Farmacodinâmica 2 Aspectos moleculares da ação farmacológica
História do conceito de sítio de ação (“receptor”) <ul><li>John Locke (1690): “Se soubéssemos as afecções mecânicas entre ...
A. V. Hill (1909) <ul><li>Foca-se no curso temporal da contração do músculo reto abdominal do sapo, produzida pela nicotin...
Paul Ehrlich <ul><li>Enuncia o conceito moderno de receptor (“Corpora non agunt nisi fixata”), a partir de seu interesse n...
Alvos para a ação dos fármacos <ul><li>Receptores </li></ul><ul><ul><li>Receptores ligados a canais iônicos (alosterismo) ...
Receptores Agonista Classe Efeito Abertura/fechamento canais iônicos Antagonista Bloqueio dos mediadores Ex.: Nicotina (Ag...
Superfamílias de receptores
Receptor 5-HT 3 Peters et al., 1993
Receptor GABA A Bicuculina Clordiazepóxido Berezhnoy et al., 2007
Receptores ligados a proteínas G heterotriméricas Free et al., 2007
Famílias de proteínas G heterotriméticas <ul><li>G i/o </li></ul><ul><ul><li>G α s </li></ul></ul><ul><ul><li>G α olf </li...
Proteínas G monoméricas Lodish et al., 2005
Famílias de proteínas G monoméricas <ul><li>Ras: Associadas à MAPK; ativadas nas cascatas de rcpts ligados a TRK. </li></u...
Transdução de sinal e proteínas G
Adenilato ciclase S Free et al., 2007 Sildenafil Teofilina Cafeína
Adenilato ciclase Lodish et al., 2005
S G α s AC9 S Ca 2+ -CaM S G α s AC8 PKC: S S G α s S G βγ  (cond. atv. G α s) AC7 I Ca 2+ PKA: I PKC: I S G α s I G βγ I ...
Alvos do AMPc <ul><li>PKA (proteínoquinase dependente do AMPc): Quinase direcionada a serina/treonina </li></ul><ul><li>CN...
PKA
 
Canais iônicos ligados nucleotídeos cíclicos Free et al., 2007
Fosfolipase C Free et al., 2007
 
Proteínoquinase C <ul><li>Quinase direcionada a serina/treonina. </li></ul><ul><li>É ativada na presença de altas [Ca 2+ ]...
PKC Lodish et al., 2005
Lodish et al., 2005
Cálcio como  sinalizador <ul><li>Células em repouso apresentam [Ca 2+ ] i  de ~100 nM. </li></ul><ul><li>Fontes externas: ...
Ca 2+ -calmodulina <ul><li>Sensor de cálcio que medeia a ligação do cálcio e a atv. bioquímica. </li></ul><ul><li>Regula a...
Lodish et al., 2005
Tráfego de agonistas
Tráfego de agonistas
β arr, dessensibilização e eficácia colateral Lodish et al., 2005
Fosforilação de proteínas <ul><li>Processo proeminente de diversas vias de sinalização. </li></ul><ul><li>Associado a prot...
Fosforilação como via de regulação
Fosforilação como via de regulação
Resumo: Rcpts ligados a proteínas G <ul><li>Ligantes:  Aminas biogênicas, glucagon, vasopressina, ACTH, adenosina. </li></...
Tirosina quinases <ul><li>Catalizam a transferência de um fosfato para um resíduo tirosina em um polipeptídeo. </li></ul><...
Receptores ligados à tirosina quinase (RTKs) Lodish et al., 2005
RTKs Lodish et al., 2005
Receptores de citocinas Lodish et al., 2005
Epidermal growth factors (EGFs) e proteínas G monoméricas Lodish et al., 2005
Epidermal growth factors (EGFs) e proteínas G monoméricas Lodish et al., 2005
Epidermal growth factors (EGFs) e proteínas G monoméricas Lodish et al., 2005
PI-3 quinase Lodish et al., 2005
Guanilil ciclases Sítio de ligação  do transmissor  (ANP ou BNP) Atv <ul><li>Produção de NO </li></ul><ul><li>Relaxa// mus...
