Sindrome coronario agudo

SÍNDROME
CORONARIO AGUDO
James Díaz Betancur

Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations
Lancet. Online March 10, 2013

SCA con ST

SCA sin ST

*ICP = Intervención coronaria
percutánea

SCA con ST

• < 12 h
• Síntomas persistentes
• Choque

SI ¿Es posible hacer *ICP en < 120 min? NO

*ICP Fibrinolisis

• Dolor / ansiedad

• Oxigenación

Qué hacer • Bioquímica
después? – Troponina, ó
– CK – MB

• Antiagregación

• Anticoagulación

Los resultados de los estudios patrocinados
por la industria, favorecen a..

.. la industria !

Comparison: 1 Results: Industry sponsored versus non-industry sponsored studies
Analysis 1.1. Comparison 1 Results: Industry sponsored versus non-industry sponsored studies, Outcome 1
Outcome: 1 Number of studies with favorable efficacy results
Number of studies with favorable efficacy results.

Review: Industry sponsorship and research outcome
Study or subgroup Industry Non-industry Risk Ratio Weight Risk Ratio
Comparison: 1 Results: Industry sponsored versus non-industry sponsored studiesIV,Fixed,95%CI
n/N n/N IV,Fixed,95%CI
Alasbali 2009 7/29 2/10 0.3 % 1.21 [ 0.30, 4.88 ]
Outcome: 1 Number of studies with favorable efficacy results
Bero 2007 65/94 48/97 11.5 % 1.40 [ 1.10, 1.78 ]
Study or subgroup Industry Non-industry Risk Ratio Weight Risk Ratio
Booth 2008 49/120 50/165 6.8 % 1.35 [ 0.98, 1.85 ]
n/N n/N IV,Fixed,95%CI IV,Fixed,95%CI
Bourgeois 2010 222/260 48/85 18.1 % 1.51 [ 1.25, 1.83 ]
Alasbali 2009 7/29 2/10 0.3 % 1.21 [ 0.30, 4.88 ]
Clifford 2002 46/66 21/34 7.1 % 1.13 [ 0.83, 1.54 ]
Bero 2007 65/94 48/97 11.5 % 1.40 [ 1.10, 1.78 ]
Etter 2007 25/49 9/41 1.7 % 2.32 [ 1.23, 4.40 ]
Booth 2008 49/120 50/165 6.8 % 1.35 [ 0.98, 1.85 ]
Kelly 2006 12/13 4/8 1.3 % 1.85 [ 0.91, 3.76 ]
Bourgeois 2010 222/260 48/85 18.1 % 1.51 [ 1.25, 1.83 ]
Momeni 2009
Clifford 2002 20/24
46/66 69/85
21/34 15.9 %
7.1 % 1.13 [ 0.83, 1.54 ] ]
1.03 [ 0.84, 1.26

Moncrieff 2003
Etter 2007 2/2
25/49 2/7
9/41 0.5 %
1.7 % 2.32 [ 1.23, 4.40 ] ]
2.67 [ 0.85, 8.39

P Kelly 2006
erlis 2005b 93/113
12/13 37/49
4/8 20.7 %
1.3 % 1.85 [ 0.91, 3.76 ] ]
1.09 [ 0.91, 1.31

Rasmussen 2009
Momeni 2009 66/109
20/24 14/28
69/85 4.2 %
15.9 % 1.03 [ 0.84, 1.26 ] ]
1.21 [ 0.81, 1.81

Rattinger 2009
Moncrieff 2003 26/36
2/2 18/25
2/7 6.7 %
0.5 % 2.67 [ 0.85, 8.39 ] ]
1.00 [ 0.73, 1.38

Tulikangas 2006
Perlis 2005b 15/15
93/113 7/9
37/49 5.0 %
20.7 % 1.09 [ 0.91, 1.31 ] ]
1.29 [ 0.89, 1.87

Vlad 2007
Rasmussen 2009 5/11
66/109 0/4
14/28 0.1 %
4.2 % 1.21 [ [ 0.31, 68.24 ]
4.58 0.81, 1.81 ]

TotalRattinger CI)
(95% 2009 941
26/36 647
18/25 100.0 %
6.7 % 1.24 [ 1.14, 1.38 ] ]
1.00 [ 0.73, 1.35
Total events: 653 (Industry), 329 (Non-industry)
Tulikangas 2006 15/15 7/9 5.0 % 1.29 [ 0.89, 1.87 ]
Heterogeneity: Chi2 = 20.09, df = 13 (P = 0.09); I2 =35%
Vlad 2007 5/11
Test for overall effect: Z = 5.11 (P < 0.00001) 0/4 0.1 % 4.58 [ 0.31, 68.24 ]
TestTotal (95%differences: Not applicable
for subgroup CI) 941 647 100.0 % 1.24 [ 1.14, 1.35 ]
Total events: 653 (Industry), 329 (Non-industry)
Heterogeneity: Chi2 = 20.09, df = 13 (P = 0.09); I2 =35% 0.01 0.1 1 10 100

Test for overall effect: Z = 5.11 (P < 0.00001) Industry less favorable Industry more favorable
Lundh A, Sismondo S, Lexchin J, Busuioc OA, Bero L.
Industry sponsorship and research outcome.applicable
Test for subgroup differences: Not
Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: MR000033.

