Association d'antipaludiques et prévention des résistances - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - AMBROISE THOMAS Pierre - Université Joseph Fourier, Grenoble, France - PAmbroise-Thomas@chu-grenoble.fr

1. Associations d’antipaludiques et
prévention des résistances
Pierre AMBROISE-THOMAS
Faculté de Médecine
GRENOBLE

2. -Résistances
-Principes, choix des
associations
- Résultats attendus

3. Facteurs de résistances:
1. Plasmodium
2. Antipaludique
3. Population
Apparition et Extension

4. 1. Facteurs liés aux Plasmodium
Apparition
Haploïdie chez l’homme
Biomasse parasitaire
Extension
Production suffisante de gamétocytes à
partir des mutants résistants

5. 2. Facteurs liés aux antipaludiques
Apparition
Mécanismes d’action
Extension
Pharmacocinétique
Posologie

6. Apparition
Mécanismes d’action simples
inhibiteurs de la DHFR
(pyriméthamine), de la DHPS
(sulfonamides), de la cytochrome C
réductase (atovaquone).

7. Apparition
Mécanismes d’action complexes
Formation de radicaux libres après
activation (pont peroxyde) par le fer
héminique (Artésunate et autres
artésuniens)

8. Cas particuliers. Ex: la chloroquine
Mécanisme d’action:
inhibition de la détoxification héminique
Mécanisme de résistance:
externalisation (PfMDR, CG2)

9. Extension
Concentration sérique inférieure au
minimum parasiticide
Antipaludique à élimination lente
(méfloquine)
Posologie non adaptée
(sous dosage)

10. 3. Facteurs liés aux populations
(pseudorésistances)
Proguanil actif par son métabolite
(chlorproguanil) sous l’action du cytochrome
P 450. Inactif chez les sujets ayant des
mutations du gène codant pour le cytochrome
P 450

11. Associations d’antipaludiques
Objectifs: améliorer l’efficacité et
prévenir les résistances
Choix: modes d’action indépendants
et cibles différentes

12. Choix des associations pour
prévenir les résistances
Nombreux modèles mathématiques
Dans l’ensemble on admet :
Probabilité de mutants simultanément
résistants = produit des fréquences
individuelles de mutations

13. Antipaludique A : N 1:106
Antipaludique B : N 1/1012
Association A+B : N 1/1018

14. Associations d’antipaludiques
1. Sans
ou
2. Avec
dérivés de l’artémisinine

15. 1. Associations sans dérivés de
l’artémisinine
-Chloroquine + sulfadoxine-pyriméthamine
-Amodiaquine + sulfadoxine-pyriméthamine
-Quinine + tétracycline / doxycycline
-Atovaquone + proguanil (Malarone ®)
-Méfloquine + sulfadoxine pyriméthamine
(Fansimef ® )

16. 2. Associations avec des dérivés de
l’artémisinine
Artémisinine, antipaludique de choix:
-très rapidement efficace
(P 104/cycle)
-schizonticide et +/- gamétocytocide
-très rapidement éliminé

17. 2. Associations avec dérivés de
l’artémisinine
Artéméther +
lumefantrine (Riamet®, Coartem®)
Dihydroartémisinine +
piperaquine (Artekin®)

18. 2. Associations avec dérivés de
l’artémisinine
Artésunate +
-chloroquine
-amodiaquine
-méfloquine
-sulfadoxine-pyriméthamine
-Chlorproguanil + dapsone (Labdap®)

19. Associations avec l’Artésunate
Résultats
Efficacité thérapeutique
Améliorée +/-
Raccourcisement du traitement ++
Efficacité contre les résistances
Reprise (+/-) d’activité de l’antipaludique
associé
« Protection » de l’artésunate ?

20. Associations à l’étude
- Pipéraquine + dihydroartémisinine +
triméthoprime (Artecom®)
- Artecom® + primaquine (CV8)
-Naphtoquine + dihydroartémisinine
-Pyronaridine + artésunate

21. Quatre questions essentielles:
- Choix de l’antipaludique associé à l’AS
- Prix
- Décisions « politiques »
- Améliorations galéniques

22. Misaotra tompoko