Alvos do GMPc <ul><li>PKG (proteínoquinase dependente do GMPc): Quinase direcionada a serina/treonina    vasodilatação, r...
Nitratos orgânicos como vasodilatadores <ul><li>Os nitratos orgânicos reduzem o tônus da musculatura lisa vascular ativand...
TNF Lodish et al., 2005
Antagonistas do TNF Salfeld & Kupper, 2007
Resumo: Rcpts com atv. enzimática intrínseca <ul><li>Rcps RTK </li></ul><ul><ul><li>Ligantes:  Insulina, EGF, fator de cre...
Receptores nucleares Lodish et al., 2005
Glicocorticóides: Mecanismos de ação <ul><li>Mecanismo de trans-ativação básica:  Maquinaria de transcrição opera em nível...
Glicocorticóides: Mecanismos de ação
Resumo: Rcpts nucleares <ul><li>Ligantes:  Moléculas lipofílicas, incluindo hormônios esteróides, tiroxina, retinóides e á...
Canais iônicos Bloqueadores Classe Efeito Permeabilidade bloqueada Moduladores Aumento ou redução da probabilidade de aber...
Canais iônicos
TRPV1 <ul><li>A ativação desse receptor produz um influxo de cátions por um canal iônico, levando à despolarização de nrns...
Fatores que ativam o TRPV1 <ul><li>Capsaicina </li></ul><ul><li>Prótons </li></ul><ul><li>Calor </li></ul><ul><li>Essa ati...
Prostaglandinas modulam a atividade do TRPV1
Canais de sódio voltagem-dependentes
Resumo: Receptores ligados a canais iônicos <ul><li>Ligantes:   Neurotransmissores, GMPc, estímulos físicos, IP 3 . </li><...
Enzimas Inibidores Classe Efeito Inibição da reação normal Substrato falso Produção de metabólito  anormal Pró-droga Produ...
 
Mecanismo de ação do captopril
Moléculas transportadoras Inibidores Classe Efeito Bloqueio do transporte Substrato falso Acúmulo de composto não-natural ...
Transportadores de glutamato Kanner e Zomot, 2008
Transportador bacterial de leucina
 
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  1. 1. Farmacodinâmica 2 Aspectos moleculares da ação farmacológica
  2. 2. História do conceito de sítio de ação (“receptor”) <ul><li>John Locke (1690): “Se soubéssemos as afecções mecânicas entre as partículas de ruibarbo (...) ópio e um homem (...) deveríamos ser capazes de prever de antemão que o ruibarbo irá purgar, e o ópio irá fazer com que o homem durma (...)” </li></ul><ul><li>1865: Kekulé hipotetiza a estrutura do anel benzênico. </li></ul><ul><li>1878: John Langley enuncia a existência de uma substância com a qual a pilocarpina e a atropina formam “compostos”. </li></ul><ul><li>1905: Langley usa o termo “substância receptiva” para explicar as ações da nicotina e do curare no músculo esquelético. </li></ul><ul><li>1909: A. V. Hill enuncia o conceito quantitativo de receptor em termos de uma reação que segue a lei da ação das massas </li></ul>
  3. 3. A. V. Hill (1909) <ul><li>Foca-se no curso temporal da contração do músculo reto abdominal do sapo, produzida pela nicotina. </li></ul><ul><li>Demonstra que a curva concentração-efeito, no equilíbrio, é descrita pela equação </li></ul><ul><li>“ Essa é a exata forma (...) e é forte evidência em favor de uma combinação entre a nicotina e algum constituinte do músculo”. </li></ul>
  4. 4. Paul Ehrlich <ul><li>Enuncia o conceito moderno de receptor (“Corpora non agunt nisi fixata”), a partir de seu interesse na imunologia e quimioterapia de doenças infecciosas. </li></ul><ul><li>1909: descobre o Salvarsan, primeiro tratamento efetivo da sífilis. </li></ul>
