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Enfermedad
Tromboembolica Venosa

     Salvador Agraz Castillo
     San Luis Potosí, S.L.P.
      24 de Enero de 2013
Tromboembolismo venoso
 Consideraciones generales:

• Complicación frecuente en pacientes hospitalizados

• Contribuye a estancias prolongadas

• Incrementa la morbilidad y mortalidad




                            Blann: BMJ, 332(7535).28,2006.215-219
Trombosis


Proceso de formación de un COÁGULO que ocurre en
cualquier sitio sistema venoso
Constituida por dos entidades:
     - trombosis venosa profunda
      - embolia pulmonar
Causa frecuente de muerte
     - manifestaciones clásicas
     - manifestaciones inespecíficas
     - asintomático

                        Blann Andrew: BMJ,332 (7535).28,2006.215-219
Enfermedad Tromboembolica Venosa
• TVP
• TEP
• Incidencia     0.5 Casos TVP/1000 Hab/año
                 1 Caso TEP/1000 Hab/año
• Hospital
  15% Pacientes de Medicina sin tromboprofilaxis
  30-50% Pacientes Quirúrgicos sin
  tromboprofilaxis
• Hallazgos clínicos no específicos
Tromboembolismo venoso (TEV)
• Tercer enfermedad vascular más frecuente
• 600.000 casos de TEV por año en EE.UU.
• 200.000 casos de Embolia
 Pulmonar (EP) al año
• EP principal causa de muerte
 evitable en el hospital




  Causa                                No. Anual
  Embolia pulmonar (EP)                200.000
  SIDA                                 18.017
  Cáncer de mama                       40.870


                                       2008, AHA
¿Qué pasa en México?

• En México en el Hospital Central Militar de 1550 muertes se encontraron
  160 casos TVP (23% diagnóstico en vida)
  En 53 casos se diagnosticó EP sólo se confirmó en 19(36%)

• En CMN en 1685 necropsias encontró EP en 252 (15%), en vida sólo 52
  casos

• En INC en 1032 necropsias hubo 231 casos de EP; 100 fueron masivas y
  sólo en 18% se consideró el diagnóstico




                                       Rev Mex Ortop 1993;7:195, Rev Med IMSS 1996;34:7,
                                       Soc Mexicana Cardiología 1998
Mortalidad anual relacionada a ETV

• Muertes relacionadas a ETV1
  – Adquirida hospital                                            261,477
  – Adquirida comunidad                                           108,535
• Excede al número de muertes por:
   – SIDA                                                           5,8602
   – Ca. mama                                                      86,8312
   – Ca. próstata                                                  63,6362
   – Accidentes auto                                               53,5992


                                                                 209,926

             1Cohen   AT. Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine; 2005.
                           2Eurostat statistics on health and safety 2001. Available from: http://epp.eurostat.cec.eu.int.
Enfermedad Tromboembolica Venosa
• Complicaciones serias y a largo plazo
  TEP sin tratamiento
      mortalidad 40%
  TVP sin tratamiento
      Sd Postrombotico ↑50%
• La piedra angular del tratamiento es la
  anticoagulación
  La Trombolisis es una opción cuando se
  amenaza la vida
Trombogenesis
• Triada Virchow
  Rudolf Virchow (1821-1902)
       Lesión endotelial
       Estasis sanguínea
       Hipercoagulabilidad sanguínea
• Sitio mas común
  Venas profundas de las piernas
  Venas Pelvis
  VCI
• Trombosis Iliofemoral
  Embolismo en 30-50%
  Si se agrega segmento Poplíteo → 90% TEP
Profilaxis antecedentes

• La ETV en pacientes quirúrgicos esta bien estudiada

• Prevalencia en pacientes médicos se esta estudiando
  recientemente

• MEDENOX 1102 pacientes sin profilaxis el 15% desarrollaron VTE

• 75% de EP fatal ocurre en pacientes no quirúrgicos.



                                       SPYROPOULUS.CHEST 128(2).2005
Incidencia de ETV a 14 días MEDENOX

         16   14.9%   15%                                         Placebo
                                                                  Enoxaparina 20mg.
         14
                                                                  Enoxaparina 40mg.
         12
         10
% de
          8
Pacientes                    5.5%
          6
          4
          2                           1%
                                                0.3%           0%
          0
              Todos los eventos TEV                EP

* P< 0.001 Versus Placebo             Alexander G.G. Turpie, MEDENOX. Am J Cardiol 2000;86(suppl):48M–52M
Trombosis venosa profunda Factores
                de riesgo
Generales
•   Edad: mayor a partir de los 40 años
•   Inmovilización prolongada: incidencia del 13% si es superior a 8 días
•   TVP o embolias pulmonares previas
•   Insuficiencia venosa crónica
•   Embarazo y posparto
•   Traumatismos
•   Obesidad
•   Viajes prolongados
Fármacos
•   Anticonceptivos orales
•   Tratamiento hormonal sustitutivo
•   Tamoxifeno
•   Quimioterapia
Asociados a cirugía
•   Cirugía ortopédica
•   Cirugía mayor, sobre todo abdominal, neuroquirúrgica o pélvica
•   Portadores de vía venosa central
Trombosis venosa profunda Factores
                de riesgo
Situaciones médicas
•   Neoplasias malignas
•   Infarto agudo de miocardio
•   Insuficiencia cardíaca congestiva
•   Ictus isquémico, preferentemente en miembro hemipléjico
•   Síndrome nefrótico
•   EPOC
•   Hemoglobinuria paroxística nocturna
•   Quemaduras
Alteraciones congénitas o adquiridas
•   Mutaciones en el Factor V de Leiden
•   Deficiencia congénita de proteína C, proteína S y antitrombina III
•   Resistencia a la proteína C activada: presente en el 5% de la población general y en el 20-40%
    de los enfermos con TVP
•   Hiperhomocistinemia
•   Disfibrinogenia
•   Presencia de anticuerpos antifosfolípido
•   Síndromes mieloproliferativos
Factores de riesgo para ETV
• Edad
  Despues de los 80 años             30 veces
• Inmovilización
  15%       Reposo 0-7 días
  79-99% Reposo 2 -12 semanas
• Viajes
• Historia de ETV
  23-26%


