Este documento resume los principales estudios clínicos y lecciones aprendidas sobre el manejo antiretroviral de mujeres embarazadas VIH positivas. Resalta que los regímenes de múltiples antirretrovirales son más efectivos que la monoterapia para reducir la transmisión perinatal. También destaca la importancia de iniciar la profilaxis antirretroviral lo antes posible y continuarla durante el embarazo, parto y posparto para lograr una reducción superior al 95% en la transmisión del VIH al neonato. Final

1. Manejo Antiretroviral de Mujeres Embarazadas VIH Positivas Andres Ricaurte, MD Especialistaen Ginecologia y Obstetricia Pontificia Universidad Javeriana Hospital UniversitarioDepartamental de Narino ESE

2. Introduccion Lecciones aprendidas de estudios clinicos sobre la reduccion de la transmision perinatal del VIH Cuidado neonatal Informacion preclinica y clinica en el uso de antiretrovirales en el embarazo Uso de antiretrovirales en embarazo Informacion farmacoquinetica Toxicidad Recomendaciones Seguridad y Toxicidad Individual de Antiretrovirales

3. Lecciones Aprendidas de Estudios Clinicos PACTG 076 (1994) AZT oral entre lassemanas 14 y 38 AZT IV intraparto AZT administrada al neonatopor 6 semanas Reduccion del 70% de la transmisionperinatal

4. Lecciones Aprendidas de Estudios Clinicos Estudios subsequentes con dos y tres antiretrovirales durante el embarazo (2001-2002) Reduccion de transmision perinatal a menos del 2% En 2006, menos de 250 neonatos infectados por año en EEUU.

5. Lecciones Aprendidas de Estudios Clinicos Barreras para la erradicacion de transmision perinatal Continuo aumento de infeccion con VIH en mujeres en edad reproductiva Ausencia o retardo del cuidado prenatal Infeccion primaria con VIH en etapas avanzadas del embarazo y en mujeres en lactancia Adherencia suboptima a antiretrovirales Falta de implementacion de la prueba del VIH a toda mujer embarazada

6. Lecciones Aprendidas de Estudios Clinicos En paises en vias de desarollo, la complejidad y el costo del regimen PACTG 076 limita su implementacion Se desarollaron regimenes mas cortos y menos costosos Regimen corto de AZT con Lamivudine Dosis unica de Nevirapine intraparto y neonatal Combinacion de ambas estrategias

7. Mecanismo de Accion de Profilaxis Antiretroviral en la Reduccion de Transmision Perinatal Reduccion de la carga viral materna del VIH Profilaxis neonatal anteparto y posparto Disminucion del VIH en la sangre materna y secreciones vaginales Niveles adequados de antiretrovirales en la sangre neonatal a traves de la placenta antes del parto Administracion posparto de antiretrovirales para combatir posible traspaso del VIH durante contracciones uterinas o por deglucion durante el paso por el canal vaginal

8. Estudios Clinicos Internacionales de Regimenes Cortos en la Transmision Perinatal Eficacia a corto plazo se ha demonstrado con varios regimenes antiretrovirales cortos AZT monoterpia AZT con Lavimudine Dosis unica de Nevirapine Mas recientemente combinacion de dosis unica de Nevirapine con regimen corto de AZT o AZT con o sin Lavimudine En general, los regimenes con combinacion son mas efectivos que los regimenes de monoterapia

9. Estudios Clinicos Internacionales de Regimenes Cortos en la Transmision Perinatal Cuando es disponible, un regimen mas largo de tres componentes (antenatal/intraparto/posparto) es superior a un regimen mas corto de dos componentes (anteparto/intraparto o intraparto/posparto)

10. Estudios Clinicos Internacionales de Regimenes Cortos en la Transmision Perinatal La transmision perinatal disminuye con regimenes antenatales que comiencen a las 36 semanas, incluso en ausencia de profilaxis neonatal Si se comienza a las 28 semanas la eficacia es mayor Una profilaxis neonatal mas prolongada no compensa por una profilaxis antenatal mas corta

