1. Tinjauan Pustaka
ASPEK KLINIS DAN LABORATORIS
ADIPONEKTIN
Djoko Siswantoro, dr / Leonita Aniwati, dr, SpPK(K)
BAGIAN PATOLOGI KLINIK FK UNAIR / RSU DR
SOETOMO SURABAYA
Rabu, 9 Januari 2008
1
2. PENDAHULUAN
• Jaringan lemak:
- depo trigliserida
- peran lain (sel endokrin dinamis)
• Adiposit mensekresi berbagai adipokin:
- TNF-α - leptin - dll
- interleukin - resistin
- PAI-1 - adiponektin
2
3. PENDAHULUAN 2
• Peran adipokin-adipokin :
- mengatur berbagai proses regulasi
- efek sentral dan perifer
• Adiponektin
- ditemukan pertama th 1995
- nama lain; Acrp 30, AdipoQ, apM1, Gbp 28
3
4. PENDAHULUAN 3
• Kadar adiponektin dalam darah
- 0,01% protein plasma total
- berbanding terbalik dengan masa lemak
- ↓ pada obesitas (ok gene k & lingkungan),
individu DM tipe 2
- korelasi negatif kuat dengan indeks
resistensi insulin.
- korelasi dg ↓fungsi vaskuler
4
5. PENDAHULUAN 4
• Penurunan aktifitas adiponektin:
- karena ↓reseptor
- sebagai penyebab resistensi insulin,
diabetes tipe 2, sindroma metabolik,
aterosklerosis dll
5
7. STRUKTUR DAN SINTESIS ADPONEKTIN
• Kadar dalam darah 500-30.000 µg/l
• Adiponektin disintesis dalam adiposit,
berfungsi mengatur metabolisme glukosa dan
lemak.
• Adiposit kecil mensekresi insulin sensitizing
hormone
• Adiposit besar, sekresi insulin sensitizing
hormone menurun (gambar 1)
7
8. STRUKTUR DAN SINTESIS ADiPONEKTIN 2
Gambar 1. Cara kerja adiponektin dalam adiposit dan organ perifer
8
9. STRUKTUR DAN SINTESIS ADIPONEKTIN 3
• Struktur adiponektin:
- protein dg 244 asam amino, berat 28 kDa
- famili protein complement factor C1q
- bagian; amino terminal, regio variabel,
collagen-like domain dan globular head
(gambar 2)
9
11. STRUKTUR DAN SINTESIS ADPONEKTIN 5
• Bentuk adiponektin:
- bentuk esensial; homotrimers
- bentuk dalam serum; kompleks trimers,
hexamers disebut LMW oligomers,
kompleks lebih besar HMW multimers
(gambar 3)
11
12. STRUKTUR DAN SINTESIS ADPONEKTIN 6
Gambar 3. Model skematik multimerisasi adiponektin
12
13. FISIOLOGI ADIPONEKTIN
Ekspresi dan sekresi adiponektin
• Ekspresi terjadi mulai tahap intermediet
adipogenesis.
• Sekresi dari depo viseral dan subkutan
• Ekspresi ↓ pada obesitas
• Kadar me↑ pada BB↓, kadar pada ♂ < ♀
13
14. FISIOLOGI ADIPONEKTIN 2
Ekspresi adiponektin dari sel selain adiposit
• mRNA adiponektin banyak pada endotel v
porta dan sinusoid hati.
• Ekspresi dideteksi pada otot rangka (cultured
myotube). Inkubasi human myotube → ↑
kadar mRNA adiponektin
• Berbagai faktor yang berpengaruh pada ↑
dan↓ adiponek n terlihat pada gambar 4
14
15. FISIOLOGI ADIPONEKTIN 3
Gambar 4. Faktor penting dan kondisi yang mempengaruhi
peningkatan dan penurunn adiponektin pad jaringan lemak
15
16. FISIOLOGI ADIPONEKTIN 4
Metabolisme dan ekskresi adiponektin
• Metabolisme dan klirens adiponektin, sedikit
diketahui
• Bentuk oligomers sangat stabil
• Waktu paruh HMW adiponectin > LMW
adiponectin (9 vs 4,5 jam)
• Bentuk rekombinan (trimers); > sensitif thd
ensim proteolitik, > aktif secara biologis, >
cepat bersihannya
16
17. FISIOLOGI ADIPONEKTIN 5
• Kadar adiponektin di urine
- sepertiga kadar di serum
- berkorelasi dg albuminuria
• Kadar di serum ↑ pada albuminuria →
mengurangi kerusakan mikrovaskuler pada
nefropati diabetik
17
18. FISIOLOGI ADIPONEKTIN 6
Reseptor-reseptor adiopnektin:
1. reseptor Adipo R1, ekspresinya terutama
di otot rangka
2. reseptor Adipo R2, ekspresinya terutama
di hepatosit
• Ekspresi reseptor adiponektin dan
responsibilitas multimers di berbagai target
jaringan terlihat pada gambar 5
18
19. FISIOLOGI ADIPONEKTIN 7
Gambar 5. Ekspresi reseptor adiponektin dan responsibilitas