                            Vascular Surgery .Rutherford. 2010
Factores de riesgo para ETV
• Malignidad
  20% eventos iniciales de TVP
• Cirugía
  Trauma         62-65% autopsias
                 58% flebografías
• Trombofilia
  Mutación Protrombina
  Mutación F V Leiden
  Proteina C y S

                               Vascular Surgery .Rutherford. 2010
Antecedentes de factores de riesgo




         RTC
Reemplazo Total de Cadera
                                     RTR
                            Reemplazo Total de Rodilla
Factores de riesgo para ETV
• Grupo sanguíneo
  Grupo A 1.41 veces mas
• Geografía y etnicidad
  Doble en Europa que en EUA en postoperados
• Catéter central
  28% incidencia despues de canular subclavia y
  hasta 65% en su permanencia


                               Vascular Surgery .Rutherford. 2010
Factores de riesgo para ETV
• Enfermedad inflamatoria intestinal
  1.2-7.1%
  Crohn
• Lupus
• Várices
• Atrapamiento poplíteo
• Anormalidades en VCI
  Hipoplasia
  Ausencia


                                Vascular Surgery . Rutherford. 2010
Factores de riesgo para ETV
• Embarazo
  6-10 veces mas
  10% muertes maternas
  1.3-7% en embarazo
  6.1-2.3% Postparto
  97% en pierna izquierda
• Anticonceptivos orales y hormonas
  ETV 2% muertes
  Preparaciones de estrogenos
  Alto con mayores de 50 mcg
  Progestinas                                    2   veces
  (norgestrel; desogestrel, gestodeno)

                                     Vascular Surgery . Rutherford. 2010
Trombosis venosa profunda Modelo
              de Wells
                        Parámetro clínico                      Puntuación
Cáncer activo                                                      1
Parálisis o inmovilización reciente de un miembro inferior         1
Encamamiento reciente de más de 3 días o cirugía mayor en el       1
último mes
Dolor en trayecto venoso profundo                                  1
Tumefacción en toda la extremidad inferior                         1
Aumento del perímetro de la extremidad afectada > 3 cm             1
Edema con fóvea                                                    1
Presencia de circulación venosa colateral superficial              1
Diagnóstico alternativo tan probable o más que la TVP              -2
  Probabilidad alta:3 o mas puntos (75% tendrán TVP)
 Probabilidad intermedia:1-2 puntos (17% tendrán TVP)
     Probabilidad baja: 0 puntos (3% tendrán TVP)
                                              21
Estrategias diagnosticas
• Criterios de Wells
  Score menor a 2 y Dímero D negativo excluye
  el diagnostico
  Valor predictivo negativo de Wells(riesgo bajo)
  es de 96%
  Dímero D anormal con US negativo la
  probabilidad es menor a 1%
  Score mayor 3 repetir Ultrasonido
                              Lancet 1997;350:1795-1798
                              N Engl J Med 2003;349:1227-1235
                              Ann Intern Med 2005;143:129-139
                              J Thromb Haemost 2005;3:2645-2470
                              BMJ 2004;329:821
                              BMJ 1998;316:17-20
Enfermedad Tromboembolica Venosa
Estudios
• Dímero D
  Sensibilidad  44-72% TVP
                44-70% TEP
  Negativo: Excelente valor predictivo negativo
  Aumenta:      Isquemia miocárdica
                Sepsis
                Estados postquirúrgicos


                            Sem Thromb Hemost 2000;26:657-667
Estudios
• Flebografía
  90% precisión
• Ultrasonido
  Modalidad primaria para evaluar TVP
      Trombo
      Pared
      Hemodinámica vascular
  95% precisión
                            Circulation 1981;64:622-625
                            N Engl J Med 1993;329:1365-1369
                            Pulmonary Embolism;1999:47-55
                            Imaging Decisions 2007;11(3):3-7
Diagnostico de ETV:
TVP
• Dolor, enrojecimiento, hinchazón
• Trombo popliteo o proximal en venas de las piernas, demostrado
mediante pruebas de imagen:            Ultrasonido de compresión
                                       Flebografía de las extremidades
                                       inferiores
EP
• Dolor torácico, dificultad para respirar
• Trombo que involucra ramas proximales o segmentarias de la arteria
pulmonar demostradas por:
       Gamagrama ventilación / perfusión (V/Q)
       Tomografía Helicoidal (TC)
       Arteriografía pulmonar
CLINICA DE TVP

                     Sensibilidad   Especificidad


Dolor gemelar        66-91%         3-87%


Molestia gemelar     56-82%         26-74%


Homans               13-48%         39-84%


Edema                35-97%         6-88%
SIGNO DE OLLOW




Dolor a nivel de pantorrilla
sobre venas ingurgitadas
SIGNO DE HOMANS




Dolor en la parte alta de la pantorrilla al
realizar la dorsiflexion del tobillo con la rodilla
flexionada en 30 grados
SIGNO DE LOWEMBERG
•Enrojecimiento, edema e hipersensibilidad por sí solas no son
diagnósticos
• Infección
• Imagen de confirmación necesaria
Ultrasonido
Estudios
• IRM
  90 % precisión
• Tomografía
• Pletismografía de impedancia




                          J Bone Joint Surg Am 1995;77:1639-1649
                          Eur Radiol 2007;17:175-181
Venografía por TAC
IRM
TVP   alteraciones venosas residuales


         Trombosis venosa profunda
         recurrente


          Insuficiencia venosa crónica


         Síndrome postrombótico

                              Chest. 2012 suppl ACCP
Trombolisis en TVP
• Pacientes con menos de 7 días de TVP
• 2 Tipos de pacientes:
      Gangrena venosa y riesgo de pérdida de la
      extremidad
      Trombo extenso Iliofemoral con alta
      probabilidad desarrollar Sd postrombotico



                           Diseases of the veins;1999:319-358
RECOMENDACION
El uso de agentes trombolíticos en fase
  temprana de la TVP disminuye el dolor,
  edema y conserva la función valvular; en
  algunos casos reduce el síndrome
  postflébitico
Se recomienda en pacientes con EP
  inestable y trombosis masiva iliofemoral
  con bajo riesgo de sangrado
FILTRO EN VENA CAVA INFERIOR


• Paciente con ETV con contraindicación para anticoagulación o
  complicaciones de ésta
• TEP recurrente a pesar de anticoagulación
• Embolismo recurrente crónico e HTPulmonar




