La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées
La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - MILLET Pascal - Université Victor Segalen Bordeaux2 - France - pascal.millet@u-bordeaux2.fr
Ähnlich wie La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées
Ähnlich wie La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées (20)
Histologie de la Cavité Buccale (Chapitre 1/3 de l'Histologie du l'appareil d...
La complexité du développement pharmaceutique et ses conséquences sur le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies négligées
3. Ferroquine
(J.Brocard, O. Domarle, P. Millet)
• Couplage d’une molécule de chloroquine à une
molécule de ferrocène (fer organique)
• Récupération in vitro d’une activité importante sur
des souches de P. falciparum chloroquinorésistantes
• La ferroquine n’est pas expulsée de la vacuole des
parasites
• Tests chez la souris confirment l’efficacité
10. > @ B+F" 4 3/// 0 2
6 -
: "
G H ' 9 //
1(
0 56 G2
GG
G
1G & ' I 9 //
1(
G
8G > H G 3-//
(
/G & ' ' 4
4 39//
(
H J K G
39G I 5 < 0G2
GG 3-//
(
39
11. 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
O N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC
ETUDES LOTS "- %3
> OP1
PHASE I / I I A PHASE I I / I I I
Synthèse des sels ditartrate
(500mg)
CQ4 (+)/(-)/racémate /2g
ETUDES IN VITRO
Etude invitro sousches CQR+S sur les
3 R/+/-) - sels ditartrates go/no go si R
naturelle si>5%??
Etudes de la sensibilité (2) CQ4
Recherche R naturelle/croisée
Souches terrain Asie (Mahidol)
Souches terrain Afrique (Gabon)
(interim report every 6 months)
go/no go
ETUDES IN VIVO
per os act.
Souris P.Vinckei - Per os (suivi 40 j)
dose range avec dosage des énantiomères
Experimentation animale
Racémique/enantiomères
Décision / Justification
choix Racémate / Enantiomère
(interconversion, safety...)
Singe Saïmiri (CDC Atlanta)
act. per os Plasm.Falciparum
Emergence de resistance
(création souche R in vivo)
Gamétocidal/sporontocidal Activities
Activité sur les formes hépatiques
Potentiel Prophylactique
Mécanisme d'action
Budget annuel et cumulé F A
33
12. C Q4 1998 1999 2000 2001
pharm aceutique résum é B F 6 5 & 5 F F & B F 6 5 & 5 F F & B F 6 5 & 5 F F & B
PH A RM A CEU TIQ UE Résum é
Evaluation / Faisabilité enatiom ère
(justifier par synthèse /PRI)
Livraison ES1(31/10/98)-300g
Prise en m ain analytiq ue
(m éthodes, stress, stabilité...)
Choix du sel : D iChlorhydrate
Livraison ES2(31/3/99)- 1kg
Projet m onographie provisoire (M P) ES2 M on. prov .
(cahier des charges LP1)
Prédonnées pour synth èse LP1
Libération ES2 Pharm aco Toxico (31/7/99)
(tox prelim , safety...)
Livraison LP1 G M P-entre 10/20kg-2/11/99
(24sem après M ono Prov.)
Libération LP1 ( 2/12/99)
(tox reglem entaire, safety pharmacology)
Lots O P1 (50kg) -libération le 30/4/2000
Lots O P2 (50 à 100kg)
G A LEN IQ UE
Essai galénique sur LP 1 si "libérée clinique"
T0 le 8/11/99
Com patibilité gélule (stab 3 m ois)
(F2S, Stab13S, analyse 6s)
Com patibilité Binaire/Prototypes galéniques (stab 3 m ois)
(PG13s, Fab2s, Cond1s,stab13s,anly 4s),
Form e G alénique provisoire
Stabilité en cours 6m 12m
(extension de la pérem ption)
Préparation/Libération lot clinique phase 1/2a ( 2m )
G élules (remplissage m anuel?)
Com prim é
D ébut Phase 1/2a si ut° ES2 pour G A L
au plus tot (15/7/2000)
au plus tard (15/9/2000) stab 3 m ois
Liberation form e Phase III (6 m ois de stab)
(52sem après lib Form e Provisoire)
Saison pour recrutem ent des patients av ec paludism e
3-
13. + E . HE ! 1% J ; K 4 >! ' 1> ' E
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 "
N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC
ETUDES LOTS "- %3
>
PH SE I / I I A
A P A E II/III
HS
RAT go/no go
fertility
K L
G GG # ES1 ,9
% &/ ? #
H ES2 -9
.
H ' LP1 /99
% L) 1 14 5
? '
A %L LP1 399
Reverse
SINGE
/*% 1 M? # /*%
H" ES2 899
13 sem SINGE /reverse OP1 3899
go/no go
Carcinogenese OP muta 3- 9
99
* 1 .
Ames ES1 -9
M = (= ' ?
% ES2 3:9
E 1' )) LP1 - 9
39
, % N! ' 1>
Cardio Vasc
( N@ 0 ( 2
> O(# ES1 -9
Chien télémétrie ES2 ,9
9
SNC
Irwin (+/-/racémate) ES1 89
Convulsions, neurotox ES2 3.9
Cardio Respiratoire (chien Hémod)
ES2 399
(' & LP1 ,9
! E & 0 LP1 399
% /1/ .
4 LP1 .9
Immunotox (step 1) OP1 399
Budget annuel et cumulé FG H?
