AMADIM Genericos Dra. Miriam del Carmen Carrasco Portugal

PRUEBAS FARMACOCINÉTICAS Y
FARMACODINÁMICAS PARA EVALUAR LOS
MEDICAMENTO GENÉRICO
INTERCAMBIABLE

Dra. Miriam del Carmen Carrasco Portugal.
Unidad de Investigación en Farmacología,
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, SSA.

Dra. Miriam del Carmen Carrasco
Portugal

MEDICAMENTO GENÉRICO INTERCAMBIABLE

Es la especialidad farmacéutica con el mismo fármaco o
sustancia activa y forma farmacéutica, con igual
concentración o potencia, que utiliza la misma vía de
administración y con especificaciones farmacopéicas
iguales o comparables.

Se encuentra en el Catálogo de Medicamentos Genéricos
Intercambiables y se identifica por su denominación
genérica.

Portugal

Medicamentos Genéricos
Intercambiables

¿Son todos los Genéricos
Intercambiables
sujetos a pruebas de
Intercambiabilidad?

Portugal

MEDICAMENTO GENÉRICO INTERCAMBIABLE

El Catálogo clasifica a los medicamentos según los
requisitos que deben cumplir para ser considerados
como Medicamentos Genéricos Intercambiables en:
A: BIOEQUIVALENCIA EVIDENTE: No se necesitan
pruebas (soluciones inyectables, productos tópicos)
B: REQUIEREN PRUEBAS IN VITRO: Por lo general
es perfil de disolución
C: REQUIEREN PRUEBAS IN VIVO: Bioequivalencia
en el ser humano.

Portugal

GENÉRICOS INTERCAMBIABLES
A = Medicamentos que no requieren prueba de
intercambiabilidad

• Las soluciones acuosas para uso parenteral

• Las soluciones orales (sin excipientes que modifiquen
la farmacocinética del medicamento)

• Medicamentos tópicos, de uso no sistémico, cuya
absorción no implique riesgo

• Medicamentos enDra. Miriam del Carmen Carrascopara inhalación
solución acuosa
Portugal

B = Medicamentos que requieren prueba de disolución

Intermedios entre los que no requieren prueba
de intercambiabilidad y los que requieren
bioequivalencia

Portugal

LOS MEDICAMENTOS QUE DEBERÁN SOMETERSE A
PRUEBAS DE BIOEQUIVALENCIA (TIPO C) SON:

1. Medicamentos con margen terapéutico estrecho (toxicidad potencial).
2. Medicamentos para enfermedades graves.
3. Medicamentos con problemas de biodisponibilidad.
4. Medicamentos con problemas de solubilidad e inestabilidad.
5. Formas farmacéuticas modificadas (liberación sostenida, capa
entérica, etc.).
6. Medicamentos con una proporción elevada de excipientes con
respecto al principio activo.
7. Medicamentos que contengan combinaciones.
8. Antibióticos.
Portugal


C. Medicamentos que requieren prueba de Bioequivalencia

Tipo de Medicamento Ejemplo

Sólidos orales con margen de seguridad estrecho Antihipertensivos

Sólidos orales con metabolismo de primer paso Verapamilo

Sólidos orales de liberación prolongada Diclofenaco

Sólidos con gran número de excipientes fluoxetina

Medicamentos tópicos para efectos sistémicos Geles, Parches

Combinaciones Trimetoprim/sulfa

Antibióticos sólidos oralesDra. Miriam del Carmen Carrasco Amoxicilina
Portugal

PERFIL DE DISOLUCIÓN

Portugal

Portugal

BIOEQUIVALENCIA

Portugal

BIOEQUIVALENCIA
Medicamentos bioequivalentes son aquellos que se
asume producen el mismo efecto biológico
(eficacia/seguridad y por lo tanto pueden ser
intercambiables).
- Realizar pruebas de eficacia/seguridad es muy caro,
por lo que se asume bioequivalencia si dos
medicamentos presentan biodisponibilidades similares.
- La biodisponibilidad se estima a partir de curvas de
concentración del fármaco o sustancia activa en plasma,
suero o sangre total.
- Si la biodisponibilidad no varía en mas del 20%, se
asume que dos medicamentos son bioequivalentes.
Portugal

COMO SE REALIZAN LOS
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
• Evaluación de los cursos temporales de las
concentraciones sanguíneas, plasmáticas o
séricas del fármaco durante el tiempo
adecuado.
• Evaluación de la cantidad acumulada de
fármaco y/o metabolitos excretados en la
orina durante el tiempo adecuado.
• Evaluación del curso temporal del efecto
farmacológico.
• Evaluación clínica del medicamento.
Portugal

Cantidad y velocidad con la que el fármaco llega a la
circulación sanguínea, y está disponible para
producir un efecto.