Doble antiagregación:

Una dosis de carga inicial y
Una dosis diaria de mantenimiento

Clopidogrel

ASA
Prasugrel Ticagrelor

Clopidogrel 300 mg

• 12.562 pacientes con SCA sin ST
• Clopidogrel (300 mg de carga y 75 mg/día
mantenimiento)
• Vs. Placebo
• Seguimiento: 12 meses

Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK.
Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment
elevation.

Clopidogrel 300 mg

Muerte cardiovascular, IM no fatal ó ECV: Sangrado:
9.3% vs. 11.4% / RR 0.80; IC 0.72 – 0.90 3.7% vs. 2.7% / RR 1.38; IC 1.13 – 1.67

21 eventos menos por cada 1000 pacientes tratados.

Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK.
Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.
N Engl J Med 2001;345:494 – 502.

Clopidogrel 600 mg

• 25.086 pacientes con SCA con ST y SCA sin ST.

• Clopidogrel (600 mg de carga y 150 mg/día una semana y luego 75 mg/día
mantenimiento).

• Vs. clopidogrel (300 mg de carga y 75 mg/día mantenimiento).

• Seguimiento: un mes

The CURRENT-OASIS 7 Investigators.
Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes.
N Engl J Med 2010;363:930 – 942

Clopidogrel 600 mg

Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes.
N Engl J Med 2010;363:930 – 942

Clopidogrel 600 mg - ICP

• 17.263 pacientes con SCA con ST y SCA sin ST, LLEVADOS A ICP.

• Clopidogrel (600 mg de carga y 150 mg/día una semana y luego 75 mg/día
mantenimiento).

• Vs. clopidogrel (300 mg de carga y 75 mg/día mantenimiento).

• Seguimiento: 30 días

Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary
intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial.
Lancet 2010; 376: 1233–43

Clopidogrel 600 mg - ICP

Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary
intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial.
Lancet 2010; 376: 1233–43

ASA + Clopidogrel:

Administrar una dosis de carga de 600
mg solo cuando se tiene certeza que el
paciente va a ser llevado a ICP temprana
y usar 300 mg en los demás casos.

• El sangrado gastrointestinal es la
complicación grave más común del uso
prolongado de antiplaquetarios.

• El omeprazol inhibe la CYP2C19,
disminuye la actividad del clopidogrel ex
vivo.

Omeprazol?

Omeprazol

• 3873 pacientes antiagregados con ASA + clopidogrel.

• Omeprazol 20 mg/día

• Vs. no omeprazol

• Mediana de seguimiento: 106 días

Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, et al.
Clopidogrel with or witout omeprazole in coronary artery disease.
N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17

Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, et al.
Clopidogrel with or witout omeprazole in coronary artery disease.
N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17

ASA + Clopidogrel + Omeprazol:
El estudio fue terminado prematuramente sin completar el
tamaño de muestra calculado y el número de eventos
cardiovasculares fue muy pequeño.

El uso de omeprazol reduce la tasa de sangrado gastrointestinal
en pacientes con doble antiagregación, con un perfil de
seguridad adecuado.

Omeprazol

Prasugrel

v

• 13.608 pacientes con SCA con ST y SCA sin ST llevados a ICP.

• Prasugrel (carga de 60 mg y 10 mg/día mantenimiento)

• Vs. clopidogrel (carga de 300 mg y 75 mg/día mantenimiento)

• Mediana de seguimiento: 15 meses

Wiviott S, Braunwald E, McCabe C, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann F-J, Ardissino D, De Servi S,
Murphy S,. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.
N Engl J Med 2007;357:2001 – 2015.

Prasugrel

N Engl J Med 2007;357:2001 – 2015.

Prasugrel

• El sangrado fue más frecuente en pacientes con:
– Peso < 60 kilos
– Edad > 75 años
– Antecedente de ACV o isquemia cerebral transitoria
previa.

• En el subgrupo de pacientes diabéticos se
observó una mayor eficacia del pragugrel.

