopatologíaInmunopatología
Linfocitos TLinfocitos T
- Linfopenia T, anticuerpos antilinfocito T y- Linfopenia T, anticuerpos antilinfocito T y
depleción de la población supresora-depleción de la población supresora-
citotóxica (CD8+) y expansión de lacitotóxica (CD8+) y expansión de la
cooperadora-inductora (CD4+).cooperadora-inductora (CD4+).
- Se sugiere una disminución en la función- Se sugiere una disminución en la función
T supresora.T supresora.
12. Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos Antinucleares (ANA)Anticuerpos Antinucleares (ANA)
-- Son inmunoglobulinas dirigidas contra antígenosSon inmunoglobulinas dirigidas contra antígenos
nucleares.nucleares.
- Técnicas de inmunofluorescencia indirecta o- Técnicas de inmunofluorescencia indirecta o
inmunoenzimáticasinmunoenzimáticas..
- Elevada- Elevada sensibilidadsensibilidad (98%)(98%) para LES, pocopara LES, poco
específica.específica.
13. Lupus Eritematoso sistémicoLupus Eritematoso sistémico
InmunopatologíaInmunopatología
CitoquinasCitoquinas
- Disminución de las citocinas producidas por los
linfocitos T incluyendo IL-2, TNF e interferón, y un
aumento en las citocinas que promueven
crecimiento, diferenciación y estimulación de
linfocitos B (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10)
- IL-10 : producción de anticuerpos anti-ADN y su
exceso de producción in vitro se ha correlacionado
con aumento de la apoptosis y con linfopenia.
14. Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos Anti-DNAAnticuerpos Anti-DNA
Existen 3 tipos, de los cuales solo el anti-DNAExisten 3 tipos, de los cuales solo el anti-DNA
de doble cadena con reacción cruzada con elde doble cadena con reacción cruzada con el
DNA de cadena sencilla esta presente enDNA de cadena sencilla esta presente en
pacientes con LESpacientes con LES
Se determina por inmunofluorescencia y DNA-Se determina por inmunofluorescencia y DNA-
microarreglosmicroarreglos
15. Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpo Anti- DNA
Se detectan en 60- 70% de casos de LES
En general cuando las pruebas para anti-DNA son
realizadas con intervalos regulares, independientemente de
los síntomas, el aumento de los títulos sugiere que el riesgo
de exacerbación de la enfermedad esta aumentado por un
factor de aprox 2 a 3 en los 3 a 4 meses subsecuentes,
mientras que un aumento abrupto es usualmente seguido
de exacerbaciones en unas pocas semanas.
16. Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpo Anti- Histona
Los anticuerpos anti-Histona se dirigen
frente a los componentes proteicos de
los nucleosomas, los complejos DNA-
proteínas, que forman la estructura de
la cromatina, transcripcionalmente
inactiva.
17. Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpo Anti- Histona
- Son encontrados en tres enfermedades
reumáticas sistémicas, lupus inducido por drogas
(90%), LES (30%) y AR.
- En anti- H1 es un marcador sensible (45%) y
altamente específico (98%) para diagnóstico de
LES.
Adicionalmente es altamente específico y sensible para actividad
del LES e incluso se sugiere su uso paralelo con Anti- DNA para
monitoreo serológico del LES.
18. Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos a SS- A/Ro y SS- A/La
Dirigidos contra partículas ribonucleoproteínicas
distintas que participan en la regulación de la
transcripción de RNAm.
Estos anticuerpos son encontrados en Síndrome de
Sjogren y LES.
El Ro esta presente en alta frecuencia en pacientes
con Lupus cutáneo subagudo, así como en el Lupus
neonatal.
19. Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos a SS- A/Ro y SS- A/La
El anti- La está frecuentemente asociado con
anti- Ro, mas no viceversa.
Pacientes con LES con anti-Ro tienen una prevalencia
aumentada de fotosensibilidad, especialmente en el subtipo
cutáneo subagudo, enfermedad renal, y presencia de factor
reumatoide, y 75% de estos pacientes tienen un antiSS-B/La
positivo. Además tiene asociación con exantema fotosensible,
enfermedad pulmonar, linfopenia y menos con
trombocitopenia y deficiencias del complemento.
Aproximadamente el 40% de los pacientes con LES tienen actividad
anti-Ro, y entre el 10% y el 15% tienen actividad anti-La.
20. Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante
lúpico y anticardiolipinas
Son anticuerpos que reaccionan cruzadamente
con varios fosfolípidos, como:
• Fosfatidiletanolamina
• Fosfatidilserina
• Fosfatidilinositol
21. Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante
lúpico y anticardiolipinas
Anticoagulante lúpico
Factores capaces de inhibir in vitro las pruebas de
coagulación dependientes de fosfolípidos, pero in vivo
carecen de efecto anticoagulante.
