Tumor pada hewan dapat disebabkan oleh berbagai faktor seperti virus, zat kimia, dan radiasi. Virus dapat memicu tumor melalui mekanisme genetik dengan mengubah DNA sel target, sementara zat kimia dapat berperan sebagai inisiator atau promotor kanker dengan mengikat DNA dan membentuk adduk. Radiasi dapat merusak DNA melalui produksi spesies oksigen reaktif. Berbagai mutasi genetik yang diwariskan p
3. Kata Kunci Neoplasia:
Newgrowth: neoplasia
Tumour: “swelling” bengkak -- benign growth
Cancer: malignant growth
Carcinogenesis/oncogenesis: proses dari perkembangan
cancer (molekuler maupun histopatologi): inisiasi, promosi
dan progresi
Transformation: perubahan genetik pada sel yang diturunkan
(inherited) pada sel anak (daughter cells)
4. Kata Kunci Neoplasia:
Carcinogen: substansi yang dapat menyebabkan
terjadinya neoplasia, aksinya melalui ikatan dengan
DNA sel target
Oncogen: abnormal gen yang diekspresikan oleh
neoplastic cells, derivat proto-oncogen (normal
human gen): mutasi, delesi, translokasi-abnormal
Onco suppressor gene: prevent neoplasia: memicu
apoptosis dan menghambat proliferasi sel
7. Hyperplasia vs Metaplasia:
Hyperplasia
Metaplasia
• Peningkatan ukuran
jaringan/organ
• Peningkatan jumlah sel
penyusunnya
• Peningkatan mitosis
• Iritasi, reversible
• Melanjut ke neoplasia
• Note: proliferasi
• Perubahan sel dewasa
satu menjadi bentuk sel
dewasa yang lain
• Epitel cuboid, transitional
menjadi epitel squamous
• Adaptasi terhadap
lingkungan, reversible
• Melanjut ke neoplasia
•
Defisiensi vit A: respiratory passage,
radang kronis pada urinary bladder
(stone)
8. Hyperplasia:
Dapat dikacaukan dengan neoplasia
Terjadi peningkatan proliferasi sel
Secara morfologik sulit dibedakan
Dalam kondisi tertentu ---- neoplasia
9. Hyperplasia vs Neoplasia
Hyperplasia
Neoplasia
• Stimulus dihilangkan
proses akan berhenti
• Tidak merusak struktur
jaringan
• Proses diffuse
• Stimulus dihilangkan
proses jalan terus
• Merusak struktur
jaringan
• Proses bersifat focal
11. Benign vs Malignant Neoplasm:
Benign
• Lambat
• Encapsulated
• Non-metastasis
• Sel diferensiasi
sempurna
• Sel normal
• Hanya membunuh
kalau mengenai organ
vital
Malignant
• Cepat
• Invasif, metastasis
• Sel diferensiasi tidak
sempurna/anaplasia
• Sel abnormal
• Selalu mematikan
-penanganan cepat
16. Anaplasia:
Sel yang diferensiasi atau pembelahan atau mitosis yang
tidak sempurna (anaplastic cell)
•
•
•
•
•
•
•
Variasi dalam bentuk dan ukuran
Rasio nucleolus dan cytoplasma 1/1 (1:4)
Multiple nucleoli
Naiknya jumlah gambaran mitosis dan mitotik index
Naiknya jumlah gambaran abnormal mitosis
Nucleus hyperchromantic
Variasi jumlah chromosome
Note: hystopathology report perubahan pada sel diatas disebut sebagai
atypia
19. Nomenclature Of Neoplasms:
Berdasar pada histogenesis dan tipe/sifat
pertumbuhan dari tumor
Benign ---- akhiran oma
Malignat -- carcinoma (epithelial tissue) dan
sarcoma (mesenchymal tissue)
21. Six Diabolical Superpowers Of
Cancer:
•
•
•
Growth in the absence
of normal GO signals
Growth despite stop
signals issued by
neighboring cells (lost
of contact inhibition)
Evasion of built-in
autodestruct
mechanisms
•
•
•
Ability to stimulate
blood vessel
construction
(angiogenesis)
Effective immortality
Metastasis
22. Siklus Sel Normal (Normal Cell
Cycle):
Diatur oleh functional phase dan preparation phase
Functional phase: S phase (copy DNA & replikasi
DNA) dan M phase (mitosis/ duplikat kromosom
antar anak-anak sel)
Preparation phase: Gap 1 (G1) persiapan replikasi
dan Gap 2 (G2) persiapan mitosis
23. Siklus Sel Normal (Normal Cell
Cycle):
Sel yang tidak aktif membelah atau akan
dikeluarkan dari siklus dimasukkan dalam GO
phase/ non-cycling state
Cell cycle diatur oleh:
• Intracelluler & extracelluler factor (growth factor,
mitogen, antimitogen, cell contact dan nutrisi)
• Proliferasi sel dalam cycle cell dikontrol oleh produk
gen: tumour suppressor gen dan oncogen
24. Siklus Sel Normal (Normal Cell
Cycle):
• Tumour suppressor gen: menghambat progresi
dari cell cycle (p53 atau TP53)
• Oncogen: memicu kerja cell cycle
• Kematian sel dalam cycle cell: produk gen yang
menghambat/ antiapoptosis (bcl2), dan memicu
apoptosis (bax)
29. Siklus Sel Dan Kanker:
Transformasi normal sel ke tumor sel terjadi karena
mutasi gen yang mengontrol siklus sel normal
Gen p53 mengkode protein p53 normal suatu jenis
zinc finger gene regulatory protein (GRP) -
