Aula 6 da disciplina "Psicofarmacologia", ministrada ao Curso de Psicologia da UNIFESSPA

1. UNIFESSP
A
Psicofarmacologia
Aula 6:
Psicofarmacologia e
psicoterapia dos transtornos
psicóticos

2. UNIFESSP
A
ObjetivosObjetivos
1.Descrever as dimensões de sintomas nas psicoses e na esquizofrenia
2.Revisar os neurotransmissores e neurocircuitos implicados nas psicoses
3.Comentar o papel do desenvolvimento neural e da genética nas psicoses
4.Descrever os mecanismos de ação dos antipsicóticos convencionais e
atípicos
5.Analisar as relações entre propriedades de ligação e ações clínicas dos
antipsicóticos
6.Revisar a prática clínica dos antipsicóticos
7.Analisar criticamente as evidências para remediação cognitiva nas psicoses
e para associação entre farmacoterapia e intervenção psicossocial

3. UNIFESSP
A
Descrição clínica da psicoseDescrição clínica da psicose
● A psicose é uma síndrome – isto é, uma mistura
de sintomas – que pode estar associada a
muitos transtornos psiquiátricos diferentes,
embora não seja um transtorno específico por si
só
● Definição mínima: alucinações e delírios
– Também envolve sintomas como discurso e
comportamento desorganizados, e distorções graves
da realidade

4. UNIFESSP
A
Descrição clínica da psicoseDescrição clínica da psicose
● Transtornos em que a psicose é a característica definidora
– Esquizofrenia
– Transtornos psicóticos induzidos por substâncias
– Transtorno esquizofreniforme
– Transtorno esquizoafetivo
– Transtorno delirante
– Transtorno psicótico breve
– Transtorno psicótico devido a condição médica geral
● Transtornos em que a psicose é característica associada
– Mania
– Depressão
– Transtornos cognitivos
– Doença de Alzheimer

5. UNIFESSP
A
DelíriosDelírios
● “Os delírios são crenças fixas, não passíveis de mudança à luz de evidências
conflitantes. Seu conteúdo pode incluir uma variedade de temas (p. ex., persecutório,
de referência, somático, religioso, de grandeza)” (DSM-5)
– Delírios persecutórios: crença de que o indivíduo irá ser prejudicado, assediado, e assim por
diante, por outra pessoa, organização ou grupo
● Mais comuns
– Delírios de referência: crença de que alguns gestos, comentários, estímulos ambientais, e assim
por diante, são direcionados à própria pessoa
– Delírios de grandeza: crença de que o indivíduo tem habilidades excepcionais, riqueza ou fama
– Delírios erotomaníacos: crença de que outra pessoa está apaixonada pelo indivíduo
– Delírios niilistas: convicção de que ocorrerá uma grande catástrofe
– Delírios somáticos: preocupações referentes à saúde e à função dos órgãos
● Considerados bizarros se claramente implausíveis e incompreensíveis por outros
indivíduos da mesma cultura, não se originando de experiências comuns da vida

6. UNIFESSP
A
AlucinaçõesAlucinações
● Experiências semelhantes à percepção que ocorrem sem um
estímulo externo
● São vívidas e claras, com toda a força e o impacto das
percepções normais, não estando sob controle voluntário.
● Podem ocorrer em qualquer modalidade sensorial, embora as
alucinações auditivas sejam as mais comuns na
esquizofrenia e em transtornos relacionados
● Devem ocorrer no contexto de um sensório sem alterações

7. UNIFESSP
A
Desorganização doDesorganização do
pensamentopensamento
● Inferida a partir do discurso do indivíduo
– Descarrilamento ou afrouxamento das associações:
sujeito muda de um tópico para outro
– Tangencialidade: respostas a perguntas podem ter
uma relação oblíqua ou não ter relação alguma
– Incoerência ou “salada de palavras”: discurso tão
desorganizado que é quase incompreensível