11. Estudios Clinicos Internacionales de Regimenes Cortos en la Transmision Perinatal En ausencia de profilaxis anteparto, la profilaxis intraparto y posparto es efectiva Sin embargo, la profilaxis intraparto sola con AZT y Lavimudine en ausencia de profilaxis posparto no es efectiva El estudio SAINT demostro igual eficacia de los dos regimenes intraparto/posparto (AZT y Lavimudine versus Nevirapine)

12. Estudios Clinicos Internacionales de Regimenes Cortos en la Transmision Perinatal Cuando solo profilaxis posparto es disponible, AZT se administra por 6 semanas Un estudio esta comparando AZT por 6 semanas contra AZT y uno o dos antiretrovirales adicionales por 6 semanas Si AZT por 6 semanas no es disponible, se ha usado dosis unica de Nevirapine dentro de las primeras 24 horas Ambos regimenes tienen eficacia similar

13. Estudios Clinicos Internacionales de Regimenes Cortos en la Transmision Perinatal La adicion de AZT posparto por una semana a una dosis unica de Nevirapine, redujo la transmision en un 36% comparado con Nevirapine solamente Esta diferencia no ocurre si se administra Nevirapine intraparto a la madre Desafortunadamente, los infantes que se infectaron con VIH desarollaron resistencia a Nevirapine El uso de Nevirapine intraparto junto con regimenes cortos anteparto, solo disminuye la transmision perinatal en mujeres que dan lactancia materna

14. Estudios Clinicos Internacionales de Regimenes Cortos en la Transmision Perinatal: Conclusiones La combinacion de antiretrovirales es mas efectiva que la monoterapia El inicio de la profilaxis antiretroviral anteparto es mas efectivo a las 28 semanas que a las 36 semanas En ausencia de profilaxis materna anteparto, se debe usar profilaxis intraparto y posparto para el neonato La profilaxis materna anteparto es mas efectiva que la profilaxis intraparto y posparto neonatal

15. Estudios Clinicos Internacionales de Regimenes Cortos en la Transmision Perinatal: Conclusiones En EEUU no se recomienda agregar dosis unica de Nevirapine intraparto y neonatal al regimen anteparto No hay mayor eficacia Riesgo de desarollo de resistencia a Nevirapine La lactancia materna no se recomienda en EEUU Inclusive en pacientes que toman HAART

16. Carga Viral Materna y Transmision Perinatal En general, cargas virales maternas altas se asocian con mayor transmision Sin embargo, no hay un limite definido La transmision perinatal ha ocurrido en toda la gama de cargas virales maternas, incluso con cargas virales indetectables

17. Carga Viral Materna y Transmision Perinatal En PACTG 076, la carga viral materna antenatal se asocio con mayor transmision en mujeres que recibieron placebo Sin embargo, en mujeres que recibieron AZT, la correlacion se atenuo y no fue estadisticamente significativa AZT redujo la transmision perinatal independientemente de la carga viral materna

18. Carga Viral Materna y Transmision Perinatal Estudios mas recientes y mas grandes si han mostrado que en madres tratadas con AZT la carga viral si se corelaciona con transmision perinatal

19. Carga Viral Materna y Transmision Perinatal En general la carga viral en sangre y en secrecion vaginal se correlaciona Sin embargo hay disconcordancia en algunos casos Los antiretrovirales pueden afectar un compartimiento y no otro Se necesitan mas estudios sobre el efecto de antiretrovirales en la carga viral de las secreciones vaginales y su efecto en la transmision perinatal Un regimen corto de AZT en Tailandia disminuyo las cargas virales en plasma y en secreciones cervicovaginales, y cada uno independientemente se corelaciono con disminucion de la transmision perinatal