? $A $ 99
9 :9
99 -:
9 39
3,
14. Chloroquine-Ferrocène (CQ4) - Planning Pharmacocinétique Préclinique
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Cout Etudes
N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC
ETUDES LOTS
PH SE I / I I A
A PH SE I I / I I I
A
Méthodes Bioanalyses ES1 -39
faisab.puis validation (enantiosélective)
Interconversion in vitro ES1 89
(plasma humain, souris, singe, lapin, rat chien)
Décision go/no go activité per os
Radiomarquage 3.9
PK DU Souris ou rat ES2 399
PK DR SOURIS ou rat ES2 ,9
9
PK DU Singe et Distib.tissulaire .9
Mb 1-microsomes interesp. ES2 :9
Identification Métabolites 99
Distrib. tissulaire souris ou rat ES2 -9
.
Protein binding ES2 .9
Toxicocinétique
Rat 7/14jours ,9
4sem RAT -9
.
DMT Singe 14j ,9
9
13 sem RAT 99
13 sem SINGE 99
Segment I, II, III et prelim 199
Budget annuel et cumulé G $ ?A 3,9
3
15. Acti. per os
option 17/10 phase I/IIa Phase III AMM dépot LAUNCH
Rac/Ena
n
O FB ?F
FF $ $ ? $ $ $ A $ H $
!(, * , 2% 2 %! /2 % 3 %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %? %$ %A %H %?
' K = 'P (6 0
$ %(7 2 ES1 ES2 LP 1
& = < 0 3
" "-2 " < J ' G MP
6 < J ' < OP1 OP2 OP3
' 44
(&
4 ' 4 (
4 #- &
4 4
B 4
4
= 'P P 0 > ( ?2
>
! ;3 2
>' J H J >Q
G N
F # G'
> " G >?
<
" ' (
# G 0
7B( B 7B2
>' J 5 & R 7 = G6 '
04#562 > '= <
K J5 K # 1( @
3
>' 44 J
(&
4 S3 @ 5 O 3 #&
O ? P P 2
=>' J Q #" >4 ' K ' K
P
G> < > 4 (4
' 4 44
# K, O ? 3( - ,2
G
=J K
G> < &55 0 2 Cancéro
5 ' G G = ' 3
P
>? $ 0 2
0 2 ? 0 @2
3
5
? 0 2>
, ? #0 2
+ ' 4
>? < >' 4(
(4
>? < >' 4 #
4
>? < " > >
? ' 44
4
;3 2
>' 4 J- ,
4& < 0 ! 2
0
6 (7 2> T -,
(
G ' G ;9
.( , ?6(
9
! 5 < & < 0 < > (
5 2
; 9- 9
3. 9 ( 3.?6( G
! 5 < & 0 <
> (
5 2 ; 9- 9
3. (9 ( 3.?6( G
! ! < " *& <
(
& ;9
.( , ?6( G
9
! > + = &
,' + 55
/ / ,* * 43/, 5 =%'
8 ' L
6 K 0 U'
39 2 -, .18 3 9- 8-9 /-. /89 /9 :9
9
V K 0
' G2
GG -.
- .189 39 3. 8 -9
9 /-9
. / 899 /99 :9 9
9
V 0 2
8 & -8 CA B ? HG
? F $ ? ?G ? GB AF CC
8 # $B
H CC C ? C
B $ $ B
G $ A $G
G H A
B G AH G
$ C $G
17. Connaissances d ’une activité pharmacologique
à partir d ’expérimentations directes sur l ’homme
Résultats positifs confirmés:
Morphine extraite du pavot Papaver somniferum
quinine extraite du Cinchona spp.
Artémisinine extraite de l ’armoise Artemisia annua
18. anticancéreux découverts ces dernières années
grâce à la phytothérapie
Alcaloïdes bi-indoliques isolés de la Pervenche de Madagascar
Catharanthus roseus
Taxol isolé des ifs Taxus spp.
Amélioration des performances par la synthèse chimique
pour produire des dérivés moins toxiques
Taxotère
Navelbine
19. Limites de la pharmacopée traditionnelle
L ’efficacité est basée sur l ’observation et n ’a pas été
démontrée scientifiquement
Les formulations, dosages et modes d ’administration
varient en fonction de la transmission d ’information et de
l ’expérience du tradipraticien
24. Conditions d ’expérimentation
Valider une préparation traditionnelle sur le terrain
en fonction d ’observations croisées sur :
• Degré d ’efficacité
• Degré de toxicité
• Quantité de plante
• Excipients employés
• (eau, alcool, huile ou ongent = aqueux, alcoolique, ou lipidique)
25. Galénique
Préparation d ’une formulation pharmaceutique basée sur
cette formulation:
• Tisane, sirop
• Gélule, comprimé
Conditions:
• Parfait contrôle de la quantité et qualité de l ’extrait de plante
(ex. mois de récolte des feuilles, fleurs, ou écorce)
• Note de tous les excipients (qualité et quantité)
• Formulation chiffrée reproductible (standardisation)
26. Rédaction d ’un dossier complet pour le comité d ’éthique
en vue d ’études cliniques:
Type I-II Précision du dosage pour limiter les
effets secondaires de la formulation proposée
(sur sujet sain)
Type III Efficacité en double aveugle (sur patient)
Comparateur: - médicament classique
- placebo
Système d ’alerte et thérapie de secours obligatoire