                                            Chest. ACCP 2012 : Suppl.
Filtros de VCI
• Incidencia de EP reduce a 2-3%
• Indicación:
      EP recurrente despues anticoagulación
      inadecuada
      Contraindicacion de anticoagulación
FILTROS EN VENA CAVA
    VIAS DE ABORDAJE
                    BRAQUIAL   YUGULAR




                    FEMORAL

FILTRO EN CAVA INFERIOR
TIPOS DE FILTROS
FILTROS DE VENA CAVA
FILTROS DE VENA CAVA
FILTROS DE VENA CAVA
FILTROS DE VENA CAVA
Caso Clínico 1
TROMBECTOMIA VENOSA
Caso Clínico 2
Caso Clínico 3
11 de Febrero de 2008
15 de Febrero de 2008
19 de Febrero de 2008
Diagnostico correcto
Embolismo Pulmonar
No Confundir
Métodos mecánicos



         Medias elásticas




Sistemas de compresión
neumática intermitente
• Vendas Elásticas
   –   No se recomiendan

• Medias Elásticas
   – Recomendables de compresión graduada

   – Mediana compresión

   – Útiles para el reposo

• Compresión Mecánica Intermitente
   – Recomendable

   – En pacientes de riesgo muy alto
 Hidratación adecuada

 Elevar miembros inferiores

 Compresión con media o venda elástica

 Movilización pasiva inmediata

 Ambulación temprana

 Compresión neumática
Tratamiento del Tromboembolismo Venoso
Objetivos del tratamiento
El tratamiento inicial
          Disminuir la generación de trombina
          Evitar la extensión del trombo
          Evitar EP temprano y las recurrencias fatales
          Anticoagulación oral a largo plazo
El tratamiento a largo plazo
          Estabilizar el trombo
          Evitar recidivas precoces
Tratamiento prolongado
          Para prevenir la recurrencia tardía y nuevos episodios no directamente relacionados
          con el episodio inicial
Lineamientos en el manejo
Trombosis Venosa Profunda (TVP) y embolismo pulmonar (EP)
• Para confirmación objetiva de TVP o EP



HBPM SC
Heparina no fraccionada IV, SC
Fondaparinux (Arixtra – GlaxoSmithKline)
[Grado 1]



  •        Superposición con un Antagonista de Vit. K
           Anticoagulante parenteral mínimo 5 días y
           hasta que el INR es ≥ 2,0 por lo menos 24
           horas [Grado 1]

  Lineamientos ACCP, 20012
Eritrocitos
Trombo venoso
                                            Fibrina

                  Anticoagulantes


  Pocas plaquetas



            Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: ACCP Guidelines
                                                  CHEST 2012, Suppl
Anticoagulantes que han cambiado la práctica clínica

La heparina no fraccionada (HNF)
Heparina de bajo peso molecular
Fondaparinux




Sin embargo ... ... ... ... ... ... ... ... ... ....
para la anticoagulación oral, los antagonistas de la vitamina K
Una breve historia de la Terapia Anticoagulante

                    Heparinas no fraccionadas: Antitrombina (AT)-dependiente de la inhibición
Parenteral                                                                                                   1930s
                                        del factor Xa y IIa proporción 1:1

                       Antagonistas de la vitamina K: indirectamente, afectan la síntesis de            1940s
      Oral
                                      múltiples factores de la coagulación

                                            Heparinas de bajo peso molecular:                   1980s
       Parenteral
                                     inhibición de AT-dependiente del factor Xa > IIa

                                          Inhibidores directos del factor IIa
             Parenteral                                                                    1990s
                                          Bivalirudin - Angiomax or Angiox
                                        Inhibidores indirectos del factor Xa
               Parenteral                                                               2000s
                                     Fondaparinux - Arixtra – Glaxo Smith Kline
                                               Inhibidores directos del
                              Oral
                                                      factor IIa
                                                                            Actualmente
                 Parenteral y Oral             Inhibidores directos del
                                                      factor Xa




                                                                  Alban s. Eur J Clin Invest 2005;111:2671
Heparina Estándar vs. HBPM
     PARAMETROS       HEPARINA ESTANDAR                   HBPM

PESO MOLECULAR      3, 000 - 30,000 daltons       4,000-6,500 daltons

BIODISPONIBILIDAD   Variable por la union a       Predecible

                    proteínas plasmáticas y
                    macrófagos

MONITOREO                      TTP               No necesita monitoreo
                    Se ajusta dosis con TTP      No necesita ajuste de
                                                 dosis
t½                  Variable; depende de la            4-6 hrs

                    dosis (30 min for 25 u/kg,
                    150 min with 400 u/kg)


Eliminación                  Hepatica                    Renal
Heparina Estándar vs. HBPM
 PARAMETROS              HEPARINA ESTANDAR                 HBPM

EFECTO EN            Alta incidencia de trombocitopenia    Baja incidencia de
PLAQUETAS            Inhibe función plaquetaria            trombocitopenia
                     Inhibe interacción de plaquetas con   Menos inhibición de plaquetas
                     el endotelio                          No interacción de plaquetas
                                                           con endotelio

RIESGO DE                             Alto                        Bajo
SANGRADO
Actividad Anti Xa:                    1:1                         2:1
IIa
REVERSION                          Protamina               Solo anti-IIa (90%) pero no
                                                           anti-Xa (60%) se revierte
                                                           actividad con protamina (1
                                                           mg/100 anti-Xa )


COSTO                               Barato                        Caro
HEPARINA
Profilaxis
                 5000 Us SC 2-3 veces al día


Dosis Terapeuticas: Enfermedad Tromboembólica venosa
                 Bolo de 5000 Us ó 80 Us/Kg
                 Infusion de 18 Us/Kg/Hr




                               Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular Surgery
                        Cronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.
Heparina No Fraccionada
Antitrombina III (AT III)

• Anticoagulante natural

• Se une a los factores IXa, Xa, XIa, XIIa (lento)

• Acelerada 1000 veces por la heparina

Implicación:

        Heparina NO tiene acción anticoagulante

                        SIN AT III
HBPM: Definición


    Derivados de la heparina,
obtenidos a partir de la HNF por
  diversos métodos, con un PM
    mucho menor que el de la
    heparina no fraccionada