• Las variaciones en la cantidad de fármaco que
llega a la circulación depende principalmente de:
– Cantidad de fármaco absorbido
– Velocidad de absorción

Portugal

DISEÑO DEL ESTUDIO
• El número de sujetos se puede calcular
mediante la ecuación: n = 0.04.CV2
• Diseño cruzado o paralelo.
• Al menos 5 vidas medias de separación
entre sesiones.
• Colecta de muestras sanguíneas durante
al menos 3 vidas medias.
• Análisis de las muestras mediante
métodos sensibles y selectivos (HPLC,
GC, RIA).
Portugal

DISEÑO DEL ESTUDIO
• Dosis única (mayormente empleada)
aunque en algunas ocasiones se
recomienda usar dosis múltiples como en:
• Formulaciones de acción prolongada.
• Cuando las concentraciones después de
una dosis son muy pequeñas y no se
pueden cuantificar correctamente.
• Cuando se ha visto diferencia en la
velocidad de absorción, pero no en la
cantidad absorbida.
Portugal

METODOLOGÍA ANALÍTICA
• La determinación del fármaco o del efecto
farmacológico se deberá de realizar
utilizando métodos analíticos validados en
el intervalo de concentraciones requeridos
en el estudio.
• Cuando no se tenga la sensibilidad
adecuada se pueden administrar dosis
mayores del fármaco siempre y cuando la
farmacocinética sea lineal y no se ponga
en riesgo a los voluntarios.
Portugal

ANÁLISIS
FARMACOCINÉTICO
• Los parámetros farmacocinéticos que
se calculan son:
• Cmax (concentración máxima)
• tmax (tiempo al que se alcanza la Cmax)
• ABC (área bajo la curva).

Portugal

ANÁLISIS ESTADÍSTICO
• Análisis de varianza para los
parámetros farmacocinéticos.
• Cálculo de la relación del log de la Cmax
y del ABC entre las formulaciones.
• Cálculo de los intervalos de confianza al
90%.
• Si esos intervalos están dentro de un
±20% se considera bioequivalencia.
Portugal

EJEMPLOS DE ESTUDIOS
• Bioequivalencia de dos formulaciones
de 500 mg de amoxicilina (Penamox® y
Moxlin®).
• Participaron 24 sujetos del sexo
femenino, voluntarias sanas.
• Se les administró una dosis de 500 mg
de Penamox® y Moxlin® en dos
sesiones por separado en un diseño
cruzado.
Portugal

• El tiempo de separación entre sesiones
fue de una semana.
• Se tomaron muestras plasmáticas
durante 12 horas después de la
administración del fármaco y se
almacenaron a -70°C hasta su posterior
análisis por cromatografía de líquidos
de alta resolución.

Portugal

• Se obtuvieron los parámetros
farmacocinéticos: Cmax, tmax y ABC.
• Dichos parámetros se compararon por
análisis de varianza y se calcularon la
relación de la Cmax y ABC para las dos
formulaciones, así como los intervalos
de confianza al 90%.

Portugal

AMOXICILINA (µg/ml) 10

3

1

0.3
0 3 6 9 12
TIEMPO (horas)

Portugal

Parámetros farmacocinéticos comparativos de amoxicilina obtenidos
después de la administración de Penamox® o Moxlin® a 24 sujetos
voluntarios sanos. Los datos corresponden al promedio ± el error
estándar.

PARÁMETRO PENAMOX MOXLIN

Cmax (ng/ml) 8.43 ± 0.45 9.08 ± 0.65

Tmax (h) 1.83 ± 0.15 1.77 ± 0.12

ABC (ng.h/ml) 28.14 ± 1.75 30.75 ± 2.53

Portugal

Comparación de los intervalos de confianza al 90% para la Cmax y el

ABC, así como las probabilidades de obtener valores por fuera de los

límites aceptados para considerar la bioequivalencia entre las dos

formulaciones evaluadas de amoxicilina. Los límites se fijaron en 80 a

125% tanto para la Cmax como para el ABC.

PARÁMETRO RELACIÓN INTERVALOS DE PROBABILIDADES DE
Log B/Log A CONFIANZA (%) EXCEDER LOS
LIMITES

Cmax 1.0514 90.78 – 121.78 P < 80% P > 125%
0.0020 0.0276

ABC 1.0725 92.53 – 124.31 P < 80% P > 125%
0.0012 0.0443

Portugal

CIPROFLOXACINA (ng/ml) 3000 300

METOPROLOL (ng/ml)
100
1000

30

300
10

100 3
0 3 6 9 12 0 6 12 18 24

TIEMPO (horas) TIEMPO (horas)

100
100
FLUOXETINA (ng/ml)

50

NAPROXÉN (µg/ml)
20

10
10

5

2
1
0 70 140 210 280 350 0 24 48 72
TIEMPO (horas) TIEMPO (horas)
Portugal

¿Es el perfil de disolución
una garantía de
intercambiabilidad?