multimer di berbagai target jaringan
19
20. FISIOLOGI ADIPONEKTIN 8
Fungsi adiponektin
1. Efek metabolik
• Inj adiponektin binatang coba DM tdk
gemuk→ ↓ glukosa
• gAd (C-terminal globular domain)→ regulasi
berat badan
• Mekanisme dalam oksidasi lipid; melibatkan
regulasi produksi/aktivitas protein yang
berhubungan dg metabolisme trigliserida
20
21. FISIOLOGI ADIPONEKTIN 9
• ↑ Kadar adiponektin seiring dengan ↓BB
• ↓ Kadar adiponek n berhubungan dg
resistensi insulin, hiperinsulinemia, diabetes
tipe 2
• Kadar lemak intra seluler berkorelasi negatif
dengan kadar adiponektin
21
22. FISIOLOGI ADIPONEKTIN 10
2. Efek farmakologik
• PPAR-γ agonist thiazolidinediones →
merangsang ekspresi gene adiponektin dan
meningkatkan kadar adiponek n →
- meningkatkan sensitivitas insulin
- menurunkan kadar asam lemak plasma
22
23. FISIOLOGI ADIPONEKTIN 11
3. Efek aterosklerotik
• Peran adiponektin sebagai anti aterogenik dan
anti inflamasi
• Adiponektin menghambat produksi molekul
adesi sel endotel dan mencegah penempelan
monosit ke dinding arteri.
• Adiponektin mengurangi pertumbuhan TGF-
β1 pada pertumbuhan jaringan ikat
23
25. ASPEK KLINIK ADIPONEKTIN
• Diabetes tipe 2 merupakan interaksi faktor
genetik dan lingkungan.
• Genome diabetes tipe 2, sindroma metabolik dan
penyakit jantung koroner terletak pada locus
yang sama dengan gene yang mengkode
adiponektin.
• Variasi genetik penyebab ↓ adiponek n
berhubungan dengan ↑risiko diabetes pe 2
25
26. ASPEK KLINIK ADIPONEKTIN 2
• Pemberian adiponektin; strategi baru untuk
resistensi insulin dan diabetes tipe 2
• Kegunaan adiponektin sebagai obat anti
diabetik;
- efek hipolipidemik dan anti diabetik serta
anti inflamasi
- tidak mengakibatkan ↑ BB
26
27. ASPEK KLINIK ADIPONEKTIN 3
Adiponektin dan sensitivitas insulin
• Kadar adiponektin plasma dapat untuk identifikasi
sensitivitas insulin sblm diabetes berkembang jelas
• Penurunan adiponektin mendahului perkembangan
hiperglikemia
• Kadar adiponektin berhubungan dengan kadar glukosa
puasa dan indeks HOMA
• Kadar rendah < 6,4 µg/l pada awal kehamilan, risiko ↑
gestational diabetes
27
28. ASPEK KLINIK ADIPONEKTIN 3
Adiponektin dan CVD
• Kadar adiponektin rendah berhubungan dengan
CAD
• Kadar adiponektin tinggi punya risiko ↓
myocardial infarction walau dengan pengaturan
kondisi kol HDL, kol LDL, BMI, riwayat diabetes
dan HT.
• Kadar adiponektin berkorelasi positif dengan kol
HDL pd diabetes tipe 2, berkorelasi negatif
dengan CRP dan PAI-1
28
29. ASPEK KLINIK ADIPONEKTIN 4
Gambar 7. Hipotesis hubungan antara adiponektin dengan
resistnsi insulin, sindroma metabolik dan aterosklerosis 29
30. ASPEK KLINIK ADIPONEKTIN 5
Adiponektin dan sindroma metabolik
• Adiponektin mencegah gangguan metabolisme glukosa
dan lemak yang diinduksi faktor kimia, stres mekanik,
dan beban nutrisi
• Hipoadiponektinemia diikuti ↑ TNF-α atau PAI-1 yang
diinduksi akumulasi lemak viseral→ latar belakang
perubahan vaskuler dan penyakit metabolik →
sindroma metabolik
30
36. PEMERIKSAAN LABORATORIUM ADIPONEKTIN 3
Pemeriksaan dengan metode RIA
• Penggunaan metode ini masih terbatas untuk
penelitian
• Kemampuan deteksi: 1 µg/l
• Rentang linier 0,78- 200 µg/l
• Prinsip pemeriksaan dengan RIA kompetitif
(gambar 10).
36
38. PEMERIKSAAN LABORATORIUM ADIPONEKTIN 5
• Sampel pemeriksaan bisa berasal dari plasma,
serum dan supernatan kultur sel.
• Sampel serum:darah dibiarkan 30 menit
membeku, disentrifugasi 15 menit kecepatan
100 g.
• Penyimpanan: sampel -80 ºC stabil 1 tahun,
reagen 8 ºC , standar -20 ºC
• Interferens: pengenceran dan waktu inkubasi
tidak tepat
38