     * Mayor acción anti-Xa
     * Menor acción anti-IIa
HBPM: mecanismo de acción



   S ecuencia del p en tas acárido común a la H NF y H BPM


    A T- III     Xa                  A T- III    Trombina
                Xa                                           H NF



     A T- III    Xa                   A T- III   Trombina
                                                             H BPM
HBPM EN MEXICO
HBPM             Nombre         Peso Molecular   Vida media
                comercial       Daltons


Enoxaparina       Clexane             4,500            4 Hrs
               Sanofi Aventis

Parnaparina        Fluxum             4,500           6 Hrs
              Alfa Wassermann

Nadroparina     Fraxiparina           4,300          3.5 Hrs
              GlaxoSmithKline

Dalteparina      Fragmin             5000             4 Hrs
                   Pfizer

Bemiparina       Heporax             4500             6 Hrs
                  UCB

 Heparina                             14,000        60-90 min
 estándar
Heparinas de bajo PM




                       HEPORAX
                       Bemiparina Sódica
HBPM: aspectos básicos

    Las distintas HBPM no son idénticas: pertenecen al
      mismo grupo farmacológico, pero son fármacos
  diferentes y se debe respetar la dosificación y el modo
          de administración de cada una de ellas.

FARMACOS      NOMBRE COMERCIAL RIESGO MODERADO             RIESGO ALTO

Enoxaparina   Clexane, Decipar          20 mg                   40 mg

Dalteparina    Fragmin, Boxol          2500 UI                5000 UI

Nadroparina      Fraxiparina       2850 UI (0,3 ml)       2850-5700 UI

ACCP recomienda > de 3400 UI para riesgo alto

                                          1. Geerts WH. Chest. 2004;126(suppl):338S-400S
Complicaciones del uso de las Heparinas

Sangrado
                                 Actividad Anti Factor IIa

Protamina

                                 Actividad Anti Factor Xa

Trombocitopenia

HBPM              5 veces menor
                  menor liberación FP4 = menor formación AC



Osteoporosis




                                   Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular Surgery
                            Cronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.
Antagonistas Vitamina K
Gamma
   Carboxilacion



                             Warfarina



Factores II, VII,IX y X



                          Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular Surgery
                   Cronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.
Anticoagulantes orales

Warfarina
 Mas usado en Norteamérica
 Interfiere con la síntesis de proteínas de la
 coagulación
 Protrombina (F II), FVII,IX y X
 Proteínas C y S



                            Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular Surgery
                     Cronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.
Anticoagulantes Orales
Efectos colaterales
Sangrado
    Epistaxis, hematuria (menor: gastrointestinal o
    retroperitoneal)
Vitamina K SL     1 mg =     INR 4.5
                  2-3 mg = INR 4.9 a 9
                  10 mg IV = Sangrado
Plasma fresco, F VIIr, Concentrados F II




                              Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular Surgery
                       Cronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.
La calidad total de la anticoagulación es significativamente mejor
                           con Warfarina
               en comparación con Acenocumarina

                                72%

                     72%
      % Respuestas




                     70%
                                                     67%
                     68%

                     66%

                     64%
                           Warfarin        Acenocoumarol


                            Thrombosis And Haemostasis 1994; 71(2): 188-191
AVK
                                  Antagonistas de
PFC                               Vitamina K
Factor VIIr
Concentrados de Protrombina



                     Vitamina K      Metabolismo
                                      endógeno


                                   CHEST ACCP 2012; Suppl
Grados de Recomendación ACCP




                  CHEST January 2012 Suppl
TVP o EP agudo:                Terapia parenteral inicial (Grado 1B)
                                                   Heparina Estándar
                                                   HBPM
                                                   Fondaparinux
                               Rivaroxaban

EP con Hipotensión                                Terapia trombolitica (Gdo 2C)

TVP o EP                                          3 meses manejo (Gdo 1B)

TVP o EP(PostQx o factor                          3 meses manejo (Gdo 1B)
transitorio no quirúrgico)

Cáncer activo                                     Mas de 3 meses (Gdo 1B)

Prevención del                                    Medias de compresión (Gdo 2B)
síndrome postrombotico

Trombosis venosa superficial                      HBPM o Fondaparinux
                                                  (dosis profiláctica) Gdo 2B



                                          Chest 2012;141(2) ( suppl): e 419S-e494S
Enfermedad Tromboembolica
• HBPM
  HNF                     5 días
  Fondaparinux
  5 días

Antagonistas Vitamina K
                                   3 meses
INR de 2.0-3.0
HBPM en TVP y Cáncer        Indefinido si el cáncer
                            esta activo
                            (HBPM ó AVK)
                              CHEST ACCP 2012 Suppl
TVP
•   HBPM, HNF, Fondaparinux los primero días
•   Movilización temprana
•   Primer episodio 3 meses      AVK
•   Segundo episodio:            Indefinido AVK

INR de 2.0-3.0         Primeros 3 meses
INR de 1.5-1.9         Siguientes meses

                                          CHEST ACCP 2012
Duración del tratamiento
                  anticoagulante
• Situación clínica                                Duración
• TVP asociada a un factor de riesgo transitorio
  (traumatismo, cirugía, inmovilidad, terapia
  estrogénica)                                     3-6 meses
• Primer episodio de TVP idiopática                6 meses
  (sin factor de riesgo reconocible)

• Factor V Leiden                                  3-6 meses
• Presencia de factor de riesgo permanente o
  hereditario (malignidad, Homocigotos
  Factor V Leiden, Anticuerpos antifosfolípido,
  Deficiencia de Antitrombina III, Proteína C
  o Proteína S)                                    1 año o indefinida
• TVP recurrente                                   1 año o indefinida
• Prevención síndrome postrombotico despues de
  TVP Proximal
  Compresión elástica (30-40 mmHg)

• No el uso rutinario de filtros de VCI en TVP




                               CHEST ACCP 2012; January Suppl
El manejo actual es efectivo pero tiene sus limitaciones…


 Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)         Antagonistas de la vitamina K (AVK)
 La inyección subcutánea es necesaria            Inicio de acción lento
 Limitado uso crónico por riesgos                Interacciones con alimentos y otros fármacos
 Osteoporosis con su uso más de 6 meses          Alta variabilidad en la respuesta
                                                 Estrecho margen terapéutico
                                                 Monitoreo de sangre (INR)