20. Carga Viral Materna y Transmision Perinatal Mujeres embarazadas que reciben HAART con una carga viral <1000 copias/ml tienen una incidencia de transmision perinatal muy baja, pero no inexistente Por ende, la carga viral materna no debe de ser un factor determinante en la decision sobre usar o no antiretrovirales para la prevencion de la transmision perinatal

21. Carga Viral Materna y Transmision Perinatal: Conclusiones La eficacia de los medicamentos antiretrovirales en la reduccion de la transmision perinatal no es debida exclusivamente en la capacidad de disminuir la capacidad de la carga viral materna. La profilaxis antiretroviral debe ser ofrecida a toda mujer embarazada, incluso si la carga viral es muy baja o indetectable.

22. Manejo Antiretroviral Anteparto

23. Datos preclinicos y clinicos sobre el uso de Antiretrovirales en embarazo. NRTIs

24. Datos preclinicos y clinicos sobre el uso de Antiretrovirales en embarazo. NNRTIs

25. Datos Preclinicos y Clinicos Sobre el Uso de Antiretrovirales en Embarazo. Inhibidores de la Proteasa

26. Datos Preclinicos y Clinicos Sobre el Uso de Antiretrovirales en Embarazo. Otros

27. Recomendaciones Para el Uso de Antiretrovirales en Embarazo. NRTIs

28. Recomendaciones Para el Uso de Antiretrovirales en Embarazo. NRTIs

29. Recomendaciones Para el Uso de Antiretrovirales en Embarazo. NNRTIs

30. Recomendaciones Para el Uso de Antiretrovirales en Embarazo. Inhibidores de la Proteasa

31. Recomendaciones Para el Uso de Antiretrovirales en Embarazo. Inhibidores de la Proteasa (cont.)

32. Recomendaciones Para el Uso de Antiretrovirales en Embarazo. Otros.

33. Principios Generales Sobre el Uso de Antiretrovirales Durante el Embarazo El régimen debe ser individualizado, teniendo en cuenta la historia previa de antiretrovirales Algunas mujeres estarán tomando un régimen efectivo Otras estarán tomando un régimen, sin alcanzar supresión viral Otras nunca han tomado un régimen

34. Mujeres Embarazadas VIH (+) en Tratamiento Antiretroviral Continuar el mismo régimen si es efectivo. Evitar Efavirenz en 1er trimestre Prueba de Resistencia antiretroviral si hay viremia Si Nevirapine es parte de un régimen exitoso, se debe continuar sin tener en cuenta el conteo de células CD4

35. Mujeres Embarazadas VIH (+) que Nunca Han Tomado Tratamiento Antiretroviral Si el estado inmunológico requiere iniciación de antiretrovirales, debe hacerse incluso si es el 1er trimestre Si el estado inmunológico no requiere antiretrovirales, todavia debe ofrecerse un régimen con 3 antiretrovirales Monoterapia con AZT es controversial, pero es una opción si la carga viral es <1000 copias/mL Se puede esperar al 2do trimestre AZT debe incluirse como parte del régimen, si es posible Nevirapine puede usarse como parte de un régimen inicial cuando el conteo de células CD4 es <250/mL Si el conteo CD4 es >250/mL, solo se debe usar si no hay otras opciones

36. Mujeres Embarazadas VIH (+) que no Toman Tratamiento Antiretroviral Pero si en el Pasado Obtener historia detallada de antiretrovirales y pruebas de resistencia Obtener una prueba de resistencia antes de comenzar antiretovirales Comenzar HAART de acuerdo a esos resultados Evitar Efavirenz y combinación de Didanosine y Stavudine

37. Principios Generales Sobre el Uso de Antiretrovirales Durante el Embarazo. Recomendaciones Evaluación del estado inmunológico Los riesgos y beneficios de antiretrovirales debe discutirse Terapia o profilaxis antiretroviral debe ofrecerse a toda mujer embarazada VIH positiva, para disminuir la transmisión perinatal AZT debe incluirse como parte del régimen, si es posible Si la carga viral es detectable, deben hacerse pruebas de resistencia antes de cambiar regimenes.