Actúan a nivel del complejo de conversión de protrombina
en trombina, inhibiendo la formación de protrombina y
trombina.
Anticuerpos anticardiolipinas
Se unen in vitro a fosfolípidos cargados negativamente
(fosfatidilserina, fosfatidilglicerol o fodfatidilinositol)
22. Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante
lúpico y anticardiolipinas
Los anticuerpos antifosfolípidos se detectan en
un bajo porcentaje de personas sanas y en el
curso de múltiples enfermedades reumáticas:
- LES- LES
- LES inducido por fármacos- LES inducido por fármacos
- EMTC- EMTC
- SS- SS
- Esclerodermia- Esclerodermia
- Vasculitis- Vasculitis
- AR- AR
Se describen con una incidencia de 50% de los casos de LES,
asociado a trastornos de coagulación, aborto, trombocitopenia y
valvulopatías.
23. Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos anti- ribosomales como
marcadores de actividad en el LES
Son autoanticuerpos citoplasmáticos mas
importantes en el LES.
Los anti-P son muy específicos del LES, no se
detectan en individuos sanos ni en otras
enfermedades reumáticas y pueden ser los
únicos presentes. Su presencia ha sido
relacionada con la aparición de
manifestaciones psiquiátricas.
Su prevalencia es mayor en pacientes con LES en actividad que en aquellos
con enfermedad inactiva.
Su presencia no se asoció significativamente con ninguna manifestación
clínica, pero sí con otros marcadores de laboratorio (anti-histonas) que a su
vez se consideran relacionados con la presencia de enfermedad activa.
24. LES : Diagnóstico diferencial
S. Ac antifosfolipido
Fibromialgia
Hepatitis C
Mononucleosis
Infecciosa
Endocarditis Infecciosa
EMTC
Poliarteritis Nodosa
Preeclampsia
Escleroderma
Artritis reumatoide
Purputa Tromocitopenoica
Enf indiferenciada
delTejido conjuntivo
LES Medicamentos
Vasculitis
Calcinosis,
F Raynaud , desordenes
en la motilidad esofágica,
esclerodactilia, y
telangiectasia (CREST)
Leucemia
Neoplasia
HIV
Esclerosis Multiple
25. 1997 Update of the 1982 American College of
Rheumatology Revised Criteria for Classification of
Systemic Lupus Erythematosus
26. 1997 Update of the 1982 American College of
Rheumatology Revised Criteria for Classification of
Systemic Lupus Erythematosus
27. 1997 Update of the 1982 American College of
Rheumatology Revised Criteria for Classification of
Systemic Lupus Erythematosus
41. Manifestaciones cardiovasculares
Pericarditis y derrame pericardico.
Isquemias miocardicas descritas por
ateroesclerosis acelerada por LES.
Endocarditis de Libman Sachs.
Dislipidemia e HTA asociada no solo a la
enfermedad tambien a el tratamiento.
48. Manifestaciones renales
Generalmente son asintomaticas
Se debe realizar examen de orina general
a todo pac con LES
Vigilar signos como proteinuria y
hematuria.
Vigilar signos clínicos y de laboratorio de
sindrome nefrotico.
50. Manifestaciones Neurologicas
Definir si las alteraciones del sensorio o
no estan asociadas a neuroinfecciones
tipicas en pacientes inmunosuprimidos.
Pueden ser procesos difusos o
vasculopatias obstructivas.
Vigilar signos clínicos de sicosis,
convulsiones alteraciones cognitivas.
51. Manifestaciones hematologicas
Anemia (trastornos crónicos y/o
hemolítica).
L e u c o p e n i a (linfopenia; en la fase
aguda puede haber neutropenia).
Trombopenia y alteraciones de la función
plaquetaria con número normal de
plaquetas
52. Etapas del tratamiento
INDUCCION DE REMISION
Glucocorticoides
Prednisona via oral
Metilprednisona IV
Citostáticos
Ciclofosfamida IV mensual por 6
meses
Azatioprina
54. Etapas del tratamiento
REFRACTARIEDAD
Persistencia de síntomas con tratamiento 6 meses
Riesgo de vida
Progresión de la lesión
Efectos adversos: infecciones, amenorrea,
malignidades, cardiotoxicidad, osteoporosis,
leucopenia severa, cistitis hemorrágica,
hepatotoxicicdad, etc.
59. TRATAMIENTOTRATAMIENTO
Terapia conservadoraTerapia conservadora
En paciente con fatiga, dolor y autoanticuerpos sin daño
orgánico importante se deben suprimir los síntomas:
– Antipalúdicos, reducen dermatitis, artritis y fatiga.