… necesidad de un anticoagulante oral más fácil de usar que AVK, y una alternativa a las HBPM
Antagonistas Vitamina K:                 Warfarina,
                                         Acenocumarina


Inhibidores directos de Trombina :       Dabigatran

Inhibidores directos de Factor Xa :      Rivaroxaban




                      Chest 2012;141(2) ( suppl): e 44S-e88S
Rivaroxaban
Dabigatrán
Nuevos Inhibidores orales

Propiedad            Rivaroxaban          Apixaban             Dabigatran

Objetivo             Factor Xa            Factor Xa            Trombina

Administración       Oral                 Oral                 Oral

Prodroga             No                   No                   Si

Biodisponibilidad    >80                  >50                  6

Pico de acción del   3                    3                    2
fármaco Hrs
t ½ Hrs              9                    9                    14-17

Interacciones        Potencia Citocromo   Potencia Citocromo   Inhibidores bomba
medicamentosas       P450 3A4             P450 3A4             de protones
% Excreción renal    66                   25                   80

Antídoto             No                   No                   No

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Trombosis venosa profunda 24 enero 2013

  • 1. Enfermedad Tromboembolica Venosa Salvador Agraz Castillo San Luis Potosí, S.L.P. 24 de Enero de 2013
  • 2. Tromboembolismo venoso Consideraciones generales: • Complicación frecuente en pacientes hospitalizados • Contribuye a estancias prolongadas • Incrementa la morbilidad y mortalidad Blann: BMJ, 332(7535).28,2006.215-219
  • 3. Trombosis Proceso de formación de un COÁGULO que ocurre en cualquier sitio sistema venoso Constituida por dos entidades: - trombosis venosa profunda - embolia pulmonar Causa frecuente de muerte - manifestaciones clásicas - manifestaciones inespecíficas - asintomático Blann Andrew: BMJ,332 (7535).28,2006.215-219
  • 4. Enfermedad Tromboembolica Venosa • TVP • TEP • Incidencia 0.5 Casos TVP/1000 Hab/año 1 Caso TEP/1000 Hab/año • Hospital 15% Pacientes de Medicina sin tromboprofilaxis 30-50% Pacientes Quirúrgicos sin tromboprofilaxis • Hallazgos clínicos no específicos
  • 5. Tromboembolismo venoso (TEV) • Tercer enfermedad vascular más frecuente • 600.000 casos de TEV por año en EE.UU. • 200.000 casos de Embolia Pulmonar (EP) al año • EP principal causa de muerte evitable en el hospital Causa No. Anual Embolia pulmonar (EP) 200.000 SIDA 18.017 Cáncer de mama 40.870 2008, AHA
  • 6. ¿Qué pasa en México? • En México en el Hospital Central Militar de 1550 muertes se encontraron 160 casos TVP (23% diagnóstico en vida) En 53 casos se diagnosticó EP sólo se confirmó en 19(36%) • En CMN en 1685 necropsias encontró EP en 252 (15%), en vida sólo 52 casos • En INC en 1032 necropsias hubo 231 casos de EP; 100 fueron masivas y sólo en 18% se consideró el diagnóstico Rev Mex Ortop 1993;7:195, Rev Med IMSS 1996;34:7, Soc Mexicana Cardiología 1998
  • 7. Mortalidad anual relacionada a ETV • Muertes relacionadas a ETV1 – Adquirida hospital 261,477 – Adquirida comunidad 108,535 • Excede al número de muertes por: – SIDA 5,8602 – Ca. mama 86,8312 – Ca. próstata 63,6362 – Accidentes auto 53,5992 209,926 1Cohen AT. Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine; 2005. 2Eurostat statistics on health and safety 2001. Available from: http://epp.eurostat.cec.eu.int.
  • 8. Enfermedad Tromboembolica Venosa • Complicaciones serias y a largo plazo TEP sin tratamiento mortalidad 40% TVP sin tratamiento Sd Postrombotico ↑50% • La piedra angular del tratamiento es la anticoagulación La Trombolisis es una opción cuando se amenaza la vida
  • 9. Trombogenesis • Triada Virchow Rudolf Virchow (1821-1902) Lesión endotelial Estasis sanguínea Hipercoagulabilidad sanguínea • Sitio mas común Venas profundas de las piernas Venas Pelvis VCI • Trombosis Iliofemoral Embolismo en 30-50% Si se agrega segmento Poplíteo → 90% TEP
  • 10.
  • 11. Profilaxis antecedentes • La ETV en pacientes quirúrgicos esta bien estudiada • Prevalencia en pacientes médicos se esta estudiando recientemente • MEDENOX 1102 pacientes sin profilaxis el 15% desarrollaron VTE • 75% de EP fatal ocurre en pacientes no quirúrgicos. SPYROPOULUS.CHEST 128(2).2005
  • 12. Incidencia de ETV a 14 días MEDENOX 16 14.9% 15% Placebo Enoxaparina 20mg. 14 Enoxaparina 40mg. 12 10 % de 8 Pacientes 5.5% 6 4 2 1% 0.3% 0% 0 Todos los eventos TEV EP * P< 0.001 Versus Placebo Alexander G.G. Turpie, MEDENOX. Am J Cardiol 2000;86(suppl):48M–52M
  • 13. Trombosis venosa profunda Factores de riesgo Generales • Edad: mayor a partir de los 40 años • Inmovilización prolongada: incidencia del 13% si es superior a 8 días • TVP o embolias pulmonares previas • Insuficiencia venosa crónica • Embarazo y posparto • Traumatismos • Obesidad • Viajes prolongados Fármacos • Anticonceptivos orales • Tratamiento hormonal sustitutivo • Tamoxifeno • Quimioterapia Asociados a cirugía • Cirugía ortopédica • Cirugía mayor, sobre todo abdominal, neuroquirúrgica o pélvica • Portadores de vía venosa central