N Engl J Med 2007;357:2001 – 2015.

Prasugrel

• 9.326 pacientes con SCA sin ST y AI, no
revascularizados.

• Prasugrel 10 mg/día (5m/día en los >75 años)

• Vs. Clopidogrel 75mg/día

• Mediana seguimiento 15 meses
The TRILOGY ACS Investigators.
Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization.
N Engl J Med. 2012 Oct 4;367(14):1297-309

Prasugrel

The TRILOGY ACS Investigators.
Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization.
N Engl J Med. 2012 Oct 4;367(14):1297-309

ASA + Prasugrel:

Se podría usar en pacientes que no
tengan predictores de sangrado como
historia de ECV ó isquemia cerebral
transitoria, peso <60 kg ni edad >75
años.

Ticagrelor

• 18.624 pacientes con SCA con ST y SCA sin ST

• Ticagrelor (180 mg de carga y 90 mg /12h de mantenimiento)

• Vs. Clopidogrel (300 a 600 mg de carga y 75 mg/día
mantenimiento)

• Mediana de seguimiento: 9 meses
The PLATO Investigators.
Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.
N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57

Ticagrelor

The PLATO Investigators.
N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57

No 4564 9.0 11.6 0.79 (0.65, 0.95)
Female
Yes Ticagrelor10.1 11.7 0.86 (0.78, 0.96)
5288 11.2 13.2
14060
0.83 (0.71, 0.97)
Weight Group
ACE Inhibitors (Rand.) 0.27
<60 kg 1312 13.1 17.3 0.75 (0.60, 0.99) 0.36
No kg
³60 17256 9.4 11.2
8102 9.5 10.6 0.90 (0.78, 1.03)
0.86 (0.78, 0.94)
Hazard Ratios and Rates of Primary End Point10522Predefined Subgroups of0.91) 0.17
Yes kg
<80 in 11.4 12.8 0.81 (0.72, 1.01) Patients
9055 10.1 12.5 0.90 (0.79, Study
³80 kg
Angiotensin II Receptor Blockers (Rand.) 9513 8.3 10.5 0.79 (0.69, 0.90) 0.37
No
Medical History of DM 16981 9.6 % 11.6
KM at 0.83 (0.76, 0.92) 0.49
Yes
No Hazard Ratio Total Month 12
13962 11.8 12.8
1643 8.4 10.2 0.96 (0.72, 1.28) P value
0.83 (0.74, 0.92)
Characteristic
Yes
Calcium Channel Blockers (Rand.) (95% CI) Patients 14.1 16.2
4662 Ti. Cl. 0.88 (0.76, 1.03) (Interaction)
HR (95% CI) 0.33
Overall Treatment Effect
Region
No 15888 9.6 11.3 0.86 (0.78, 0.95) 0.05
Yes Endpoint
Primary
Asia/Australia 18624
1714
2736 10.8 11.7
9.8 14.8
11.4 13.8 0.80 (0.61, 0.92)
0.76 (0.77, 0.95)
0.84 1.04)
New ST elevation/LBBB at rand.
Central/South America
Proton Pump Inhibitors (Rand.) 1237 15.2 17.9 0.86 (0.65, 1.13) 0.69
0.68
No
Europe/Middle East/Africa
No 11074
13859
12249 10.1
8.8
9.2 12.3
11.0 0.83 (0.74, 0.93)
0.80 (0.72, 0.90)
Yes
Yes America
North 7544
1814
6375 9.4
11.9
11.0 10.8
9.6
12.9 0.87 (0.75, 1.01)
1.25 (0.93, 1.67)
0.86 (0.75, 1.00)
First Troponin I Prior to Index Event
Antiplatelet Therapy 0.43
0.29
0.2 0.5 1.0 2.0
Positive ± ASA
Clopidogrel 15089 15.8 12.3
1397 10.3 17.8 0.95 (0.73, 1.24)
0.85 (0.77, 0.94)
Negative
ASA Ticagrelor better Clopidogrel better 11.8 14.0
5024 7.0 7.0
2968 1.00 (0.71, 0.98)
0.84 (0.75, 1.32)
None
Time from Index Event to First IP 12147 8.2 10.0 0.82 (0.73, 0.93) 0.17
<12 hours
ASA on Day of Rand. 9556 8.2 10.4 0.79 (0.69, 0.90) 0.86
³12
The PLATO Investigators. hours
No 8854
927 11.6 12.9
11.4 13.8 0.90 (0.79, 1.01)
0.87 (0.60, 1.27)
Figure 2
Yes
N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57
Planned Treatment Approach 17697 9.7 11.6 0.84 (0.77, 0.93) 0.88

Ticagrelor

Mahaffey KW, Wojdyla DM, Carroll K, et al.
Ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO)
trial. Circulation. 2011;124:544–54.