  5. 5. Alvos para a ação dos fármacos <ul><li>Receptores </li></ul><ul><ul><li>Receptores ligados a canais iônicos (alosterismo) </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptores de membrana </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptores ligados à tirosina quinase </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptores nucleares </li></ul></ul><ul><li>Canais iônicos </li></ul><ul><li>Enzimas </li></ul><ul><li>Moléculas transportadoras </li></ul>
  6. 6. Receptores Agonista Classe Efeito Abertura/fechamento canais iônicos Antagonista Bloqueio dos mediadores Ex.: Nicotina (Agonista nAChRs) Ex.: Danazol (Bloqueador rcpt estrogênio) Ativação / inibição enzimática Ex.: THC (Agonista CB 1 ) Modulação de canais iônicos Ex.: Diazepam (Ligante BZD) Expressão gênica Ex.: Etinilestradiol (Ligante rcpt estrogênio)
  7. 7. Superfamílias de receptores
  8. 8. Receptor 5-HT 3 Peters et al., 1993
  9. 9. Receptor GABA A Bicuculina Clordiazepóxido Berezhnoy et al., 2007
  10. 10. Receptores ligados a proteínas G heterotriméricas Free et al., 2007
  11. 11. Famílias de proteínas G heterotriméticas <ul><li>G i/o </li></ul><ul><ul><li>G α s </li></ul></ul><ul><ul><li>G α olf </li></ul></ul><ul><ul><li>G α 1,2,3 </li></ul></ul><ul><ul><li>G α oA,B </li></ul></ul><ul><ul><li>G α t1,2 </li></ul></ul><ul><ul><li>G α z </li></ul></ul><ul><li>G β </li></ul><ul><ul><li>β 1- β 4, </li></ul></ul><ul><ul><li>β 6 </li></ul></ul><ul><ul><li>β 5 </li></ul></ul><ul><li>Gq </li></ul><ul><ul><li>G α q </li></ul></ul><ul><ul><li>G α 11 </li></ul></ul><ul><ul><li>G α 14 </li></ul></ul><ul><ul><li>G α 15 </li></ul></ul><ul><ul><li>G α 16 </li></ul></ul><ul><li>G 12 </li></ul><ul><ul><li>G α 12 </li></ul></ul><ul><ul><li>G α 13 </li></ul></ul><ul><li>G γ </li></ul> AC ↓ AC  K + ↓ Ca 2+  PDE6 ↓ cGMP ↓ AC  PLC β 1 Troca do ρ GTP
  12. 12. Proteínas G monoméricas Lodish et al., 2005
  13. 13. Famílias de proteínas G monoméricas <ul><li>Ras: Associadas à MAPK; ativadas nas cascatas de rcpts ligados a TRK. </li></ul><ul><li>Rho: Associadas à via JNK e p160MAPK; Ativadas por GEFs. </li></ul><ul><li>ARF: Fatores de ribosilação; associados à ribosilação das proteínas G s heterotriméricas (cólera). </li></ul><ul><li>Rab: Facilitam a formação de complexos SNARE. </li></ul><ul><li>Ran: Associadas ao tráfego de proteína e RNA para e do núcleo; ativadas por GEFs como a RCC1. </li></ul>
  14. 14. Transdução de sinal e proteínas G
  15. 15. Adenilato ciclase S Free et al., 2007 Sildenafil Teofilina Cafeína
  16. 16. Adenilato ciclase Lodish et al., 2005
  17. 17. S G α s AC9 S Ca 2+ -CaM S G α s AC8 PKC: S S G α s S G βγ (cond. atv. G α s) AC7 I Ca 2+ PKA: I PKC: I S G α s I G βγ I G α i AC6 I Ca 2+ PKA: I PKAC G α , ς S G α s I G βγ I G α i AC5 PKC: I S G α s S G βγ (cond. atv. G α s) AC4 S Ca 2+ -CaM PKC: S fraca CaMKII: I S G α s AC3 PKC: S S G α s S G βγ (cond. atv. G α s) AC2 S pela I de Ca 2+ -CaM PKC: S fraca CAMKIV: I S G α s I G βγ I G α o AC1 Cálcio Proteínoquinases Proteína G Isoforma
  18. 18. Alvos do AMPc <ul><li>PKA (proteínoquinase dependente do AMPc): Quinase direcionada a serina/treonina </li></ul><ul><li>CNG (canais ligados a nucleotídeos cíclicos) no epitélio olfatório e nodo sinoatrial. </li></ul>
  19. 19. PKA
  20. 21. Canais iônicos ligados nucleotídeos cíclicos Free et al., 2007
  21. 22. Fosfolipase C Free et al., 2007