38. Principios Generales Sobre el Uso de Antiretrovirales Durante el Embarazo. Recomendaciones (cont.) Debido al riesgo de acidosis láctica en pacientes que reciben NRTIs, debe monitorearse pruebas hepáticas y electrolitos mensualmente en el 3er trimestre Toda mujer embarazada en HAART debe tener una prueba de tolerancia a la glucosa a las 24-28 semanas Antes, si el régimen contiene Inhibidores de la Proteasa

39. Manejo Antiretroviral Intraparto

40. Manejo Intraparto. Recomendaciones IV AZT se debe usar en todos los casos, independientemente del régimen anteparto Si el régimen contiene Stavudine se debe descontinuar temporalmente Si la paciente esta tomando un régimen antiretroviral, este se debe continuar Si la paciente esta tomando antiretrovirales y la carga viral es >1000 copias/mL, se debe hace cesarea Se debe usar Nevirapina intraparto y al neonato

41. Manejo Intraparto. Recomendaciones Si se desconoce el estado de VIH Prueba rápida de VIH Si es (+), iniciar IV AZT y oral al neonato Test de VIH confirmatorio postparto Si la madre no tomo antiretrovirales IV AZT a la madre AZT oral al neonato por 6 semanas Algunos recomiendan agregar dosis única de Nevirapine intraparto y al neonato Se debe agregar Lamivudine intraparto AZT/Lamivudine por 7 dias postparto a la madre para minimizar riesgo de resistencia a Nevirapine

42. Dosificación materna de AZT Intraparto

43. Dosificación Neonatal de AZT

44. Dosificación Neonatal de AZT AZT se ha usado a una dosis de 4 mg/kg oral q12h cuando hay dudas sobre adherencia a un régimen q6h No hay información sobre equivalencia en cuanto a eficacia y aspectos farmacoquineticos.

45. Dosificacion Materna Intraparto de otros Antiretrovirales

46. Dosificacion Neonatal de otros Antiretrovirales

47. Transmisión Neonatal y Ruta de Parto Cesárea indicada a las 38 semanas si la carga viral es >1000 copias/mL o desconocida. No esta establecido si la cesárea previene transmisión perinatal después de la ruptura de membranas o del inicio del trabajo de parto El manejo debe ser individualizado (tiempo de ruptura, carga viral, estadio del trabajo de parto, régimen antiretroviral, etc) Comenzar IV AZT Si la dilatación cervical es mínima, cesárea Comenzar Oxitocina Evitar monitoreo invasivo al bebe

48. Transmisión Neonatal y Ruta de Parto No hay información suficiente para saber si la cesárea es beneficial cuando la carga viral es <1000 copias/mL Es improbable que disminuya aun mas la rata de transmisión perinatal La decisión debe ser individualizada y la madre deber ser parte de ella. La profilaxis con antibióticos preoperatorios es en general recomendada

49. Manejo Intraparto: Otras Consideraciones Ruptura artificial de las membranas o monitoreo invasivo debe considerarse solamente cuando es absolutamente necesario y se espera que el nacimiento ocurra en un periodo corto de tiempo. Uso de fórceps o de extractor al vacio debe debe evitarse al máximo Si hay atonia uterina posparto y la madre esta tomando un Inhibidor de la Proteasa o Efavirenz, debe evitarse en lo posible el uso de Metergina Interacción medicamentosa aumenta los niveles de Metergina Si se usa, hacerlo a dosis bajas y por poco tiempo

50. Manejo Antiretroviral Posparto

51. Recomendaciones Generales La continuación o no de antiretrovirales depende de el estadio de la infección por VIH, síntomas clínicos, otras indicaciones para usar antiretrovirales, y la preferencia de la madre. Lactancia materna esta contraindicada Uso de contraceptivos