– Son tóxicos para la retina
– AINES sobretodo si hay artritis o artralgias
60. LES potencialmente letal
Glucocorticoides 0.5 a 2 mg/Kg./día VO
1000 mg de metilprednisolona via IV
Las dosis altas se utilizan en periodos breves
(4 a 6 semanas) y se reducen gradualmente
Inmunosupresores
Ciclofosfamida “lupus agresivo” reversible
Azatioprina, reduce exacerbaciones
Micofenolato de mofetil LES renal-uveitis
Ciclosporina A inhibe la IL- 2 y la función
de los linfocitos T
Hinweis der Redaktion
Enfermedad autoinmune sistémica que se caracteriza por la producción de auto anticuerpos, así como la formación y depósito de complejos inmunes.
- Mas frecuente en mujeres en edad fértil (90% de los casos).
- Mas frecuente en raza negra que blanca, así como hispanos y asiáticos.
El término “lupus”, acuñado por Cazenave en Francia, describe el brote facial típico que se reconoció como característico de la enfermedad.
William Osler llamó la atención sobre el compromiso de otros órganos distintos a la piel.
En 1948, Hargraves describió las células LE, lo que representó uno de los mayores avances en la comprensión de la enfermedad.
Este fenómeno consiste en la visualización de leucocitos que fagocitan otros leucocitos y en donde los núcleos de aquellos que son fagocitados permanecen intactos.
FACTORES GENETICOS
- Se asocia a los antígenos HLA-DR2 y sobre todo DR3 y DR52, los anticuerpos anti-Ro a HLA-DR3 y Dqw2 y los anti-ADN a HLA-DR2.
- Otros alelos se asocian a ciertas manifestaciones de la enfermedad, las lesiones cutáneas subagudas con HLA-DR3 o el de la glomerulonefritis con HLA-DQ1.
- En el LES los niveles de factor de necrosis tumoral alfa se correlacionan con el fenotipo DR (DR2: bajos niveles; DR3: altos niveles).
- Varios genes regulan la apoptosis, ya sea antagonizándola (gen bcl-2) o promoviéndola (gen fas); la expresión anormal de estos genes (por ejemplo sobreexpresión de bcl-2 o defecto de fas), conduciría a una apoptosis defectuosa y a la persistencia de clonos de linfocitos autorreactivos con la consiguiente pérdida de la autotolerancia y el desarrollo de enfermedad autoinmune.
FACTOR HORMONAL
- Los estrógenos aceleran la producción de nefritis, mientras que los andrógenos parecen retrasarla o incluso prevenirla.
- En otro modelo, los estrógenos inducen diferente expresión de moléculas de adhesión para los linfocitos, que podría explicar las diferencias entre sexos.
TRASTORNOS DE INMUNORREGULACIÓN
Linfocitos B
- Hiperactividad de los linfocitos B, con producción de autoanticuerpos.
- Las razones que teóricamente pueden explicar la hiperactividad B son:
a) un trastorno intrínseco de los linfocitos B;
b) aumento en la función T cooperadora;
c) deficiente función T supresora
d) un trastorno en la síntesis y secreción de linfocinas.
- De los modelos murinos se desprende que la multiplicidad de autoanticuerpos refleja más un trastorno en la inducción y/o el mantenimiento de la autotolerancia que un defecto intrínseco de los linfocitos B o una hiperfunción primaria de los linfocitos T cooperadores.
- En el LES encuentra una síntesis aumentada de inmunoglobulinas y anticuerpos, incluso contra antígenos propios.
INMUNOPATOLOGIA
Citocinas
- Se ha encontrado una disminución de las citocinas producidas por los linfocitos T para regular otros linfocitos T, incluyendo IL-2, TNF e interferón, y un aumento en las citocinas que promueven crecimiento, diferenciación y estimulación de linfocitos B (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10), lo que ayudaría a explicar la hiperactividad de los linfocitos B.
- La IL-10 parece ser importante en la producción de anticuerpos anti-ADN y su exceso de producción in vitro se ha correlacionado con aumento de la apoptosis y con linfopenia.
Anticuerpos Anti-DNA
- Existen 3 tipos, de los cuales solo el anti-DNA de doble cadena con reacción cruzada con el DNA de cadena sencilla esta presente en pacientes con LES.
- Se determina por inmunofluorescencia y DNA- microarreglos.
- En ciertos pacientes se ha demostrado que el anticuerpo al DNA fue seguido por la aparición de antígeno DNA circulante y la desaparición del anticuerpo por precipitación, sugiriendo la formación de complejos inmunes circulantes.