  22. 24. Proteínoquinase C <ul><li>Quinase direcionada a serina/treonina. </li></ul><ul><li>É ativada na presença de altas [Ca 2+ ] i </li></ul><ul><li>Ativação prolongada na presença de ésteres de forbol. </li></ul><ul><li>PKC α , γ , β I & β II: S por DAG, fosfatidilserina (PS) e Ca 2+ </li></ul><ul><li>PKC δ , ε , η , θ : Estimuladas por DAG e PS. </li></ul><ul><li>PKC ς , ι / λ : Estimuladas por PS. </li></ul><ul><li>Associadas à liberação de trmtr, regulação de canais iônics, controle do crescimento e diferenciação, e modificação da plasticidade neural. </li></ul>
  23. 25. PKC Lodish et al., 2005
  24. 26. Lodish et al., 2005
  25. 27. Cálcio como sinalizador <ul><li>Células em repouso apresentam [Ca 2+ ] i de ~100 nM. </li></ul><ul><li>Fontes externas: Canais de Ca 2+ operados por voltagem, canais de Ca 2+ operados por ligantes. </li></ul><ul><li>Fontes internas: canais de Ca 2+ operados por depósitos  IP 3 R e rcpt de rianodina. </li></ul><ul><li>Tampões citosólicos: Parvalbumina, calbindina, calretinina  regulam a forma e a duração do sinal e limitam-no espacialmente. </li></ul>
  26. 28. Ca 2+ -calmodulina <ul><li>Sensor de cálcio que medeia a ligação do cálcio e a atv. bioquímica. </li></ul><ul><li>Regula a contração da musculatura lisa (ligação a MLC), interação entre vias de sinalização, transcrição gênica, modificação de canais iônicos, e metabolismo. </li></ul><ul><li>Diversas enzimas ativadas pela Ca 2+ /CaM são fosforilases. </li></ul>
  27. 29. Lodish et al., 2005
  28. 30. Tráfego de agonistas
  29. 31. Tráfego de agonistas
  30. 32. β arr, dessensibilização e eficácia colateral Lodish et al., 2005
  31. 33. Fosforilação de proteínas <ul><li>Processo proeminente de diversas vias de sinalização. </li></ul><ul><li>Associado a proteínoquinases e proteínofosfatases. </li></ul><ul><li>PKs: Divididas em dois grupos, em função do aminoácido que fosforilam (serina/treonina e tirosina). </li></ul>
  32. 34. Fosforilação como via de regulação
  33. 35. Fosforilação como via de regulação
  34. 36. Resumo: Rcpts ligados a proteínas G <ul><li>Ligantes: Aminas biogênicas, glucagon, vasopressina, ACTH, adenosina. </li></ul><ul><li>Receptores: Receptores 7TM; domínio citosólico associado a uma prot. G heterotrimérica. </li></ul><ul><li>Transdução de sinal: Segundos-mensageiros envolvendo AMPc, IP 3 /DAG ou GMPc. </li></ul>
  35. 37. Tirosina quinases <ul><li>Catalizam a transferência de um fosfato para um resíduo tirosina em um polipeptídeo. </li></ul><ul><li>Dividem-se em quinases receptoras e não-receptoras. </li></ul>
  36. 38. Receptores ligados à tirosina quinase (RTKs) Lodish et al., 2005
  37. 39. RTKs Lodish et al., 2005
  38. 40. Receptores de citocinas Lodish et al., 2005
  39. 41. Epidermal growth factors (EGFs) e proteínas G monoméricas Lodish et al., 2005
  40. 42. Epidermal growth factors (EGFs) e proteínas G monoméricas Lodish et al., 2005
  41. 43. Epidermal growth factors (EGFs) e proteínas G monoméricas Lodish et al., 2005
  42. 44. PI-3 quinase Lodish et al., 2005
  43. 45. Guanilil ciclases Sítio de ligação do transmissor (ANP ou BNP) Atv <ul><li>Produção de NO </li></ul><ul><li>Relaxa// mus. liso </li></ul><ul><li>Vasodilatação </li></ul><ul><li>Agr. plaquet. </li></ul><ul><li>Trans. sínáptica </li></ul><ul><li>Natriurese </li></ul><ul><li> PA </li></ul>Free et al., 2007