  • 14. Trombosis venosa profunda Factores de riesgo Situaciones médicas • Neoplasias malignas • Infarto agudo de miocardio • Insuficiencia cardíaca congestiva • Ictus isquémico, preferentemente en miembro hemipléjico • Síndrome nefrótico • EPOC • Hemoglobinuria paroxística nocturna • Quemaduras Alteraciones congénitas o adquiridas • Mutaciones en el Factor V de Leiden • Deficiencia congénita de proteína C, proteína S y antitrombina III • Resistencia a la proteína C activada: presente en el 5% de la población general y en el 20-40% de los enfermos con TVP • Hiperhomocistinemia • Disfibrinogenia • Presencia de anticuerpos antifosfolípido • Síndromes mieloproliferativos
  • 15. Factores de riesgo para ETV • Edad Despues de los 80 años 30 veces • Inmovilización 15% Reposo 0-7 días 79-99% Reposo 2 -12 semanas • Viajes • Historia de ETV 23-26% Vascular Surgery .Rutherford. 2010
  • 16. Factores de riesgo para ETV • Malignidad 20% eventos iniciales de TVP • Cirugía Trauma 62-65% autopsias 58% flebografías • Trombofilia Mutación Protrombina Mutación F V Leiden Proteina C y S Vascular Surgery .Rutherford. 2010
  • 17. Antecedentes de factores de riesgo RTC Reemplazo Total de Cadera RTR Reemplazo Total de Rodilla
  • 18. Factores de riesgo para ETV • Grupo sanguíneo Grupo A 1.41 veces mas • Geografía y etnicidad Doble en Europa que en EUA en postoperados • Catéter central 28% incidencia despues de canular subclavia y hasta 65% en su permanencia Vascular Surgery .Rutherford. 2010
  • 19. Factores de riesgo para ETV • Enfermedad inflamatoria intestinal 1.2-7.1% Crohn • Lupus • Várices • Atrapamiento poplíteo • Anormalidades en VCI Hipoplasia Ausencia Vascular Surgery . Rutherford. 2010
  • 20. Factores de riesgo para ETV • Embarazo 6-10 veces mas 10% muertes maternas 1.3-7% en embarazo 6.1-2.3% Postparto 97% en pierna izquierda • Anticonceptivos orales y hormonas ETV 2% muertes Preparaciones de estrogenos Alto con mayores de 50 mcg Progestinas 2 veces (norgestrel; desogestrel, gestodeno) Vascular Surgery . Rutherford. 2010
  • 21. Trombosis venosa profunda Modelo de Wells Parámetro clínico Puntuación Cáncer activo 1 Parálisis o inmovilización reciente de un miembro inferior 1 Encamamiento reciente de más de 3 días o cirugía mayor en el 1 último mes Dolor en trayecto venoso profundo 1 Tumefacción en toda la extremidad inferior 1 Aumento del perímetro de la extremidad afectada > 3 cm 1 Edema con fóvea 1 Presencia de circulación venosa colateral superficial 1 Diagnóstico alternativo tan probable o más que la TVP -2 Probabilidad alta:3 o mas puntos (75% tendrán TVP) Probabilidad intermedia:1-2 puntos (17% tendrán TVP) Probabilidad baja: 0 puntos (3% tendrán TVP) 21
  • 22. Estrategias diagnosticas • Criterios de Wells Score menor a 2 y Dímero D negativo excluye el diagnostico Valor predictivo negativo de Wells(riesgo bajo) es de 96% Dímero D anormal con US negativo la probabilidad es menor a 1% Score mayor 3 repetir Ultrasonido Lancet 1997;350:1795-1798 N Engl J Med 2003;349:1227-1235 Ann Intern Med 2005;143:129-139 J Thromb Haemost 2005;3:2645-2470 BMJ 2004;329:821 BMJ 1998;316:17-20
  • 24. Estudios • Dímero D Sensibilidad 44-72% TVP 44-70% TEP Negativo: Excelente valor predictivo negativo Aumenta: Isquemia miocárdica Sepsis Estados postquirúrgicos Sem Thromb Hemost 2000;26:657-667
  • 25. Estudios • Flebografía 90% precisión • Ultrasonido Modalidad primaria para evaluar TVP Trombo Pared Hemodinámica vascular 95% precisión Circulation 1981;64:622-625 N Engl J Med 1993;329:1365-1369 Pulmonary Embolism;1999:47-55 Imaging Decisions 2007;11(3):3-7
  • 26. Diagnostico de ETV: TVP • Dolor, enrojecimiento, hinchazón • Trombo popliteo o proximal en venas de las piernas, demostrado mediante pruebas de imagen: Ultrasonido de compresión Flebografía de las extremidades inferiores EP • Dolor torácico, dificultad para respirar • Trombo que involucra ramas proximales o segmentarias de la arteria pulmonar demostradas por: Gamagrama ventilación / perfusión (V/Q) Tomografía Helicoidal (TC) Arteriografía pulmonar
  • 27.
  • 28. CLINICA DE TVP Sensibilidad Especificidad Dolor gemelar 66-91% 3-87% Molestia gemelar 56-82% 26-74% Homans 13-48% 39-84% Edema 35-97% 6-88%
  • 29. SIGNO DE OLLOW Dolor a nivel de pantorrilla sobre venas ingurgitadas
  • 30. SIGNO DE HOMANS Dolor en la parte alta de la pantorrilla al realizar la dorsiflexion del tobillo con la rodilla flexionada en 30 grados
  • 32.
  • 33. •Enrojecimiento, edema e hipersensibilidad por sí solas no son diagnósticos • Infección • Imagen de confirmación necesaria
  • 34.
  • 36.
  • 37.
  • 38.
  • 39.
  • 40.
  • 41.
  • 42. Estudios • IRM 90 % precisión • Tomografía • Pletismografía de impedancia J Bone Joint Surg Am 1995;77:1639-1649 Eur Radiol 2007;17:175-181
  • 44. IRM
  • 45. TVP alteraciones venosas residuales Trombosis venosa profunda recurrente Insuficiencia venosa crónica Síndrome postrombótico Chest. 2012 suppl ACCP
  • 46. Trombolisis en TVP • Pacientes con menos de 7 días de TVP • 2 Tipos de pacientes: Gangrena venosa y riesgo de pérdida de la extremidad Trombo extenso Iliofemoral con alta probabilidad desarrollar Sd postrombotico Diseases of the veins;1999:319-358
  • 47. RECOMENDACION El uso de agentes trombolíticos en fase temprana de la TVP disminuye el dolor, edema y conserva la función valvular; en algunos casos reduce el síndrome postflébitico Se recomienda en pacientes con EP inestable y trombosis masiva iliofemoral con bajo riesgo de sangrado