ASA + Ticagrelor:

La FDA advierte que se utilicen dosis bajas de ASA
en combinación con ticagrelor.

Las guías norteamericanas no recomiendan el
ticagrelor como la primera elección en los SCA.

Comparación: Infarto de miocardio y
muerte cardiovascular
40
Reducción relativa del riesgo

35

30

25 * Clopidogrel 600 mg
* * (CURRENT-OASIS)
(%)

20 Prasugrel (TRITON-
* TIMI)
15
Ticagrelor (PLATO)
10

5

0
Infarto Muerte CV

Comparación: ECV y trombosis del stent

60
*
50
Reducción relativa del riesgo (%)

40
*
30 Clopidogrel 600 mg
(CURRENT-OASIS)
20 * Prasugrel (TRITON-TIMI)
10
Ticagrelor (PLATO)
0

-10 ECV Trombosis stent

-20

-30

Comparación: Sangrado mayor y
sangrado fatal
100
50
Reducción relativa del riesgo (%)

0 * * *
-50 Sangrado mayor Sangrado fatal
Clopidogrel 600 mg
-100 (CURRENT-OASIS)
-150 Prasugrel (TRITON-TIMI)
-200
-250 Ticagrelor (PLATO)
-300
-350
-400
*
-450

acientes con diagnóstico de un Evento Coronario Agudo. Versión preliminar Agosto 2012.

Guía de Atención Integral Basada en la Evidencia, para la Detección temprana, Atención Integral, Seguimiento y
Figura 10. Curva de aceptabilidad para la comparación entre ticagrelor y clopidogrelcon diagnóstico de un Evento Coronario Agudo. Versión preliminar Agosto 2012.
Rehabilitación de pacientes

©Ministerio de Salud y Protección Social, Colciencias, Universidad de Antioquia.
221
Figura 12. Curva de aceptabilidad para la la comparación entre prasugrel y clopidogrel
Figura 12. Curva de aceptabilidad para comparación entre prasugrel y

a la comparación entre prasugrel y clopidogrel (Ver Tablas 17 y 18), el costo
nado es de $79.987.695 en el caso base, de manera que no sería una estrategia
a. Si bien el resultado es sensible al horizonte temporal que el decisor
levante, el costo por AVAC ganado con un horizonte de 20 años supera el
blecido ($59.241.344), de manera que la conclusión no se modificaría. Sin
costo anual del clopidogrel sí modifica sustancialmente la conclusión, pues
el costo máximo regulado del clopidogrel, el costo por AVAC ganado con
de $29.487.404, con lo cual el prasugrel podría ser una estrategia costo

Tabla 19. Prasugrel vs. Clopidogrel: 1 año y 10 años
1.8. Discusión
Costo por Costo Efectividad Razón de C/E
rategia Efectividad Los resultados de los análisis económicos sugieren que el ticagrelor es una estrategia co
C/E
paciente incremental incremental incremental
efectiva en el SGSSS colombiano, conclusión que se mantiene en los distintos escenario
análisis de sensibilidad. Por su parte, las conclusiones son menos claras en la comparac

Vs.

• Enoxaparina fue no inferior a HNF en pacientes con SCA con ST 1 y SCA
sin ST.2

• Tendencia a < mortalidad.

• Menor incidencia de sangrado mayor.

• Se puede usar con cualquier estrategia de reperfusión.

1. Navarese E, De Luca G, Castriota F, Kozinski M, Gurbel P, Gibson C et al. Low-molecular-weight heparins vs. unfractionated heparin in the
setting of percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction: a meta-analysis Journal of Thrombosis and
Haemostasis, 9: 1902–1915

Vs.

• Fondaparinux fue no inferior a enoxaparina en SCA sin ST.1

• Fondaparinux mejor que HNF en SCA con ST, contra
enoxaparina no ha sido estudiado en SCA con ST.

• Tendencia menor incidencia de sangrado.

1. The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin in
Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2006;354:1464-76.

Vs.

• Bivalirudina es un inhibidor directo de la trombina (factor IIa).

• En SCA sin ST 1 y en SCA con ST 2 fue no inferior a HNF o
HBPM + inhibidor IIb/IIIa.

• Menos tasas de sangrado mayor.