8. UNIFESSP
A
Comportamento MotorComportamento Motor
Grosseiramente DesorganizadoGrosseiramente Desorganizado
● Pode se manifestar de várias formas, desde o comportamento “tolo e
pueril” até a agitação imprevisível
● Catatonia: redução acentuada na reatividade ao ambiente
– Negativismo: resistência a instruções
– Manutenção de posturas rígidas, inapropriadas, ou bizarras
– Mutismo e estupor
● Pode incluir atividade motora sem propósito e excessiva sem causa óbvia
(excitação catatônica)
● Outras características incluem movimentos estereotipados repetidos, olhar
fixo, caretas, mutismo e eco da fala

9. UNIFESSP
A
CatatoniaCatatonia

10. UNIFESSP
A
Sintomas negativosSintomas negativos
Domínio Termo descritivo Tradução
Disfunção da comunicação Alogia Pobreza do discurso
Disfunção do afeto Achatamento ou embotamento
afetivo
Redução da amplitude das
emoções (percepção,
experiência e
expressão)
Disfunção da socialização Associabilidade Redução do interesse e das
interações sociais
Disfunção da capacidade de
sentir prazer
Anedonia Redução da capacidade de
sentir prazer
Disfunção da motivação Avolição Redução do desejo, da
motivação e da persistência

11. UNIFESSP
A
Domínios de sistemas eDomínios de sistemas e
bases neuraisbases neurais

12. UNIFESSP
A
Patofisiologia da esquizofrenia:Patofisiologia da esquizofrenia:
Anormalidades estruturaisAnormalidades estruturais

13. UNIFESSP
A
Patofisiologia da esquizofrenia:Patofisiologia da esquizofrenia:
Migração celularMigração celular

14. UNIFESSP
A
Dopamina e esquizofreniaDopamina e esquizofrenia

15. UNIFESSP
A

16. UNIFESSP
A
Autoreceptores de dopaminaAutoreceptores de dopamina

17. UNIFESSP
A

18. UNIFESSP
A
Via mesolímbica eVia mesolímbica e
sintomas positivossintomas positivos

19. UNIFESSP
A
Via mesocortical e sintomas cognitivos,Via mesocortical e sintomas cognitivos,
negativos e afetivos da esquizofrenianegativos e afetivos da esquizofrenia

20. UNIFESSP
A
Glutamato e esquizofreniaGlutamato e esquizofrenia
● Kim et al (1980): Redução nos níveis de glutamato no CSF de
pacientes esquizofrênicos.
● Muller e Schwartz (2006): Aumento nos níveis de ácido quinurênico
no CSF de pacientes esquizofrênicos.
● Mahadik e Scheffer (1996): Níveis excessivos de EROs e outros
produtos da peroxidação lipídica são observados no sangue e CSF e
pacientes esquizofrênicos
● Antagonistas NMDA (PCP, quetamina) produzem efeitos parecidos
com os sintomas positivos, negativos e cognitivos da esquizofrenia, e
precipitam a expressão de psicose aguda incorporando conteúdos
das crises anteriores em pacientes psicóticos.

21. UNIFESSP
A

22. UNIFESSP
A
Vias glutamatérgicasVias glutamatérgicas
essenciaisessenciais
a) Vias glutamatérgicas entre o córtex e os neurônios
monoaminérgicos do tronco encefálico
– A inervação direta dos nrns MAérgicos estimula a liberação do neurotransmissor,
enquanto a inervação dos internrns GABAérgicos no tronco encefálico bloqueia a
liberação do neurotransmissor
b) Vias glutamatérgicas corticoestriatais
● Inerva nrns GABAérgicos no estriado dorsal e estriado ventral [Nacc]
c)Via glutamatérgica hipocampoaccumbens
d)Via glutamatérgica talamocortical
e)Via glutamatérgica corticotalâmica
f) Vias glutamatérgicas corticocorticais diretas
g)Vias glutamatérgicas corticocorticais indiretas