  • 48. FILTRO EN VENA CAVA INFERIOR • Paciente con ETV con contraindicación para anticoagulación o complicaciones de ésta • TEP recurrente a pesar de anticoagulación • Embolismo recurrente crónico e HTPulmonar Chest. ACCP 2012 : Suppl.
  • 49. Filtros de VCI • Incidencia de EP reduce a 2-3% • Indicación: EP recurrente despues anticoagulación inadecuada Contraindicacion de anticoagulación
  • 50. FILTROS EN VENA CAVA VIAS DE ABORDAJE BRAQUIAL YUGULAR FEMORAL FILTRO EN CAVA INFERIOR
  • 51.
  • 52.
  • 53.
  • 55.
  • 58.
  • 59.
  • 60.
  • 64.
  • 65.
  • 66.
  • 67.
  • 68.
  • 70.
  • 71.
  • 73.
  • 74.
  • 75.
  • 76.
  • 77.
  • 78.
  • 79.
  • 80.
  • 82. 11 de Febrero de 2008
  • 83.
  • 84.
  • 85.
  • 86.
  • 87.
  • 88. 15 de Febrero de 2008
  • 89.
  • 90. 19 de Febrero de 2008
  • 92.
  • 95.
  • 96.
  • 97. Métodos mecánicos Medias elásticas Sistemas de compresión neumática intermitente
  • 98. • Vendas Elásticas – No se recomiendan • Medias Elásticas – Recomendables de compresión graduada – Mediana compresión – Útiles para el reposo • Compresión Mecánica Intermitente – Recomendable – En pacientes de riesgo muy alto
  • 99.  Hidratación adecuada  Elevar miembros inferiores  Compresión con media o venda elástica  Movilización pasiva inmediata  Ambulación temprana  Compresión neumática
  • 100. Tratamiento del Tromboembolismo Venoso Objetivos del tratamiento El tratamiento inicial Disminuir la generación de trombina Evitar la extensión del trombo Evitar EP temprano y las recurrencias fatales Anticoagulación oral a largo plazo El tratamiento a largo plazo Estabilizar el trombo Evitar recidivas precoces Tratamiento prolongado Para prevenir la recurrencia tardía y nuevos episodios no directamente relacionados con el episodio inicial
  • 101. Lineamientos en el manejo Trombosis Venosa Profunda (TVP) y embolismo pulmonar (EP) • Para confirmación objetiva de TVP o EP HBPM SC Heparina no fraccionada IV, SC Fondaparinux (Arixtra – GlaxoSmithKline) [Grado 1] • Superposición con un Antagonista de Vit. K Anticoagulante parenteral mínimo 5 días y hasta que el INR es ≥ 2,0 por lo menos 24 horas [Grado 1] Lineamientos ACCP, 20012
  • 102. Eritrocitos Trombo venoso Fibrina Anticoagulantes Pocas plaquetas Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: ACCP Guidelines CHEST 2012, Suppl
  • 103. Anticoagulantes que han cambiado la práctica clínica La heparina no fraccionada (HNF) Heparina de bajo peso molecular Fondaparinux Sin embargo ... ... ... ... ... ... ... ... ... .... para la anticoagulación oral, los antagonistas de la vitamina K
  • 104. Una breve historia de la Terapia Anticoagulante Heparinas no fraccionadas: Antitrombina (AT)-dependiente de la inhibición Parenteral 1930s del factor Xa y IIa proporción 1:1 Antagonistas de la vitamina K: indirectamente, afectan la síntesis de 1940s Oral múltiples factores de la coagulación Heparinas de bajo peso molecular: 1980s Parenteral inhibición de AT-dependiente del factor Xa > IIa Inhibidores directos del factor IIa Parenteral 1990s Bivalirudin - Angiomax or Angiox Inhibidores indirectos del factor Xa Parenteral 2000s Fondaparinux - Arixtra – Glaxo Smith Kline Inhibidores directos del Oral factor IIa Actualmente Parenteral y Oral Inhibidores directos del factor Xa Alban s. Eur J Clin Invest 2005;111:2671
  • 105. Heparina Estándar vs. HBPM PARAMETROS HEPARINA ESTANDAR HBPM PESO MOLECULAR 3, 000 - 30,000 daltons 4,000-6,500 daltons BIODISPONIBILIDAD Variable por la union a Predecible proteínas plasmáticas y macrófagos MONITOREO TTP No necesita monitoreo Se ajusta dosis con TTP No necesita ajuste de dosis t½ Variable; depende de la 4-6 hrs dosis (30 min for 25 u/kg, 150 min with 400 u/kg) Eliminación Hepatica Renal
  • 106. Heparina Estándar vs. HBPM PARAMETROS HEPARINA ESTANDAR HBPM EFECTO EN Alta incidencia de trombocitopenia Baja incidencia de PLAQUETAS Inhibe función plaquetaria trombocitopenia Inhibe interacción de plaquetas con Menos inhibición de plaquetas el endotelio No interacción de plaquetas con endotelio RIESGO DE Alto Bajo SANGRADO Actividad Anti Xa: 1:1 2:1 IIa REVERSION Protamina Solo anti-IIa (90%) pero no anti-Xa (60%) se revierte actividad con protamina (1 mg/100 anti-Xa ) COSTO Barato Caro
  • 107. HEPARINA Profilaxis 5000 Us SC 2-3 veces al día Dosis Terapeuticas: Enfermedad Tromboembólica venosa Bolo de 5000 Us ó 80 Us/Kg Infusion de 18 Us/Kg/Hr Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular Surgery Cronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.
  • 109. Antitrombina III (AT III) • Anticoagulante natural • Se une a los factores IXa, Xa, XIa, XIIa (lento) • Acelerada 1000 veces por la heparina Implicación: Heparina NO tiene acción anticoagulante SIN AT III
  • 110. HBPM: Definición Derivados de la heparina, obtenidos a partir de la HNF por diversos métodos, con un PM mucho menor que el de la heparina no fraccionada * Mayor acción anti-Xa * Menor acción anti-IIa
  • 111. HBPM: mecanismo de acción S ecuencia del p en tas acárido común a la H NF y H BPM A T- III Xa A T- III Trombina Xa H NF A T- III Xa A T- III Trombina H BPM