1. ACUITY Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 355:2203–2216

2. Bivalirudin in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): 1-year results of a randomised
controlled trial. Mehran R et al. Lancet. (2009)

Metoprolol

Early intravenous then oral metoprolol in 45 852 patients
with acute myocardial infarction: randomised placebo-
controlled trial
COMMIT(ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborativegroup*

Summary
Lancet 2005; 366: 1622–32 Background Despite previous randomised trials of early -blocker therapy in the emergency treatment of myocardial
S omment page 1587
eeC infarction (MI), uncertainty has persisted about the value of adding it to current standard interventions (eg, aspirin
and fibrinolytic therapy), and the balance of potential benefits and hazards is still unclear in high-risk patients.
Dr Zhengming C
Correspondence to:
hen, Clinical Trial • 45.852 pacientes con SCA (la mayoría con ST).
Service Unit and Epidemiological
Methods 45 852 patients admitted to 1250 hospitals within 24 h of suspected acute MI onset were randomly allocated
Studies Unit (C U), R
TS ichard Doll
Building, Old R C
oad ampus, metoprolol (up to 15 mg intravenous then 200 mg oral daily; n=22 929) or matching placebo (n=22 923). 93% had
ST-segment elevation or bundle branch block, and 7% had ST-segment depression. Treatment was to continue until
• Metoprolol (hasta 15 mg IV y luego 200 mg/día)
Oxford OX3 7LF, UK
zhengming.chen@ctsu.ox.ac. discharge or up to 4 weeks in hospital (mean 15 days in survivors) and 89% completed it. The two prespecified co-
uk
primary outcomes were: (1) composite of death, reinfarction, or cardiac arrest; and (2) death from any cause during
or the scheduled treatment period. Comparisons were by intention to treat, and used the log-rank method. This study is
Dr J
inxiang Xie, Fuwai hospital, registered with ClinicalTrials.gov, number NCT 00222573.
Beijing 100037, PRC
ccstwo@public3.bta.net.cn
hina
• Vs. Placebo
Findings Neither of the co-primary outcomes was significantly reduced by allocation to metoprolol. For death,
*Collaborators and participating
reinfarction, or cardiac arrest, 2166 (9· 4%) patients allocated metoprolol had at least one such event compared with
hospitals listed at end of
2261 (9· 9%) allocated placebo (odds ratio [OR] 0· 96, 95% CI 0· 90–1· 01; p=0· 1). For death alone, there were 1774
reference 21
• Seguimiento hasta el alta ó el día 28
(7· 7%) deaths in the metoprolol group versus 1797 (7· 8%) in the placebo group (OR 0· 99, 0· 92–1· 05; p=0· 69).
Allocation to metoprolol was associated with five fewer people having reinfarction (464 [2· 0%] metoprolol vs 568
[2· 5%] placebo; OR 0· 82, 0· 72–0· 92; p=0· 001) and five fewer having ventricular fibrillation (581 [2· 5%] vs698 [3· 0%];
OR 0· 83, 0· 75–0· 93; p=0· 001) per 1000 treated. Overall, these reductions were counterbalanced by 11 more per 1000
developing cardiogenic shock (1141 [5· 0%] vs885 [3· 9%]; OR 1· 30, 1· 19–1· 41; p 0· 00001). This excess of cardiogenic
shock was mainly during days 0–1 after admission, whereas the reductions in reinfarction and ventricular fibrillation
Chen ZM, Pan HC, Chen YP, Peto R, Collins R, Jiang LX, et al. the overall effect on death, reinfarction, arrest, or shock was significantly
emerged more gradually. Consequently,
Early intravenous then oral metoprololdays 0–1 and significantly beneficial thereafter. There was substantial net hazard in haemodynamically
adverse during in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial.
unstable patients, and moderate net benefit in those who were relatively stable (particularly after days 0–1).
Lancet. 2005;366(9497):1622- 32.

Metoprolol

Chen ZM, Pan HC, Chen YP, Peto R, Collins R, Jiang LX, et al.
Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial.
Lancet. 2005;366(9497):1622- 32.

Metoprolol

• Mayor riesgo de choque con metoprolol:

– > 70 años
– PAS < 120 mmHg,
– Frecuencia cardiaca > 100 Lpm
– Killip III

• No se recomienda iniciar B-B a pacientes con
riesgo de choque.

Chen ZM, Pan HC, Chen YP, Peto R, Collins R, Jiang LX, et al.
Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial.
Lancet. 2005;366(9497):1622- 32.

Sindrome coronario agudo

Empfohlen

Empfohlen

Weitere ähnliche Inhalte

Andere mochten auch

Andere mochten auch (20)

Mehr von Asociación Nacional de Internos y Residentes

Mehr von Asociación Nacional de Internos y Residentes (16)

Kürzlich hochgeladen

Kürzlich hochgeladen (20)

Sindrome coronario agudo