23. UNIFESSP
A

24. UNIFESSP
A
A – Circuito local
normal: ativação
de receptores
NMDA em
interneurônios
GABAérgicos induz
liberação de
GABA, inibindo o
neurônio piramidal
corrente abaixo

25. UNIFESSP
A
B – Circuito local
alterado:
hipoativação de
receptores NMDA
em interneurônios
GABAérgicos faz
com que haja
pouca liberação de
GABA, desinibindo
o neurônio
piramidal corrente
abaixo

26. UNIFESSP
A
Glutamato, dopamina, eGlutamato, dopamina, e
esquizofrenia: Sintomas positivosesquizofrenia: Sintomas positivos

27. UNIFESSP
A
Glutamato, dopamina, eGlutamato, dopamina, e
esquizofrenia: Sintomas positivosesquizofrenia: Sintomas positivos
A – Circuito local
normal: ativação de
receptores NMDA em
interneurônios
GABAérgicos do VH
leva à liberação de
GABA, inibindo a
liberação de Glu
corrente abaixo. A
ausência relativa de Glu
no NAcc possibilita a
ativação normal de um
neurônio GABAérgico
que se projeta para o
GP, possibilitando a
ativação normal de um
neurônio GABAérgico
que se projeta para
VTA.

28. UNIFESSP
A
Glutamato, dopamina, eGlutamato, dopamina, e
esquizofrenia: Sintomas positivosesquizofrenia: Sintomas positivos
B – Circuito local
alterado: Hipoativação
de receptores NMDA
em interneurônios
GABAérgicos do VH
leva a pouca liberação
de GABA, desinibindo a
liberação de Glu
corrente abaixo. A
hiperatividade Glu no
NAcc leva à
estimulação excessiva
dos nrns GABAérgicos
para o GP, inibindo a
liberação de GABA na
VTA. Isso resulta em
desinibição DAérgica

29. UNIFESSP
A
Glutamato, dopamina, eGlutamato, dopamina, e
esquizofrenia: Sintomas negativosesquizofrenia: Sintomas negativos

30. UNIFESSP
A
Serotonina e esquizofreniaSerotonina e esquizofrenia
CórtexTronco encefálico

31. UNIFESSP
A
Serotonina e esquizofreniaSerotonina e esquizofrenia
EstriadoTronco encefálico

32. UNIFESSP
A
História dos antipsicóticosHistória dos antipsicóticos
● Henri Laborit (1952) pesquisava “hibernação artificial” na prevenção do choque cirúrgico; introduziu a
clorpromazina em um “coquetel” de anestésicos cirúrgicos, devido ao efeito de redução de temperatura
corporal
– Descobre que a CPZ induz “desinteresse sem perda de consciência” e pouco efeito sedativo
● Como a aplicação de água gelada era utilizada na França para reduzir a agitação, Laborit convenceu
psiquiatras do hospital militar Val de Grâce a testar a CPZ em um paciente em estado maníaco
(Jacques Lh.)
– Efeitos imediatos, mas de curta duração
– Tratamento repetido causava irritação venosa e infiltração perivenosa; assim, a CPZ foi substituída, em vários
momentos, por ECT e barbitúricos
– Em 20 dias de tratamento, o paciente “estava pronto para retomar a vida normal”
● Em 1953, usada como “padrão-ouro” em uma bateria de testes comportamentais em roedores
(escalada de corda, redução de atividade motora espontânea, indução de imobilidade cataléptica,
antagonismo do vômito induzido por apomorfina, inibição de auto-estimulação intra-craniana)
● Na década de 1970, a introdução de ensaios de ligação demonstrou que o efeito dos antipsicóticos era
de bloqueio de receptores D2
de dopamina