  • 112. HBPM EN MEXICO HBPM Nombre Peso Molecular Vida media comercial Daltons Enoxaparina Clexane 4,500 4 Hrs Sanofi Aventis Parnaparina Fluxum 4,500 6 Hrs Alfa Wassermann Nadroparina Fraxiparina 4,300 3.5 Hrs GlaxoSmithKline Dalteparina Fragmin 5000 4 Hrs Pfizer Bemiparina Heporax 4500 6 Hrs UCB Heparina 14,000 60-90 min estándar
  • 113. Heparinas de bajo PM HEPORAX Bemiparina Sódica
  • 114. HBPM: aspectos básicos Las distintas HBPM no son idénticas: pertenecen al mismo grupo farmacológico, pero son fármacos diferentes y se debe respetar la dosificación y el modo de administración de cada una de ellas. FARMACOS NOMBRE COMERCIAL RIESGO MODERADO RIESGO ALTO Enoxaparina Clexane, Decipar 20 mg 40 mg Dalteparina Fragmin, Boxol 2500 UI 5000 UI Nadroparina Fraxiparina 2850 UI (0,3 ml) 2850-5700 UI ACCP recomienda > de 3400 UI para riesgo alto 1. Geerts WH. Chest. 2004;126(suppl):338S-400S
  • 115. Complicaciones del uso de las Heparinas Sangrado Actividad Anti Factor IIa Protamina Actividad Anti Factor Xa Trombocitopenia HBPM 5 veces menor menor liberación FP4 = menor formación AC Osteoporosis Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular Surgery Cronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.
  • 117. Gamma Carboxilacion Warfarina Factores II, VII,IX y X Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular Surgery Cronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.
  • 118. Anticoagulantes orales Warfarina Mas usado en Norteamérica Interfiere con la síntesis de proteínas de la coagulación Protrombina (F II), FVII,IX y X Proteínas C y S Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular Surgery Cronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.
  • 119. Anticoagulantes Orales Efectos colaterales Sangrado Epistaxis, hematuria (menor: gastrointestinal o retroperitoneal) Vitamina K SL 1 mg = INR 4.5 2-3 mg = INR 4.9 a 9 10 mg IV = Sangrado Plasma fresco, F VIIr, Concentrados F II Antithrombotic Agents. Rutherford. Vascular Surgery Cronenwett and Johnston. Society for Vascular Surgery. 2010.
  • 120. La calidad total de la anticoagulación es significativamente mejor con Warfarina en comparación con Acenocumarina 72% 72% % Respuestas 70% 67% 68% 66% 64% Warfarin Acenocoumarol Thrombosis And Haemostasis 1994; 71(2): 188-191
  • 121. AVK Antagonistas de PFC Vitamina K Factor VIIr Concentrados de Protrombina Vitamina K Metabolismo endógeno CHEST ACCP 2012; Suppl
  • 122. Grados de Recomendación ACCP CHEST January 2012 Suppl
  • 123. TVP o EP agudo: Terapia parenteral inicial (Grado 1B) Heparina Estándar HBPM Fondaparinux Rivaroxaban EP con Hipotensión Terapia trombolitica (Gdo 2C) TVP o EP 3 meses manejo (Gdo 1B) TVP o EP(PostQx o factor 3 meses manejo (Gdo 1B) transitorio no quirúrgico) Cáncer activo Mas de 3 meses (Gdo 1B) Prevención del Medias de compresión (Gdo 2B) síndrome postrombotico Trombosis venosa superficial HBPM o Fondaparinux (dosis profiláctica) Gdo 2B Chest 2012;141(2) ( suppl): e 419S-e494S
  • 124. Enfermedad Tromboembolica • HBPM HNF 5 días Fondaparinux 5 días Antagonistas Vitamina K 3 meses INR de 2.0-3.0 HBPM en TVP y Cáncer Indefinido si el cáncer esta activo (HBPM ó AVK) CHEST ACCP 2012 Suppl
  • 125. TVP • HBPM, HNF, Fondaparinux los primero días • Movilización temprana • Primer episodio 3 meses AVK • Segundo episodio: Indefinido AVK INR de 2.0-3.0 Primeros 3 meses INR de 1.5-1.9 Siguientes meses CHEST ACCP 2012
  • 126. Duración del tratamiento anticoagulante • Situación clínica Duración • TVP asociada a un factor de riesgo transitorio (traumatismo, cirugía, inmovilidad, terapia estrogénica) 3-6 meses • Primer episodio de TVP idiopática 6 meses (sin factor de riesgo reconocible) • Factor V Leiden 3-6 meses • Presencia de factor de riesgo permanente o hereditario (malignidad, Homocigotos Factor V Leiden, Anticuerpos antifosfolípido, Deficiencia de Antitrombina III, Proteína C o Proteína S) 1 año o indefinida • TVP recurrente 1 año o indefinida
  • 127. • Prevención síndrome postrombotico despues de TVP Proximal Compresión elástica (30-40 mmHg) • No el uso rutinario de filtros de VCI en TVP CHEST ACCP 2012; January Suppl
  • 128. El manejo actual es efectivo pero tiene sus limitaciones… Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) Antagonistas de la vitamina K (AVK) La inyección subcutánea es necesaria Inicio de acción lento Limitado uso crónico por riesgos Interacciones con alimentos y otros fármacos Osteoporosis con su uso más de 6 meses Alta variabilidad en la respuesta Estrecho margen terapéutico Monitoreo de sangre (INR) … necesidad de un anticoagulante oral más fácil de usar que AVK, y una alternativa a las HBPM
  • 129. Antagonistas Vitamina K: Warfarina, Acenocumarina Inhibidores directos de Trombina : Dabigatran Inhibidores directos de Factor Xa : Rivaroxaban Chest 2012;141(2) ( suppl): e 44S-e88S
  • 132. Nuevos Inhibidores orales Propiedad Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Objetivo Factor Xa Factor Xa Trombina Administración Oral Oral Oral Prodroga No No Si Biodisponibilidad >80 >50 6 Pico de acción del 3 3 2 fármaco Hrs t ½ Hrs 9 9 14-17 Interacciones Potencia Citocromo Potencia Citocromo Inhibidores bomba medicamentosas P450 3A4 P450 3A4 de protones % Excreción renal 66 25 80 Antídoto No No No