ditemukan dengan konsentrasi sangat rendah pada
sel normal
Produk gen p53 akan menekan siklus sel G1
(hambat Cdk2-cyclin D and E)
30. Siklus Sel Dan Kanker:
Anti-oncogen dari p53 -- normal siklus sel-
normal sel (gen of the world)
p53 mutan atau p53 null -- fungsi tidak bekerja
normal - tumor sel
Tumor sel atau malignant cell: oncogen dan
antiapoptosis signal, tumour suppressor gen dan
apoptosis signal
31. Sel Normal vs Sel Dengan Defek Fungsi P53:
*
**
Note: *G1 arrest **no G1 arrest
32. Lost Of Contact Inhibition:
Tumour tissue culture
Tidak menuruti stop
signal dari sel tetangga
33. Antiapoptosis:
Sel normal --- kerusakan genetik -- aktifkan
program bunuh diri/apoptosis
Kanker sel --- kerusakan genetik - tidak
aktifkan program bunuh diri - kerusakan
diturunkan ke anak sel (disebut juga dengan
transnform cell: heritable change has occurred in
cell)
34. Angiogenesis:
New vascularisation: nutrisi jaringan tumor dan
berperan penting untuk metastasis
Tumour angiogenetic factor/TAF diproduksi oleh
sel tumor atau sel radang seperti makrofag
Heparin-binding fibroblast growth factor (FGF):
kemotaktik dan mitogenik pada endotelial sel dan
memicu produksi proteolitik enzim --- penetrasi
ke stroma endotel
35. Angiogenesis:
TGF-alfa, TGF-beta, EGF, PDGF, VEGF
VEGF -- memicu vaskularisasi di sekitar
jaringan tumor
TGF-beta -- memicu pertumbuhan edotelial sel
38. Metastasis:
Penyebaran sel tumor dari satu organ (primer tumor)
ke organ lain
• Local invasion: menyebar ke jaringan/ organ sekitar
(cervical cancerurinary bladder dan ureter; gastric
cancerpancreas)
• Lymphatic: breast cancer axillary lymph node;
melanomainguinal lymph node; lung
cancermediastinalis lymph node
• Hematogenous: gastric cancer liver; breast
cancerbone (hematogenous: liver, brain, bone
lung)
39. Metastasis:
• Direct seeding across cavity, transcoelomic (across
peritoneal cavity): ovarial carcinoma-
pseudomyxoma peritonei dan omentum; colorectal
cancer abdomen
41. Proses Metastasis:
Receptor-mediated attachment
Laminin dan fibronectin
Normal sel: high affinity laminin reseptor pada
basement membrane/ membrana basalis yang
dipolarisasikan pada permukaan membrane sel
Kanker sel: lebih banyak reseptor -- tersebar di
seluruh membran sel
46. Genesis Of Cancer:
Somatic mutation theory
• Cancer terjadi karena mutasi gen (carcinogen--
mutagen)
• Pada pasien xeroderma pigmentosa/XP -- DNA
excision repair enzim tidak mampu atasi mutasi
untuk mencegah munculnya tumor kulit (SCC) pada
pasien XP-- autosomal recessive
47. Genesis Of Cancer:
Epigenetic theory
• Cancer terjadi karena kegagalan diferensiasi dari
sel/ penyebab diluar gen
• Beberapa tumor bisa mengalami regresi
(UV/chemical-induced cancer)
• Beberapa tumor ganas diferensiasi sel masih
terlihat nyata (well-defferentiated)/ pada kasus
SCC
48. Genesis Of Cancer:
Somatic mutation theory
• Standard Dogma (mutasi gen -- eliminasi protein
dari tumor suppressor gen dan mengaktifkan
oncoprotein)
• Modified Dogma (Peningkatan random mutasi
pada genom dari pre-cancer cell)
49. Genesis Of Cancer:
• Early Instability Dogma
• All Aneuploidy Dogma
- Abrasi dari kromosom-- genomic
instability-- mutasi
- Perubahan genetic yang bervariasi
--tumor
54. Viral Carcinogens:
Kasus ditemukan pada hewan maupun manusia
Pada manusia:
• Infeksi Eppstein Barr Virus/ EBV (family herpes
virus) --- Burkitts lymphoma, B-cell lymphoma
(pada pasien infeksi HVI, dan pasien transplantasi
organ), nasopharyngeal carcinoma (NPC)
• Herpes simplex ---HPV-> cervical cancer
58. Initiator & Promotor
INITIATOR:
• Zat yang secara sendiri dapat menstimulir
timbulnya cancer (DMBA, BP, AAF)
PROMOTER:
• Zat yang secara sendiri tidak dapat menimbulkan
cancer, tapi apabila diberikan bersama initiator
dalam dosis sub-carcinogenic dapat menimbulkan
cancer (hormon/DES, phorbol ester, croton oil,
TPA)
59. Initiator & Promotor:
Zat yang dapat beraksi sebagai initiator sekaligus
promoter dalam menstimulasi cancer
Complete Carcinogens
UV, 4-nitroquinoline-1-oxide
60. Chemical Carcinogens:
Metabolisme PAH
• K regio
• Melibatkan Mixed-function oxidase (MFOs)-
suatu sistem enzim yang mengandung berbagai
bentuk sitokrom P450
• Proximate carcinogen dan ultimate carcinogen
(diol epoksida)
61. Chemical Carcinogens:
Ikatan Kovalen DNA Sel dan Diol Epoksida PAH
• Epoksida bersifat elektrofilik
• Binding to DNA- adduct formation
• Basa guanin --kesalahan pemilihan basa --
guanin-adenin