33. UNIFESSP
A
Perfil de afinidade dosPerfil de afinidade dos
antipsicóticos convencionaisantipsicóticos convencionais

34. UNIFESSP
A

35. UNIFESSP
A

36. UNIFESSP
A

37. UNIFESSP
A
Discinesia tardiaDiscinesia tardia

38. UNIFESSP
A
Discinesia tardiaDiscinesia tardia

39. UNIFESSP
A
Galactorréia
Amenorréia

40. UNIFESSP
A
Efeitos colaterais colinérgicosEfeitos colaterais colinérgicos

41. UNIFESSP
A
Antipsicóticos atípicosAntipsicóticos atípicos

42. UNIFESSP
A
Antipsicóticos atípicos sãoAntipsicóticos atípicos são
agonistas parciais do Dagonistas parciais do D22-R-R

43. UNIFESSP
A
O bloqueio de receptores 5-HTO bloqueio de receptores 5-HT2A2A
corticais aumenta a liberação de DAcorticais aumenta a liberação de DA
na via nigroestriatalna via nigroestriatal
CórtexTronco encefálico

44. UNIFESSP
A
Efeito antagonista de serotoninaEfeito antagonista de serotonina
diminui sintomas extra-piramidaisdiminui sintomas extra-piramidais

45. UNIFESSP
A
Janelas terapêuticas dosJanelas terapêuticas dos
antipsicóticosantipsicóticos

46. UNIFESSP
A

47. UNIFESSP
A
Ações cardiometabólicasAções cardiometabólicas
● Embora todos os antipsicóticos atípicos compartilhem uma
advertência como classe por causarem ganho de peso e
risco de obesidade, dislipidemia, diabetes, doença
cardiovascular acelerada e, até mesmo, morte prematura,
há, na verdade, um espectro de riscos entre os diversos
fármacos
– Risco metabólico alto: clozapina, olanzapina
– Risco metabólico moderado: risperidona, paliperidona, quetiapina,
iloperidona
– Risco metabólico baixo: ziprasidona, aripiprazol, lurasidona,
iloperidona, asenapina, brexpiprazol, cariprazina

48. UNIFESSP
A
Farmacoterapia baseadaFarmacoterapia baseada
em evidênciasem evidências
●
A maioria dos ensaios clínicos randomizados usam o haloperidol como droga de referência, e
não o placebo
– Toxicidade do haloperidol em relação ao placebo
– Comparação inadequada
●
Risperidona superior a placebo e antipsicóticos convencionais; ganho de peso e taquicardia
mais comuns com risperidona, mas menos efeitos extra-piramidais
●
Olanzapina superior a placebo (somente nos efeitos positivos) e aos antipsicóticos
convencionais; menos efeitos extra-piramidais, resultados inconclusivos em relação ao ganho
de peso
●
Amisulprida superior a antipsicóticos convencionais nos sintomas negativos, e igual nos
sintomas positivos (sem estudos comparando com placebo); menos efeitos extra-piramidais
●
Dados limitados para quetiapina, ziprasidona, sertindol, e ariprazol
EMSLEY, R.; OOSTHUIZEN, P. “Evidence-based pharmacotherapy of schizophrenia”. In: STEIN, D. J.; LERER, B.;
STAHL, S. (Eds.), Evidence-based psychopharmacology, pp. 56-87. Nova Iorque: Cambridge University Press, 2005.

49. UNIFESSP
A
Não há evidências para terapiaNão há evidências para terapia
de combinaçãode combinação
● Remediação cognitiva: intervenções comportamentais baseada na
aprendizagem, com foco em áreas específicas de disfunção (p. ex.,
atenção, memória, função executiva, cognição social, metacognição)
– Metanálises apontam que a RC apresenta tamanho de efeito moderado para a
melhora da cognição global e funcionamento diário, e efeito baixo para
sintomas psiquiátricos
– Efeitos baixos a moderados em domínios específicos de cognição, e efeitos
moderados a altos para identificação e discriminação do afeto
● DCS: não melhora o efeito da TCC sobre a gravidade do delírio ou no
sofrimento causado por ele (Gottleib et al. 2011); não melhora o efeito
da RC sobre o Índice Cognitivo Global (D’Souza et al. 2013)
● Não há estudos com antipsicóticos