  44. 46. Alvos do GMPc <ul><li>PKG (proteínoquinase dependente do GMPc): Quinase direcionada a serina/treonina  vasodilatação, regulação da pressão arterial, modulação da liberação de cálcio, modulação de receptores NMDA, regulação da apoptose e sobrevivência de nrns. </li></ul><ul><li>CNGs: Fotorreceptores e epitélio olfativo. </li></ul><ul><li>Fosfodiesterases: Regulação da atividade do AMPc. </li></ul>
  45. 47. Nitratos orgânicos como vasodilatadores <ul><li>Os nitratos orgânicos reduzem o tônus da musculatura lisa vascular ativando a guanilato ciclase e elevando os níveis intracelulares de GMPc </li></ul><ul><li>O agente causativo desse processo é o NO gerado a partir do nitrato orgânico. </li></ul><ul><li>A geração de NO a partir do nitrato (via uma aldeído desidrogenase mitocondrial) depende de uma fonte de grupos sulfidrila livres. </li></ul>Lüllmann et al., 2005
  46. 48. TNF Lodish et al., 2005
  47. 49. Antagonistas do TNF Salfeld & Kupper, 2007
  48. 50. Resumo: Rcpts com atv. enzimática intrínseca <ul><li>Rcps RTK </li></ul><ul><ul><li>Ligantes: Insulina, EGF, fator de crescimento de fibroblastos (FGF), neurotrofinas, outros fatores de crescimento. </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptores: α -hélice transmembranar única; atv. tirosina quinase intrínseca no domínio citosólico. </li></ul></ul><ul><ul><li>Transdução de sinal: Via Ras-MAPK; via IP 3 /DAG; via PI-3 quinase. </li></ul></ul><ul><li>Rcpts citocinas </li></ul><ul><ul><li>Ligantes: Interferonas, eritropoietina, hormônio de crescimento, algumas interleucinas, outras citocinas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptores: α -hélice transmembranar única; folha β conservada no domínio extracelular; JAK quinase associada com domínio intracelular. </li></ul></ul><ul><ul><li>Transdução de sinal: Ativação direta de fatores de transcrição STAT; via PI-3 quinase; via IP 3 /DAG; via Ras-MAPK. </li></ul></ul><ul><li>GCs </li></ul><ul><ul><li>Ligantes: Pleiotrofinas, hormônios. </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptores: α -hélice transmembranar única; atv. guanilato ciclase intrínseca no domínio citosólico. </li></ul></ul><ul><ul><li>Transdução de sinal: Geração de GMPc. </li></ul></ul><ul><li>Vias NF- κ B </li></ul><ul><ul><li>Ligantes: Fator de necrose tumoral α , interleucina 1, antagonistas da TNF- α . </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptores: Toll. </li></ul></ul><ul><ul><li>Transdução de sinal: Degradação dependente de fosforilação de proteína inibitória com liberação do fator de transcrição NF- κ B no citosol. </li></ul></ul>
  49. 51. Receptores nucleares Lodish et al., 2005
  50. 52. Glicocorticóides: Mecanismos de ação <ul><li>Mecanismo de trans-ativação básica: Maquinaria de transcrição opera em nível baixo; o complexo ligante-rcpt liga-se a um ou mais elementos de resposta a glicocorticóides (GREs) ‘positivos’ dentro da seqüência promotora, sobre-regulando a transcrição. </li></ul><ul><li>Mecanismo de trans-repressão básica: Maquinaria de transcrição ativada constitucionalmente por fatores de transcrição (TF); o complexo ligante-rcpt liga-se a um GRE ‘negativo’ (nGRE), deslocando esses fatores e ↓ a expressão gênica. </li></ul><ul><li>Mecanismo de transcrição precoce: A transcrição é conduzida, em altos níveis, pelos fatores de transcrição Jun e Fos , ligados ao sítio regulatório AP-1. Esse efeito é reduzido na presença do GR. </li></ul><ul><li>Mecanismo de fator nuclear kB: Os fatores de transcrição P65 e P50 ligam-se ao sítio NFkB, promovendo a expressão gênica; esse mecanismo é bloqueado na presença do GR, que liga-se aos fatores de transcrição e bloqueia suas ações. </li></ul>