Portugal

100

75
% DISUELTO

50

25

0
0 15 30 45 60
TIEMPO (min)

Portugal

CONC. PLASMÁTICA (ng/ml) 800

600

400

200

0
0 3 6 9 12
TIEMPO (horas)

Portugal

PARÁMETRO FORMULACIÓN A FORMULACIÓN B

Cmax (ng/ml) 854.93 69.85 881.06 73.33

Tmax (h) 2.52 0.17 2.73 0.23

ABC (ng.h/ml) 3886.49 197.69 3960.10 207.04

Log B/Log A CONFIANZA (%) EXCEDER LOS LIMITES

Cmax 1.0173 85.18 – 121.49 P < 80% P > 125%
0.0148 0.0294

ABC 1.0051 89.95 – 112.31 P < 80% P > 125%
0.0009 0.0013

Portugal

120

90
% DISUELTO

60

30

0
0 15 30 45
TIEMPO (min)

Portugal

CONC. PLASMÁTICA (ng/ml)
800

600

400

200

0
0 6 12 18 24
TIEMPO (horas)

Portugal

PARÁMETRO FORMULACIÓN A FORMULACIÓN B

Cmax (ng/ml) 770.5 45.5 701.7 46.3

Tmax (h) 1.20 0.12 1.08 0.11

ABC (ng.h/ml) 2737.5 201.6 2311.5 188.7

Log B/Log A CONFIANZA (%) EXCEDER LOS LIMITES

Cmax 0.9002 77.59 – 104.44 P < 80% P > 125%
0.0933 0.0004

ABC 0.8338 70.08 – 99.21 P < 80% P > 125%
0.3435 0.0002
Portugal

CRITERIOS PARA REALIZAR LA
PRUEBA DE INTERCAMBIABILIDAD
MEDIANTE LA MEDICIÓN DEL
CURSO TEMPORAL DEL EFECTO
FARMACOLÓGICO

Portugal

APLICACIONES
• Productos para uso tópico (cuando la
dispensa de estudio de
intercambiabilidad no aplique)
• Productos en los que no es posible
medir concentraciones plasmáticas o
que éstas no reflejen el efecto del
compuesto.

Portugal

REQUISITOS
• La respuesta que se mida debe ser un
efecto farmacológico o terapéutico que
sea relevante a lo propuesto como
eficacia y seguridad del fármaco.
• La metodología de medición del efecto
deberá estar validada (precisión,
exactitud, reproducibilidad y
especificidad).
Portugal

REQUISITOS
• Ninguno de los dos productos (prueba y
referencia) deberán alcanzar el efecto
máximo (se pierde sensibilidad para ver
diferencias).
• La respuesta deberá de medirse en
forma cuantitativa, en diseños doble-
ciego y deberá existir trazabilidad en las
mediciones.
Portugal

REQUISITOS
• Los sujetos no respondedores no
deberán incluirse en el estudio.
• Cuando exista un efecto placebo
significativo, se deberá incorporar un
grupo que reciba placebo.
• El diseño puede ser cruzado o paralelo
(según convenga por la naturaleza de la
evaluación).

Portugal

REQUISITOS
• Cuando el estudio se lleva a cabo en
pacientes, se deberá tomar en cuenta el
curso natural de la enfermedad y la
reproducibilidad de la basal.
• En estudios en donde se evalúe
variables continuas, se procederá de
forma similar a un estudio
farmacocinético (Emax, Tmax, ABC).
Portugal

REQUISITOS
• Los aspectos estadísticos son similares
a los estudios farmacocinéticos, solo
que los intervalos de aceptación se
establecerán de acuerdo al protocolo a
realizar.
• En caso de no-linealidad en el efecto en
función de la dosis, se tomará en
cuenta este aspecto para el
establecimiento de la dosis.
Portugal

ACARBOSA

Portugal

CARACTERÍSTICAS
• La acarbosa es un agente hipoglicemiante
que actúa inhibiendo la absorción de
azúcares.
• Después de su administración es capaz de
disminuir los niveles de glucosa e insulina
postpandrial.
• Su absorción es muy limitada
(biodisponibilidad de 2%)
Portugal

CARACTERÍSTICAS
• Dado que los niveles que alcanza en la
circulación son muy bajos (e irrelevantes
por el mecanismo de acción), se pide que
para demostrar intercambiabilidad se haga
un estudio farmacodinámico.

Portugal

DISEÑO
• Incluir 24 voluntarios sanos.
• Se evaluarán 3 formulaciones (placebo,
prueba y referencia)
• Se administra una dieta estándar y se toman
muestras sanguíneas a diferentes tiempos.
• Se determinan las concentraciones de
glucosa y de insulina.

Portugal

DISEÑO
• Dosis a evaluar 100 mg (recomendado por
el Consejo de Salubridad General).
• No se establece cual es la variable primaria,
aunque es de suponerse que es la glucosa.
• En Estados Unidos se recomienda evaluar
25 mg y mediante pruebas in vitro dar la
dispensa para 50 y 100 mg.
• Variable primaria es la glucosa sanguínea.
Portugal

CONCLUSIONES
• Pueden existir diferencias importantes
en la biodisponibilidad de
medicamentos que son equivalentes
farmacéuticos.
• Los medicamentos para ser
considerados intercambiables deberán
de evaluarse para garantizar dicha
intercambiabilidad.
Portugal

MUCHAS GRACIAS
POR SU ATENCIÓN

Portugal

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