  51. 53. Glicocorticóides: Mecanismos de ação
  52. 54. Resumo: Rcpts nucleares <ul><li>Ligantes: Moléculas lipofílicas, incluindo hormônios esteróides, tiroxina, retinóides e ácidos graxos. </li></ul><ul><li>Receptores: Domínio de ligação ao DNA, domínio de ligação de hormônios, domínio variável. </li></ul><ul><li>Transdução de sinal: Ativação do fator de transcrição pelo complexo ligante-receptor. </li></ul>
  53. 55. Canais iônicos Bloqueadores Classe Efeito Permeabilidade bloqueada Moduladores Aumento ou redução da probabilidade de abertura Ex.: Amilorida (Bloquedora canais Na + ) Ex.: Diidropiridina (Moduladora canais Na+)
  54. 56. Canais iônicos
  55. 57. TRPV1 <ul><li>A ativação desse receptor produz um influxo de cátions por um canal iônico, levando à despolarização de nrns nociceptivos. </li></ul><ul><li>O influxo de cálcio no nrn nociceptivo, através do TRPV1, causa a liberação de substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, um fenômeno chamado de inflamação neurogênica . </li></ul><ul><li>Expressão em um subconjunto de nrns sensoriais pequenos ou médios que projetam-se da raiz dorsal, gânglio trigêmeo e gânglio nodoso para as camadas superficiais da medula e do trato solitário. </li></ul>
  56. 58. Fatores que ativam o TRPV1 <ul><li>Capsaicina </li></ul><ul><li>Prótons </li></ul><ul><li>Calor </li></ul><ul><li>Essa ativação produz correntes de cátions retificadoras, direcionadas para fora, com alta permeabilidade ao cálcio. </li></ul>
  57. 59. Prostaglandinas modulam a atividade do TRPV1
  58. 60. Canais de sódio voltagem-dependentes
  59. 61. Resumo: Receptores ligados a canais iônicos <ul><li>Ligantes: Neurotransmissores, GMPc, estímulos físicos, IP 3 . </li></ul><ul><li>Receptores: 4 ou 5 subunidades com um segmento homólogo em cada subunidade alinhando o canal. </li></ul><ul><li>Transdução de sinal: Mudança localizada no potencial de membrana devido ao influxo de íons; elevação do Ca 2+ citosólico. </li></ul>
  60. 62. Enzimas Inibidores Classe Efeito Inibição da reação normal Substrato falso Produção de metabólito anormal Pró-droga Produção da droga ativa Ex.: Sinvastatina (Inibidora HMG-CoA redutase) Ex.: Metildopa (Substrato falso HMG-CoA redutase) Ex.: Cortisona (Pró-droga p/ hidrocortisona)
  61. 64. Mecanismo de ação do captopril
  62. 65. Moléculas transportadoras Inibidores Classe Efeito Bloqueio do transporte Substrato falso Acúmulo de composto não-natural Ex.: Cocaína (Inibidora recaptação NE) Ex.: Metildopa (Substrato falso Recaptação NE)
  63. 66. Transportadores de glutamato Kanner e Zomot, 2008
  64. 67. Transportador bacterial de leucina
  65. 69. <ul><li>http://www.slideshare.net/caio_maximino/medicina1_aula4 </li></ul><ul><li>Este trabalho está licenciado sob uma Licença Creative Commons Atribuição-Uso Não-Comercial-Compartilhamento pela mesma Licença 2.5 Brasil. Para ver uma cópia desta licença, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/br/ ou envie uma carta para Creative Commons, 171 Second Street, Suite 300, San Francisco, California 94105, USA. </li></ul>

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